Болезнь Вильсона - Коновалова имеет много других названий: болезнь Вестфаля, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия. Данная патология имеет наследственный тип передачи, то есть передается от родителей к детям. В ее основе лежит патофизиологический механизм накопления меди в организме. В данном случае она скапливается в большом количестве в головном мозге, печени, почках и отравляет их, оказывая токсическое действие. Чаще всего болезнь манифестирует в молодом возрасте от 15 до 40 лет, преимущественно болеют мужчины. В детстве она протекает без выраженной симптоматики, а клиническая картина начинает проявляться в пубертате. Частота выявления болезни Вильсона - Коновалова - 30 случаев на 1 000 000 человек.

Этиология: причины болезни Вильсона - Коновалова

Эта патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что родители - носители мутантного гена данной болезни, а проявляется она у потомства 1:4, то есть у 1 из 4 детей. У больного ребенка генетически обусловлен дефект вещества, которое принимает участие в обмене меди в организме.

Патогенез болезни Вильсона - Коновалова

Основа патофизиологического механизма этого заболевания – нарушения механизма вывода меди и постепенное её накопление в клетках нервной системы (чаще всего страдают базальные ганглии), печени, почек. Поражает медь и роговицу глаза.

Токсическое воздействие меди на печень приводит к развитию цирроза (смешанного, крупноузлового). При поражении головного мозга чаще всего страдает черная субстанция, базальные ганглии и зубчатое ядро мозжечка. Медь, которая откладывается в десцеметовой мембране зрительного анализатора, способствует образованию кольца Кайзера - Флейшера - зеленовато-бурой пигментации на периферии роговой оболочки. Накапливание меди в почках приводит к патологиям проксимальных канальцев.

Изменения, которые вызывает болезнь Вильсона - Коновалова, бывают цитотоксические и ангиотоксические. Первые выражаются в дистрофии макроглии (клеток головного мозга, размещающихся между нейронами) и клеток других органов, обусловленной нарушениями обмена нуклеиновых кислот. В конечном итоге эти процессы приводят к гибели клеток.

Ангиотоксические модификации - это атония мелких сосудов и нарушение строения их стенок. Такие изменения провоцируют стаз, периваскулярный отек, и как результат - гибель нервной ткани и кровоизлияния со следами в виде скоплений гемосидерина.

Болезнь Вильсона - Коновалова: симптомы

Клинически различают несколько видов симптомов болезни Вильсона-Коновалова. Первая групп признаков этого заболевания - поражение печени. Для неё характерны:

• интоксикация организма, которая происходит в результате нарушения дезинтоксикационной функции печени, то есть печень прекращает обезвреживать токсические вещества, что в итоге вызывает самоотравление организма;
• желтуха – данное состояние характеризуется желтизной кожных покровов и слизистых, а также склер глаз;
• лихорадка – у пациента поднимается температура тела до высоких цифр (39° С), в некоторых случаях возможен длительный субфебрилитет;
• боль в области правого подреберья;
• дискомфорт и чувство тяжести в области печени;
• увеличение печени при пальпации.

Вторая группа симптомов – проявления, свидетельствующие о вовлечении в патологический механизм нервной системы (возможны психические расстройства) У больного могут наблюдаться:

• агрессия;
• паралич;
• гиперкинез - постоянно повторяющиеся движения ног или рук;
• судороги, которые являются результатом резкой активизации клеток мозга, при наличии у больного слабого сознания, проявляющиеся обмороком в сопровождении частых мышечных подергиваний;
• проблемы с памятью;
• некоординированные движения;
• депрессивное состояние;
• проблемы со сном;
• нарушение речи;
• нарушение функции глотания.

Третья группа признаков болезни Вильсона - Коновалова - поражение прочих органов:

• кровь (понижение уровня эритроцитов, тромбоцитов);
• эндокринная система (бесплодие, проблемы с либидо, импотенция);
• глаза (образование кольца Кайзера-Фляйшера буроватого цвета вокруг роговицы);
• кости (остеомаляция и остеопороз, что проявляется их размягчением, частыми переломами);
• почки;
• кожа (пигментация, повышенная сухость);
• медная катаракта.

Формы болезни Вильсона - Коновалова и их симптомы

Относительно выраженности симптомов выделяется:

• Дрожательная форма , при которой у пациента постоянно дрожат руки, он медленно и монотонно разговаривает, сокращения мышц становятся постепенно более сильными. Течение этой формы болезни длительное, до 15 лет, и проявляется она, как правило, в возрасте от 20 до 30 лет.
• Брюшная , когда у больного наиболее выражено поражение печени, что становится причинной ранней смерти.
• Дрожательно-ригидная форма болезни Вильсона - Коновалова – форма, которая встречается чаще всего. При ней наблюдается субфебрилитет, поражение печени, сильное мышечное сокращение, дрожание конечностей.
• Ригидно-аритмогиперкинетическая - отличается очень быстрым процессом прогрессирования и вовлечением в патологический процесс мышц, связок, нервов, сердца. При этой форме смерть может наступить через несколько лет после начала проявления симптомов.
• Экстрапирамидно-корковая - считается очень редкой формой, при ней заметны типичные признаки болезни Вильсона - Коновалова, а на их фоне постепенно начинают преобладать параличи ног и рук. Смерть в данном случае наступает в среднем через 7 лет после начала заболевания.

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова

Чтобы подтвердить диагноз, больному назначают полноценное обследование, в которое входит:

• сбор анамнеза, жалоб пациента, опрос;
• объективный осмотр. В данном случае врач может обнаружить при пальпации абдоминальной области боль, типичную триаду симптомов Вильсона - Коновалова (поражение нервной системы, печени, глаз);
• лабораторная диагностика;
• инструментальные методы

К лабораторным способам диагностики относятся:

1. Биохимия крови (функция печени, уровень микроэлементов).
2. Клин. анализ крови (анемия, лейкоцитоз).
3. Кал на яйца глист, цист.
4. Уровень содержания меди в сыворотке крови (в норме в диапазоне 20-40мкг%).
5. Общий анализ мочи (работа почек).
6. Анализ структуры гена.
7. Коагулограмма.
8. Анализ мочи на уровень выделения меди (в норме не более 40мкг%).
9. Копрограмма.
10. Кровь на гепатит.

Из инструментальных исследований могут быть задействованы :

1. Электрокардиография сердца.
2. УЗИ брюшной полости (оценивается текущее состояние таких органов как желчный пузырь, почки, желчевыводящие пути, печень, поджелудочная железа, кишечник).
3. Эластография. Это обследование печени с целью дифференциации типичного цирроза печени и болезни Вильсона - Коновалова.
4. Биопсия печени - это прижизненное взятие на исследование тканей печени, посредством тонкой иглы. Позволяет подтвердить диагноз и исключить рак. процесс.
5. Электроэнцефалография головного мозга.

Лечение болезни Вильсона-Коновалова

Существует два основных направления в процессе лечения болезни Вильсона-Коновалова - оперативное и консервативное.

Одним из принципов лечения считается диета. Она исключает из рациона или минимизирует потребление в пищу пациента таких продуктов как какао, мясо, грибы, морепродукты, соя, сухофрукты, орехи, бобовые.

Консервативная терапия является пожизненной, дозировку любого препарата в компетенции назначать и менять исключительно лечащий врач, так как самовольно вносимые изменения нередко провоцируют обострение патологии.

Все медикаменты подбираются индивидуально. В лечебную схему включают обычно такие средства:

• лекарства для ликвидации расстройств неврологического характера;
• средства блокировки поступления в кровь меди из ЖК;
• хелаты (нейтрализуют и связывают в организме медь);
• средства с желчегонным эффектом;
• противовоспалительные;
• препараты цинка для минимизации поступления в организм меди;
• микроэлементы и поливитамины;
• гепатопротекторы;
• иммуносупрессивные средства для подавления иммунитета, активизирующегося при интоксикации медью;
• антиоксиданты.

Важно: К хирургии прибегают в случае отсутствия эффекта от других методов лечения, и заключается оно в трансплантации печени.

Болезнь Вильсона - Коновалова является врожденным нарушением метаболизма меди в организме. Оно приводит к тяжелым патологиям нервной системы, передающимся по наследству. Впервые заболевание было описано в 1912 г. британским неврологом Сэмюэлем Вильсоном. В 1960 г. российский ученый Николай Коновалов добавил в определение болезни понятие «гепатоцеребральная дистрофия», изучил патогенез и клинические проявления.

Этиология и патогенез болезни Вильсона

Ген, отвечающий за развитие заболевания, расположен в 13 хромосоме. Он участвует в транспортации меди в желчь и включает ее в церулоплазмин. Болезнь Вильсона наследуется, как рецессивный аутосомный признак, и возникает даже при небольшой мутации гена. При таком типе наследования заболеть можно, получив дефектный носитель обязательно от обоих родителей. Люди, имеющие только один пораженный ген, не страдают от болезни Вильсона, но могут ощущать незначительные нарушения метаболизма меди.

В организме здорового человека содержится в среднем не более 100 мг меди, при этом суточная потребность в ней - 1-2 мг. Излишняя часть вещества абсорбируется печенью и выводится с желчью. Болезнь Вильсона приводит к нарушению сразу двух процессов: биосинтеза церулоплазмина - белка, связывающего медь, и ее выведения естественным путем. Из-за этого допустимая концентрация вещества в организма значительно повышается, происходит его отложение в различных органах:

• почках;
• роговице глаза;
• печени;
• головном мозге.

Важно! Критическое увеличение нормы меди приводит к токсическому поражению разных органов. Печень подвергается циррозу, чаще всего - крупноузловому. В головном мозге нарушается работа мозжечка, а в глазу формируется кольцо Кайзера-Флейшера.

Роговица глаза

Клиническая картина болезни Вильсона

Еще одним распространенным названием заболевания является гепатолентикулярная дегенерация. При описании клинической картины обязательно указываются форма, выраженность нарушений со стороны нервной системы, уровень печеночной недостаточности. Код по МКБ 10 определяется как Е83.0.

Клинические проявления болезни возникают в раннем возрасте, они схожи с симптомами многих заболеваний печени. Большинство пациентов страдают от желтухи, астении, анорексии. У многих женщин отмечают постоянно повышенную температуру тела.

Печень больных насыщается медью, происходит накопление этого вещества во всем организме, в том числе нервной системе. Это отрицательно сказывается на мимике, моторике, координации движений. Интеллект при этом сохраняется, но поведение человека становится агрессивным.

Происходит превышение допустимого количества меди в роговице глаза, что сопровождается появлением на ней коричневого кольца. Его обнаруживают при помощи щелевой лампы, но только у пациентов старше 5 лет.

Синдром Вильсона - Коновалова характеризуется клиническим полиморфизмом, в процесс вовлекаются органы выделительной и нервной систем. Заболевание имеет рецессивные признаки, которым предшествуют висцеральные и желудочно-кишечные расстройства. В клинической картине описывают гепатолиенальный синдром, застой кровотока и мышечную ригидность без нарушения чувствительности.

Причины развития болезни Вильсона - Коновалова

Единственной причиной возникновения и развития заболевания является мутация гена, отвечающего за метаболизм меди. Обнаружено более 100 различных отклонений в данном носителе, поэтому анализ возможных нарушений ДНК - достаточно малоэффективная процедура.

Внимание! Предупредить появление болезни невозможно, она является врожденной. У детей уже к 2-3 годам жизни патология приводит к нарушениям работы печени.

Формы и симптомы болезни

В зависимости от основных признаков выделяют три основные формы болезни Вильсона - Коновалова. Это патология, приводящая к серьезным поражениями печени; заболевание, поражающее нервную систему; смешанная форма. В соответствии с этими типами у пациента преобладают те или иные симптомы.

Печеночная форма

Печеночная или брюшная форма болезни Вильсона развивается у людей до 40 лет и характеризуется поражением печени, схожим с циррозом. Кроме того, пациенту диагностируют хронический гепатит. В 80% случаев эта форма имеет следующие симптомы:

• метеоризм;
• снижение уровня активности;
• тупая боль в правом подреберье;
• увеличение количества жидкости в брюшной полости;
• периодические носовые кровотечения;
• утолщение пальцев ног и рук;
• желтуха;
• лихорадка;
• увеличение размеров селезенки.

Неврологическая форма

Эта форма болезни отличается проявлениями в очень раннем возрасте: мышечной ригидностью, нарушениями речи, небольшим постепенным снижением интеллектуальных способностей. Наблюдаются периоды обострения и ремиссии. У пациентов в возрасте 10-25 лет отмечают тремор, брадилалию. Они медленно пишут, читают, разговаривают, бесцельно повторяют движения руками.

Редкие симптомы

У 15% пациентов отмечают такие главные симптомы, присутствующие как комплексно, так и по отдельности:

• гемолитическая анемия;
• поражение почек;
• посинение или гиперпигментация кожных покровов и ногтей;
• хрупкость костей, приводящая к постоянным переломам;
• артроз;
• глухота;
• гинекомастия.

Течение болезни Вильсона

Существуют острый и хронический клинические типы течения заболевания. Кроме того, врачи определяют латентную стадию, которая длится не более 7 лет. При этом все основные симптомы присутствуют, но не сказываются на качестве жизни, так как выражены слабо. Иногда заболевание практически не проявляет себя до 5 лет. Пик болезни приходится на 8-15 лет, но уже с рождения диагностируют проблемы с печенью. Развитие патологии имеет свои особенности в зависимости от типа течения:

1. Острое. Недуг доставляет немало беспокойств уже в раннем возрасте, все симптомы обострены и очень быстро приумножаются. Организм человека угасает очень быстро, лечение почти не помогает и не облегчает состояние. Быстрый летальный исход неизбежен в 90% случаев.
2. Хроническое. Болезнь развивается медленно, сначала может быть латентной. Поражается сначала печень, после - органы нервной системы. В юношеском возрасте у пациентов отмечают нарушение походки и координации движений, редко - истерию. Выраженность всех симптомов средняя, прогрессируют они медленно.

К какому врачу обратиться

Диагностика и лечение заболевания проводятся гастроэнтерологом, нефрологом и гепатологом. Поскольку патология напрямую связана с неврологией и генетикой, то соответствующих специалистов также привлекают к проведению комплексного обследования пациента. Кроме того, прибегают к профессиональным консультациям офтальмолога, дерматолога, эндокринолога, ревматолога. Только благодаря совместным усилиям этих узкопрофильных специалистов удается поставить правильный диагноз и определить больного для наблюдения в специальное медицинское учреждение.

Диагностика

Для начала врачи собирают анамнез, проводят внешний осмотр. По результатам оценивают степень поражения организма, дают клинические рекомендации, назначают следующие анализы:

1. Крови и мочи. С целью определения процента содержания церулоплазмина и меди в организме.
2. Исследование с применением щелевой лампы у окулиста для обнаружения наличия кольца Кайзера-Флейшера.
3. Генетические тесты пациента и его родственников.
4. УЗИ органов брюшной полости.
5. МРТ головного мозга.
6. Биопсию печени.

Справка! Перечисленные простые и доступные методы диагностики позволяют исключить прочие заболевания, имеющие схожие симптомы. Кроме того, обследование поможет подобрать корректное поддерживающее лечение.

Лечение болезни

Лечение болезни Вильсона направлено на уменьшение поступления меди в организм и снижение ее концентрации. В первом случае достаточно придерживаться специальной диеты. Она предусматривает отказ от таких продуктов, как баранина, свинина, кальмары, креветки, крабы, грибы, сухофрукты, бобовые, соя, шоколад. Вместе с тем больным можно не ограничивать себя в употреблении яиц, мяса курицы, многих овощей и фруктов, хлеба, молока, чая.

Для того чтобы уменьшить количество меди, имеющейся в организме, врачи выписывают пожизненный прием иммуносупрессивных и противовоспалительных средств, цинксодержащих и желчегонных препаратов, антиоксидантов.

Важно! Пациент не может самостоятельно устанавливать или менять дозировку препаратов, которая подбирается сугубо индивидуально в соответствии с результатами анализов. Лекарственные средства должны дополняться витаминными и минеральными комплексами (без меди в составе).

В случае неэффективности медикаментозного лечения больному предлагают хирургическое вмешательство. Ему транспортируют здоровую печень, но прием поддерживающих препаратов не прекращают.

Прогноз и профилактика болезни Вильсона

Благоприятный прогноз возможен только при условии соблюдения диеты и своевременного лечения высокоэффективными препаратами. Важно, чтобы лечебные мероприятия были начаты до того, как печень и элементы нервной системы были необратимо поражены. Прием лекарственных средств позволяет уменьшить и даже полностью ликвидировать симптомы со стороны нервной системы, улучшить состояние печени. Пациент лучше себя чувствует уже спустя полгода от начала лечения, а через 2-3 года качество его жизни заметно улучшается.

Без лечения или при его низкой эффективности смерть наступает уже в возрасте 35-40 лет в результате печеночной недостаточности или ее осложнений. Если врач обнаружил серьезные поражения печени, нужна трансплантация. Считается, чем раньше ее делают, тем лучше приживается новый орган. Так, среди 20-летних пациентов выживаемость составляет около 80%.

Специфической профилактики этой генетической болезни не существует. Тем, кто в группе риска, рекомендуется пройти полное обследование, вести здоровый образ жизни, полностью отказаться от приема алкоголя. Если больная женщина вынашивает ребенка, она не должна прекращать лечение. Ей нужно обратиться к врачу, чтобы скорректировать дозировку медикаментов.

Возможные осложнения

В связи с тем, что болезнь поражает печень, нервную систему, вероятные осложнения делятся на такие основные группы:

1. Тяжелые заболевания печени. К одним из них относят цирроз, возникающий у большинства пациентов. Прогрессирует он медленно, сопровождается желтушностью кожных покровов, деформацией пальцев рук и ног, расширенными венами на передней брюшной стенке, отеками голеней. Часто больные страдают от кровотечений, возникающих в желудке. Развивается печеночная недостаточность, симптомами которой являются сонливость, поведенческие расстройства, на последней стадии - кома.
2. Смерть. Летальный исход ожидает более 70% больных, страдающих от печеночной недостаточности, в особенности - фульминантной.
3. Неврологические нарушения. Сюда относят мышечную дистонию, дизартрию, расстройства личности и поведения, эпилептические припадки.
4. Невозможность забеременеть у женщин.

Болезнь Вильсона - Коновалова у детей

Заболевание определяется врачами как причина 20% всех патологий печени у детей. Если у ребенка обнаружены симптомы нарушений в работе этого органа, в первую очередь специалисты проводят обследование, чтобы исключить или подтвердить болезнь Вильсона - Коновалова. Недуг может иметь разную форму течения: у одних детей он проявляется уже к 2 годам, у других - только к 8. Как правило, с точностью определить наличие заболевания удается только в 5-летнем возрасте. Наиболее выражена болезнь у пациентов младшего школьного возраста и в пубертатном периоде, то есть 7-17 лет.

Еще полстолетия назад люди, страдающие от болезни Вильсона - Коновалова, не доживали и до 30 лет. Сегодня же средняя продолжительность их жизни увеличилась почти вдвое. Современная медицина позволяет облегчить состояние пациента, уменьшить проявление основных симптомов, поддержать здоровье внутренних органов.

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА - КОНОВАЛОВА (Гепатолентикулярная дегенерация)

Это тяжелое прогрессирующее экстрапирамидное заболевание, постоянным и характерным признаком которого является поражение печени.
Заболевание наследственное, передается по аутосомно-рецессивному типу. С помощью метода рекомбинации ДНК получены данные, свидетельствующие о локализации патологического процесса, ответственного за развитие болезни, на хромосоме 13.
Ведущую роль в патогенезе играет патология обмена меди, вследствие нарушения синтеза фермента церулоплазмина, которые приводят к отложению избыточного количества меди в различных органах и тканях (преимущественно в печени, мозге, почках и роговице) и развитию вследствие этого клинических симптомов болезни.

Поражение печени имеет характер крупноузлового или смешанного (крупноузлового и мелкоузлового) цирроза.
Развитие цирроза печени может проходить через стадию хронического активного гепатита.
В почках медь откладывается главным образом в проксимальных отделах почечных канальцев, что приводит к нарушению реабсорбции целого ряда важных для организма соединений и может сопровождаться определенными метаболическими сдвигами.

В результате отложения меди в десцеметовой мембране роговицы образуется роговичное кольцо Кайзера - Флейшера, которое является патогномоничным признаком болезни.

В мозге медь преимущественно откладывается в базальных ганглиях, главным образом в скорлупе.
Токсическое действие меди является важным фактором, приводящим к развитию морфологических изменений в мозговой ткани.

Этиология и патогенез.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Ген болезни расположен на длинном плече хромосомы 13, он клонирован и изучен. Ген кодирует переносящую медь-АТФазу, с которой связывается 6 атомов меди. К настоящему времени выявлено более 25 различных мутаций гена. Мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фенотипом и генотипом.
Существенно, что у гетерозиготных носителей заболевание не развивается.
Нормальная концентрация меди в плазме крови составляет 100-120 мкг%, причем 93% этого количества находится в виде церулоплазмина и только 7% связано с сывороточными альбуминами.
Медь в церулоплазмине связана прочно.
Связь осуществляется в печени.
Церулоплазмин является b2-глобулином, и каждая его молекула содержит 8 атомов меди.
Радиоизотопными методами установлено, что при гепатолентикулярной недостаточности нарушение связано с генетическим дефектом синтеза церулоплазмина, из-за чего содержание его резко снижено.
При этом медь не может быть стабильно связана и откладывается в тканях.

В некоторых случаях содержание церулоплазмина остается нормальным, но меняется его структура (изменяется отношение фракций). Особенно тропна медь при синдроме Вильсона - Коновалова к печени, ядрам мозга, почкам, эндокринным железам, роговице.
При этом медь начинает действовать как токсический агент, вызывая типичные дегенеративные изменения в этих органах.

Клиническая картина характеризуется разнообразием, что обусловлено повреждающим действием меди на многие ткани.
Преимущественное поражение того или иного органа зависит от возраста. У детей это в основном печень (печеночные формы).
В дальнейшем начинают превалировать неврологическая симптоматика и нарушения психики (нейропсихические формы).
Если заболевание проявляется после 20 лет, то у больного обычно отмечается неврологическая симптоматика.
Возможно сочетание симптомов обеих форм.
У большинства больных в возрасте от 5 до 30 лет уже выражены клинические проявления заболевания и диагноз установлен.

Кольцо Кайзера - Флейшера представляет собой зеленовато-коричневое кольцо по периферии роговицы.
Вначале оно появляется на верхнем полюсе.
Для выявления кольца Кайзера - Флейшера больной, как правило, должен быть осмотрен окулистом с помощью шелевой лампы.
Оно выявляется у больных, имеющих неврологические симптомы, и может отсутствовать у молодых больных с острым началом заболевания.

Течение. Различают острую и хроническую формы.
Острая форма характерна для раннего возраста, развивается молниеносно и кончается летально, несмотря на лечение.
Чаше встречается хроническая форма с медленным течением и постепенным развитием симптоматики.

Раньше всего появляется экстрапирамидальная мышечная ригидность нижних конечностей (нарушение походки и устойчивости).
Постепенно формируется картина паркинсонизма, затем изменяется психика (параноидальные реакции, истерия).

Иногда на первый план выступает печеночная недостаточность: увеличение печени, картина напоминает цирроз или хронический активный гепатит.

Диагностика. Ведущим признаком является гипокупремия ниже 10 мкг%, много меди выделяется с мочой - свыше 100 мкг/сут.
Может быть положительная тимоловая проба.
Важным симптомом является кольцо Кайзера - Флейшера.

Уровни церулоплазмина и меди в сыворотке обычно снижены, КТ черепа, выполненная еще до появления неврологических симптомов, может выявить увеличение желудочков, а также другие изменения.
МРТ обладает большей чувствительностью.
Она может выявить расширение III желудочка, очаги поражения в таламусе, скорлупе и бледном шаре.
Эти поражения обычно соответствуют клиническим проявлениям заболевания.

Генетические исследования (по Ш. Шерлок).
Братья и сестры больного должны быть обследованы.
О гомозиготности свидетельствуют гепатомегалия, спленомегалия, сосудистые звездочки, небольшое повышение активности трансаминаз в сыворотке.
Кольцо Кайзера - Флейшера выявляется не всегда.

Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно снижен до 0,20 г/л и менее. Биопсия печени с определением содержания меди позволяет подтвердить диагноз.
Отличить гомозигот от гетерозигот легко, хотя иногда могут возникнуть трудности.
В таких случаях проводят анализ гаплотипов больного и его братьев и сестер.

Гомозигот лечат пеницилламином, даже если заболевание протекает бессимптомно.
Гетерозиготам лечение не требуется.

При наблюдении за 39 клинически здоровыми гомозиготами, получающими лечение, появления симптомов не отмечено, в то же время у нелеченых гомозигот развилась болезнь Вильсона и часть из них умерли.
Использование ДНК-маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз болезни Вильсона.
Однако генетическое исследование имеет значительные ограничения, в числе которых высокая стоимость методики и значительная вариабельность мутаций гена болезни Вильсона.
В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают заболеванием, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа, подтверждающего или отрицающего диагноз болезни Вильсона.

Патоморфология печени. Закономерно выявляется баллонная дистрофия, многоядерность гепатоцитов, скопления гликогена и гликогеновая вакуолизация ядер. Характерна жировая инфильтрация гепатоцитов. Клетки Купфера обычно увеличены в размерах.
У некоторых больных эти изменения особенно ярко выражены; выявляются тельца Мэллори, что напоминает морфологическую картину острого алкогольного гепатита.
У части больных наблюдаются изменения в печени, свойственные ХГ.
Гистологические изменения в печени при болезни Вильсона не являются диагностическими, однако выявление описанных выше изменений у молодых больных с циррозом печени позволяет заподозрить это заболевание.
Метод выявления меди окрашиванием рубеановой кислотой или родамином ненадежен, поскольку медь распределяется неравномерно и в узлах регенерации отсутствует.
Накопление меди обычно происходит в перипортальных гепатоцитах и сопровождается появлением атипичных отложений липофусцина.

Возможно определение содержания меди в печени.
Нормальное содержание меди в ткани печени 15-55 мкг на 1 г сухого вещества ткани печени.
У пациентов с болезнью Вильсона эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г.

Электронная микроскопия. Даже при бессимптомном течении заболевания выявляют аутофагические вакуоли и крупные измененные митохондрии. Жировая инфильтрация может быть связана с повреждением митохондрий. Можно видеть инфильтрацию межклеточного пространства волокнами коллагена, а также светлые и темные клетки печени.

Дифференциальную диагностику проводят с острым и хроническим гепатитом, при котором уровень церулоплазмина может быть снижен из-за нарушения его синтеза в печени.
Недоедание также способствует снижению уровня церулоплазмина.
При приеме эстрогенов, пероральных контрацептивов, при обструкции желчных путей, при беременности уровень церулоплазмина может повышаться.
Суточная экскреция меди при болезни Вильсона повышена.
Во избежание искажения результатов анализа рекомендуется собирать мочу в специальные бутылки с широким горлом с пакетами-вкладышами одноразового пользования, не содержащими медь.

При наличии противопоказаний к биопсии печени при нормальном уровне церулоплазмина в сыворотке заболевание можно диагностировать по степени включения в церулоплазмин перорально принимаемой радиоактивной меди.

Лечение. Требуется диета с исключением продуктов, содержащих большее количество меди (шоколад, какао, горох, печень, ржаной хлеб).
Лекарственная терапия проводится на протяжении всей жизни с момента устаноаления диагноза или обнаружения гомозиготного носительства дефектного гена и является залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям и летальному исходу.

Препарат выбора - D-пеницилламин. До сих пор он остается средством выбора и «золотым стандартом» в лечении болезни Вильсона.

Механизмы действия D-пеницилламина: образование хелатных комплексов с медью, которые выделяются с мочой, и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние.
Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пиша уменьшает его абсорбцию.
Учитывая, что D-пеницилламин дает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять пиридоксин в дозе 25 мг/л внутрь.

Схема лечения:
Первый этап - начальная фаза лечения.
Начальная доза D-пеницилламина составляет 250-500 мг/сут, ее делят на 4 приема.
Затем дозу постепенно увеличивают до 1-2 г/сут (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повысится до 2000-5000 мкг/сут.
После достижения клинического улучшения, которое наступает через несколько месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию.
В течение двух первых месяцев лечения клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии) проводят каждые 2 нед, в течение следующих 6 мес - ежемесячно.

Второй этап - поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75-1,25 г/сут. Экскреция меди с мочой уменьшается до 500- 1000 мкг/сут.
Ежегодно проводится исследование колец Кайзера - Флейшера в щелевой лампе.
При адекватном лечении происходит уменьшение выраженности и полное исчезновение симптома у 80% больных через 3-5 лет после начала лечения.

Побочные эффекты при лечении D-пеницилламином делятся на ранние, являющиеся в начальной фазе лечения, и поздние, развивающиеся во время поддерживающей терапии.

Ранние побочные эффекты. В течение первого месяца терапии у 20% больных наблюдается появление или ухудшение неврологической симптоматики. Это связано с мобилизацией меди из печени, повышением ее концентрации в ЦНС.
В этой ситуации необходимо снизить дозу до 250 мг/сут и постепенно повышать ее до увеличения экскреции меди с мочой.
Если неврологическая симптоматика продолжает ухудшаться, то D-пеницилламин заменяют другим медь-хелатирующим препаратом (см. ниже).
Ухудшение неврологической симптоматики в первые месяцы лечения необходимо дифференцировать с прогрессированием самого заболевания при применении низких доз D-пеницилламина.
В течение первого месяца лечения у 20% больных развиваются реакции гиперчувствительности - лихорадка, кожный зуд, сыпь и - редко - лимфаденопатия.
Эти симптомы проходят после временной отмены препарата.
Терапию D-пеницилламином возобновляют в дозе 250 мг/сут в комбинации с преднизолоном в дозе 20-30 мг/сут.
В течение месяца дозу D-пеницилламина увеличивают, постепенно отменяя преднизолон.

Поздние побочные эффекты. Развиваются у 5-7% пациентов и обычно манифестируют после года лечения. Наиболее частыми из них являются кожные изменения: пеницилламиновая дерматопатия, пемфигус, acantosis nigricans, elastosis perforans serpinginosa, lichen planus.
У 3-5% больных развиваются синдромы, сходные с аутоиммунными заболеваниями: синдромом Гудпасчера, системной красной волчанкой, миастенией.
При развитии этих осложнений, а также при появлении значительной протеинурии (более I г/сут) D-пеницилламин отменяют и назначают триентин.

Триентин. Используется с 1969 г. как альтернативный медьхелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину.
При переходе на триентин большинство побочных эффектов D-пеницилламина исчезает.
Дозы триентина составляют 1-2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимают натощак.
Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия.
Цинк. Использование цинка при болезни Вильсона основано на его способности увеличивать синтез медьсвязывающих белков в эпителии тонкой кишки и в гепатоцитах.
Это препятствует абсорбции меди из ЖКТ и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема.
Препарат назначают между приемами пищи.
Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми являются расстройства со стороны ЖКТ и головная боль.
Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и в качестве поддерживающей терапии у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медьхелатирующими препаратами.
Одновременное назначение хелаторов меди и препаратов цинка не рекомендуется.

Тетратиомолибдат. Механизмами действия этого препарата являются: образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует соответственно ее абсорбции и проникновению в ткани. Рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин.
В настоящее время имеются только ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата.
Суточная доза составляет 120-200 мг. В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.

Лечение хелаторами меди во время беременности не должно прекращаться. Рекомендуемые дозы D-пеницилламина, составляющие 0,75-1 г/сут, не представляют риска для плода.
Если планируется кесарево сечение, то за 6 нед до родоразрешения и на весь срок до заживания послеоперационной раны дозу D-пеницилламина необходимо снизить до 250 мг/сут.

Показаниями к трансплантации печени при болезни Вильсона являются: печеночная недостаточность, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемней; прогрессирование печеночной недостаточности, не поддающейся медикаментозной коррекции.
Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%.

Генная терапия.
В последние годы обсуждается вопрос о возможности замещения в печени дефектного гена болезни Вильсона нормальным.
Однако ввиду значительных технических трудностей этот вопрос является пока предметом дискуссии.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

Характеристика.

Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов .

Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:

Отсутствие синтеза белка

Синтез аномального по первичной структуре белка

Количественно избыточный синтез белка

Количественно недостаточный синтез белка.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..

Первая . Генетический принцип - по типам наследования:

1) Аутосомно – доминантные заболевания,

2) Аутосомно – рецессивные заболевания,

3) Х – сцепленные доминантные заболевания,

4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,

5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.

Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.

Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:

Наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)

Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.

2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные

а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:

Дальтонизм

Несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)

Гипохромная анемия

Ангидрозная эктодермальная дисплазия (отсутствие потовых желёз)

Ангиокератома

Болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз

Синдром Мартина – Белл

Гемофилия - несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители Х А Хª.

- Мышечная дистрофия Дюшена . Больны мальчики.

Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).

ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови - креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.

Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.

3. Х- сцепленные доминантные болезни

Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).

Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)

Гипоплазия эмали

Фавизм (примахиновая анемия)

Синдром Штейна - Левенталя

4. У – сцепленные болезни (у мужчин

Перепонки между пальцами на ноге

Гипертрихоз

Человек-дикобраз

5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ .

Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)

а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.

б) Куриная слепота (гемеролопия).

в) Патология строения конечностей

Анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)

Арахнодактилия (синдром Марфана)

Брахидактимия (короткопалость)

Полидактилия (многопалость)

Синдактилия (сращивание пальцев)

г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.

Серровидноклеточная анемия

Талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)

д) Ахондропластическая карликовость : больны женщины и мужчины.

заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.

В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,

ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.

е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.

ж) Синдром Марфана - паучьих пальцев.

Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина - 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.

ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.

Вылечить нельзя.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

780 болезней:

а) Глухонемота.

б) Злокачественные заболевания:

Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.

Глиома сетчатки глаза.

в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.

д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)

г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ ), их около 600.

Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).

Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак

(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.

Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).

Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.

1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):

- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).

Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).

У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).

Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:

Повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),

Усиленные сухожильные рефлексы (не у всех),

Повышенный тонус мышц (не у всех),

Дрожание (тремор),

Судорожные эпилептиформные припадки,

- «мышиный» запах от ребенка.

Позже к 4-5 месяцам отмечаются:

Умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,

Микроцефалия,

Побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),

Экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).

Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).

- Альбинизм.

1:5000; 1:25000 (в разных регионах).

Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.

Отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)

Волос (белые) как седые.

Радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).

В результате медь накапливается в избытке в тканях и отравляет их. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется сочетанием хронического поражения печени и тяжелыми неврологическими расстройствами с дегенеративными изменениями в чечевичном ядре, в меньшей степени в бледном шаре, больших полушариях и мозжечке, а также вовлечением в процесс органов зрения и почек.

Причины болезни Вильсона

Болезнь Вильсона - наследственное, поддающееся лечению заболевание, при котором происходит постепенное накопление меди в печени, головном мозге (преимущественно в базальных ядрах), роговице, почках, что вызывает тяжелые функциональные нарушения, ведущие к необратимым повреждениям. Без лечения заболевание заканчивается смертью, однако своевременная постановка диагноза и лечение устраняют или предотвращают его симптомы.

Болезнь Вильсона наследуется аутосомно-рецессивно. Распространенность гетерозигот по мутантному гену составляет 1:200, а гомозигот - 1:30 000. Ген, ответственный за болезнь Вильсона, расположен на 13-й хромосоме вблизи гена, кодирующего эстеразу D. У 95% больных наблюдается дефицит или полное отсутствие церулоплазмина (сывороточный белок, играющий главную роль в транспорте меди). Это обусловлено снижением транскрипции гена церулоплазмина, расположенного на 3-й хромосоме.

Медь (Cu) - важнейший микроэлемент, который входит в состав ферментов, например цитохромоксидазы, тирозиназы, супероксиддисмутазы и др.

Метаболизм меди. Поступление Cu в организм в норме составляет приблизительно 2-5 мг в сутки, из которых 40-60 % всасываются в желудке и верхнем отделе двенадцатиперстной кишки. С помощью переносчика Си поступает в клетки печени, связывается с белками или включается в состав церулоплазмина (ферроксидаза), который относительно прочно связывает шесть атомов Cu. В комплексе с церулоплазмином Cu выделяется в плазму (приблизительно 93 % от содержания в плазме), где она окисляет Fe 2+ в Fe 3+ . Незначительное количество Cu, связанное с церулоплазмином, высвобождается в периферических тканях. Экскреция Cu в желчь осуществляется с помощью АТФазы Р-типа, которая называется Cu-АТФаза (АТР7В). «Состарившийся», не содержащий сиаловых кислот церулоплазмин разрушается в печени, Си высвобождается, прочно связывается с белками желчи и выводится из организма с калом. В сутки выделяется приблизительно 1,2 мг меди.

Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) - аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма Cu, при котором в печени, ЦНС, глазах и других органах происходит ее избыточное отложение. Заболевание вызывается мутациями гена АТР7В, кодирующего белок CU-ATP7B. Мутация приводит к снижению выведения значительного количества Cu с желчью и уменьшению включения Cu в церулоплазмин. В результате при общей концентрации Си ниже нормы в печени и затем в плазме накапливается свободная или слабо связанная медь. В такой форме Cu токсична, поскольку связывается преимущественно с сульфгидрильными группами белков и способствует образованию свободных радикалов O 2 и перекисному окислению липидов.

Накопление свободной Cu вызывает развитие анемии и хронического гепатита, который впоследствии приводит к циррозу. При молниеносном гепатите из некротически измененной ткани печени внезапно высвобождается большое количество Cu, что может вызвать гемолитический криз. Накопление Cu в ЦНС приводит к многочисленным и разнообразным неврологическим, нервно-мышечным и психогенным расстройствам. Отложение Cu в виде зернистой массы в десцеметовой оболочке глаз способствует образованию кольца Кайзера-Флейшера по периферии роговицы. В патологический процесс могут вовлекаться почки, скелет и сердце. Поскольку избыточное отложение Си обусловлено мутацией гена АТР7В, излечение от болезни Вильсона возможно путем трансплантации печени.

Обмен меди при болезни Вильсона

Концентрация меди в печени новорожденного в 6-8 раз выше, чем в печени взрослого человека. В первые 6 мес жизни она снижается до 30 мг на 1 г сухой ткани, а затем на протяжении всей жизни остается неизменной благодаря тщательной регуляции всасывания меди в кишечнике, ее транспорта в печень, запасания там с помощью сывороточных и тканевых белков и выведения из организма через желчь.

Всасывание и выведение меди . Среднее суточное потребление меди составляет от 2 до 5 мг, примерно 50% этого количества всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки и нековалентно связывается с альбумином плазмы. В печени медь высвобождается и связывается со специфическими "белками, в частности с цитохром-с-оксидазой и церулоплазмином, либо захватывается лизосомами и экскретируется в желчь. Есть два основных пути, посредством которых медь покидает печень.

• Синтез медьсодержащего белка церулоплазмина и его поступление в кровоток.
• Экскреция с желчью.

Генетические нарушения . Повышенное накопление меди при болезни Вильсона обусловлено пониженным выведением ее с желчью, а не с повышенным всасыванием в кишечнике. Причиной являются мутации гена АТР7В, расположенного на 13-й хромосоме. Этот ген кодирует Cu 2+ -АТФазу, которая экс-лрессируется в печени, почках и плаценте. В результате мутаций нарушается транспорт меди из печени в желчь, и ионы меди накапливаются в гепатоцитах. Cu 2+ -АТФаза присутствует главным образом в трансцистернах аппарата Голыхжи, где обеспечивает экскрецию меди в желчь, а также ее связывание с церулоплазмином. При недостатке функциональной АТФазы снижается количество меди, которая может связываться с церулоплазмином. В этом случае церулоплазмин, не содержащий меди (апоцерулоплазмин), попав в кровоток, быстро разрушается. Поэтому отличительной чертой болезни Вильсона служит пониженное содержание церулоплазмина в плазме.

Токсическое действие меди при болезни Вильсона

Острое отравление . Попадание внутрь солей меди в количестве, выраженном граммами, вызывает тяжелое поражение ЖКТ и других органов; иногда развивается некроз печени. Однако чаще всего рвота и понос, вызванные попаданием в ЖКТ солей меди, защищают организм больного от тяжелых последствий отравления.

Хроническое поражение . Избыток меди в печени может быть следствием не только болезни Вильсона; он возможен при первичном билиарном циррозе, атрезии внепеченочных желчных путей, индийском детском циррозе и других заболеваниях, сопровождающихся хроническим холестазом. Избыток меди в печени может обострять течение основного патологического процесса за счет прямого повреждения органелл гепатоцитов или стимуляции фиброза.

Симптомы и признаки болезни Вильсона

Проявления болезни Вильсона разнообразны. Она может протекать под маской различных неврологических и психических расстройств, проявляться бессимптомным повышением активности аминотрансфераз, как хронический активный гепатит, острый некроз печени, цирроз печени, приобретенная гемолитическая анемия, почечная недостаточность, а также вызывать офтальмологические нарушения, такие как халькоз хрусталика и кольца Кайзера- Флейшера.

Поражение печени . В детстве это наиболее распространенное проявление болезни Вильсона. С симптомами поражения печени к врачу обращаются примерно 40% больных. Увеличение концентрации меди в печени в 30-50 раз не сопровождается никакими клиническими проявлениями, поэтому ранее 6 лет симптомы поражения печени не появляются. Однако к 15 годам они имеются у половины больных. Таким образом, характерная для болезни Вильсона клиническая картина развивается в основном у детей постарше, подростков, молодых взрослых и, редко, в зрелом возрасте.

Поражение печени при болезни Вильсона может принимать разные формы.

• Чаще всего заболевание начинается постепенно и протекает как хроническое. Характерны слабость, недомогание, отсутствие аппетита, легкая желтуха, спленомегалия, изменения в биохимических показателях функции печени.
• Возможен острый некроз печени с нарастающей желтухой, асцитом и печеночной недостаточностью, который, как правило, заканчивается смертью, особенно при развитии гемолитической анемии.
• У некоторых больных наблюдается клиническая картина, типичная для постнекротического цирроза, - сосудистые звездочки, спленомегалия, портальная гипертензия, кровотечения из варикозных вен пищевода, тромбоцитопения, имитирующая идиопатическую тромбоцитарную пурпуру. Активность печеночных ферментов может быть нормальной. Возможность болезни Вильсона всегда следует учитывать у больного моложе 30 лет при отрицательных серологических пробах на вирусные гепатиты; при наличии в анамнезе хронического активного гепатита; при наличии ювенильного цирроза печени, криптогенного цирроза печени или цирроза печени у ближайших родственников. Хотя болезнь Вильсона обнаруживают менее чем у 5% такихбольных, это одно из немногих заболеваний печени, для которого существует специфическое, эффективное лечение.

Гистологическая картина . У болезни Вильсона нет достаточно характерной гистологической картины, чтобы диагноз можно было поставить на оснований биопсии печени. На ранних стадиях заболевания, когда медь диффузно распределена в цитоплазме, она не выявляется при окрашивании родамином или рубеановой кислотой. На этой стадии развивается жировая инфильтрация гепатоцитов, ядра гепатоцитов вакуолизированы и содержат гликоген. Затем жировая дистрофия печени переходит в фиброз и наконец в цирроз. По мере прогрессирования заболевания избыток меди накапливается в лизосомах гепатоцитов; в отдельных узлах регенерации ее можно выявить при гистохимическом окрашивании. Однако из-за неравномерного распределения меди между узлами регенерации и различной эффективности окрашивания отрицательный результат окраски биоптата родамином или рубеановой кислотой не исключает болезнь Вильсона. Характерна лимфоцитарная инфильтрация паренхимы печени. Возможны холестаз, очаговый некроз и наличие телец Меллори. В других случаях гистологическая картина напоминает острый или хронический активный гепатит. После развития крупноузлового цирроза микроскопическая картина становится неспецифичной. Видны жировые капли в цитоплазме гепатоцитов, вакуолизированные ядра, содержащие гликоген, и цитоплазматические включения, содержащие обогащенные медью гранулы липофусцина.

Неврологическая симптоматика - одно из наиболее частых проявлений болезни Вильсона; обычно она появляется в возрасте от 12 до 32 лет.

Наиболее типично следующее.

1. Нарушения координации затрагивают в первую очередь тонкие движения, в,связи с чем появляются затруднения при письме, печатании и игре на пианино.
2. Тремор, как правило, наблюдается в покое, но усиливается при произвольных движениях и эмоциональном напряжении. Интенсивность его различна -от легкого тремора одной руки до генерализованного тремора верхних конечностей, языка и головы. Он может быть медленным, крупноразмашистым или хореоатетоидным. Дистония, мозжечковая походка, спастичность и ригидность - поздние неврологические проявления болезни Вильсона.
3. Дизартрия начинается с затруднений в произношении слов, затем развиваются смазанность речи, ослабление голоса и афазия.
4. Повышенное слюноотделение наблюдается уже на ранних стадиях заболевания.
5. Дисфагия обусловлена нарушением функции мышц рта и глотки и со временем прогрессирует. У больных затруднено глотание, что ведет к отрыгиванию и аспирации пищи.

Психические нарушения развиваются почти у всех больных и могут проявляться в виде трудностей адаптации у подростков, тревожности, истерии, маниакально-депрессивного или шизоаффективного психоза. Психотропные препараты могут обострить неврологическую симптоматику болезни Вильсона и ухудшить состояние больного.

Гематологические проявления . Изредка болезнь Вильсона сопровождается гемолитической анемией с отрицательной пробой Кумбса и желтухой, которая может быть преходящей и носить доброкачественный характер, но может быть проявлением острого некроза печени. Гемолиз при остром некрозе печени вызван внезапным попаданием в кровоток меди из погибших гепатоцитов. При этом в крови резко возрастает концентрация свободной и увеличивается ее экскреция с мочой.

На фоне портальной гипертензии и спленомегалии гиперспленизм может вызвать тромбоцитопению и панцитопе-нию. Нарастающее нарушение функции печени ведет также к дефициту факторов свертывания и кровотечениям.

Нарушение функции почек связано с отложением меди в их паренхиме. Оно может проявляться снижением СКФ, возможно также поражение проксимальных почечных канальцев, напоминающее синдром Фанкони, с почечным канальцевым ацидозом, протеинурией и микроскопической гематурией.

Клинически на ранней стадии заболевание начинается с хронического неспецифического гепатита, признаков цирроза печени в виде диспепсических явлений, желтухи, неярко выраженного болевого синдрома в правой половине живота, наличия внепеченочных знаков, геморрагических диатезов. Ранним признаком поражения печени считают гепатомегалию, спленомегалию, желтуху, анорексию. Затем развиваются признаки функциональной недостаточности печени, нарастание явлений портальной гипертензии и явлений гиперспленизма.

Изменения со стороны печени состоят из клинических проявлений гепатита с астенизацией, желтухой, болью в животе и диспепсическими явлениями, гипераминотрансфераземией, гипоальбуминемией и умеренной гипергаммаглобулинемией или в виде вялотекущего или медленно прогрессирующих форм цирроза печени. При брюшной форме болезнь протекает по типу подострой дистрофии печени и больной погибает в состоянии печеночной комы до появления неврологических расстройств. Неврологические признаки могут развиваться исподволь или проявиться внезапно. В таких случаях неврологическая симптоматика выступает на первое место и выражается дрожанием рук, нарастанием тонуса мускулатуры, переходящим в выраженную ригидность. В дальнейшем развивается адинамия движений; возникают клонические и тонические судороги.

Со стороны нервной системы отмечаются экстрапирамидные расстройства: размашистый тремор конечностей, головы, изменения речи почерка, при прогрессировании болезни ригидность мышц, сменяющаяся миогенными контрактурами и обездвиженностью, снижение памяти. Ввиду длительных спазмов мускулатуры возникают различные вычурные позы. Типичным признаком заболевания являются роговичные кольца Кайзера - Флейшера - отложение зеленовато-бурого пигмента, содержащего медь. Выявляются поражения почек, костно-суставной системы в виде артропатий, диффузного остеопороза. В моче увеличивается количество меди до 1000J (норма суточная 100j), аминоацидурия до 2000 мг (в сутки 100-350 мг).

Диагностика болезни Вильсона

Сывороточная концентрация церулоплазмина при болезни Вильсона в 95% случаев ниже 1,3 мкмоль/л. Однако этого мало, чтобы поставить диагноз болезни Вильсона - примерно у 20% гетерозигот по мутантному гену количество церулоплазмина тоже снижено. При остром некрозе печени и у 15% больных с поражением печени как единственным проявлением заболевания концентрация церулоплазмина, являющегося белком острой фазы воспаления, может быть несколько повышена.

Концентрация меди в сыворотке . Так как церулоплазмин является основным белком, отвечающим за транспорт меди в крови, общая концентрация меди в сыворотке при болезни Вильсона часто снижена, однако концентрация свободной меди повышена, что и способствует ее отложению в различных тканях. Определение концентрации свобод ной меди в сыворотке - наиболее надежный метод предварительной диагностики болезни Вильсона. Ее вычисляют как разницу между общим содержанием меди в сыворотке и ее количеством, связанным с церулоплазмином.

Экскреция меди с мочой . Свободная медь в сыворотке легко выводится почками, поэтому при болезни Вильсона экскреция меди с мочой увеличена.

Биопсия печени . Для получения достоверного результата образец ткани должен быть достаточно большим (желательно, чтобы длина столбика ткани была не менее 1 см) и не загрязненным следами меди (использование одноразовых игл для биопсии снижает этот риск). Биопсия трансъюгулярным доступом не позволяет получить количество ткани, достаточное для количественного анализа. Другие заболевания, в частности первичный и вторичный билиарный цирроз, длительная обструкция желчного протока, также могут сильно повысить содержание меди в печени за счет нарушения ее экскреции с желчью. Однако у этих больных повышен уровень церулоплазмина в сыворотке.

В отдельных случаях при нормальном содержании церулоплазмина в сыворотке и невозможности провести биопсию из-за нарушений свертывания крови проводят нагрузочную пробу с изотопом меди 64Cu , имеющим период полураспада 12,8 ч. Препарат принимают внутрь (2 мг) или вводят в/в (500 мг), после чего отмечают зависимость концентрации радиоактивной меди в сыворотке от времени.

Если болезни Вильсона нет, радиоактивная медь появляется в сыворотке и снова исчезает через 4-6 ч. После того как изотоп захватывается печенью и связывается с вновь синтезированным церулоплазмином, наблюдается второй пик радиоактивности в сыворотке. При болезни Вильсона второй пик отсутствует, поскольку количество захватываемой для связывания с церулоплазмином меди снижено.

Кольца Кайзера-Флейшера всегда обнаруживают больных с неврологическими проявлениями болезни Вильсона; если имеется только поражение печени, они могут отсутствовать. Если кольца Кайзера-Флейшера не видны невооруженным глазом, проводят исследование с помощью щелевой лампы.

Для острого некроза печени при болезни Вильсона характерно сочетание низкой активности ЩФ и лишь небольшого повышения активности аминотрансфераз с желтухой, клиническими и гистологическими признаками некроза печени. Диагностическую ценность представляет также низкое отношение активности ЩФ к уровню общего билирубина.

Все братья и сестры больных должны пройти обследование на наличие у них болезни Вильсона. Проводится физикальное исследование.

Лечение болезни Вильсона

Лечение определяется особенностями течения заболевания, наличием признаков активности воспалительного процесса в печени, асцита, анемии и других осложнений.

Без лечения болезнь Вильсона приводит к прогрессирующему поражению печени, головного мозга и почек. До конца 1940-х гг. большинство больных умирали, не дожив до 30 лет. Прогноз значительно улучшился после появления в 1950-х гг. пеницилламина, комплексобразующего соединения, связывающего ионы меди. Очень важно твердо установить наличие заболевания, поскольку лечение необходимо проводить всю жизнь.

Диета

Потребление меди не должно превышать 1 мг/сут. Из пищи исключают продукты, богатые медью, такие как субпродукты (печень, почки и т. д.), моллюсков и ракообразных, сухие бобы и горох, цельную пшеницу и шоколад.

Пеницилламин

Пеницилламин был первым препаратом для лечения болезни Вильсона на всех стадиях. Он образует комплексные соединения с тяжелыми металлами, особенно с медью, и облегчает их выведение с мочой, снижая таким образом концентрацию меди в плазме и способствуя ее выходу из тканей в кровоток Кроме того, пеницилламин обладает противовоспалительными свойствами и может подавлять синтез коллагена, препятствуя фиброзу. Пеницилламин вызывает авитаминоз В, поэтому одновременно с ним назначают пиридоксин.

Пеницилламин назначают внутрь. Чем раньше начато лечение, тем лучше результаты. Гистологические нарушения уменьшаются, а многие из симптомов исчезают; однако уже имеющийся цирроз, портальная гипертензия и некоторые неврологические нарушения (дистония, ригидность, дизартрия, деменция) могут быть необратимы. В первые недели лечения у 20% больных наблюдаются такие побочные эффекты, как лихорадка, сыпь, увеличение лимфоузлов, полинейропатия, лейкопения и тромбоцитопения. Чтобы справиться с ними, обычно достаточно снизить дозу пеницилламина или на некоторое время прервать лечение, а затем начать его вновь, медленно наращивая дозу. При тяжелых побочных эффектах (лекарственный волчаночный синдром, нефротический синдром, пузырчатка и эластоз кожи, миастения, тромбоцитопения, тяжелая артралгия), которые наблюдаются у 5-10% больных, назначают другой комплекс-образующий препарат, например триентин.

Триентин

Триентин, как и пеницилламин, связывает медь и способствует ее экскреции с мочой. Хотя его способность выводить медь через почки выражена слабее, чем у пеницилламина, по клинической эффективности препараты сравнимы. Триентин вызывает меньше побочных эффектов, чем пеницилламин, и не вызывает аллергических реакций. При передозировке препарата с развитием дефицита меди возможны сидеробластная анемия и токсическое поражение костного мозга, обратимые при снижении дозы триентина. Во время беременности прием обоих препаратов не прерывают. Нерегулярный прием или прекращение приема пеницилламина или триентина часто ведут к возобновлению симптомов или острому некрозу печени.

Препараты цинка

Сульфат цинка эффективен при болезни Вильсона, особенно при непереносимости средств, усиливающих экскрецию меди с мочой. Цинк индуцирует синтез металлотионеина в кишечнике, увеличивая тем самым связывание меди эпителиальными клетками слизистой кишечника и предотвращая ее системное всасывание. Цинк может также индуцировать синтез металлотионеина в гепатоцитах, снижая таким образом токсическое действие меди. У некоторых больных большие дозы цинка вызывают головную боль, схваткообразную боль в животе, раздражение слизистой желудка и потерю аппетита. Кроме того, цинк препятствует всасыванию железа, вызывает аутоиммунные реакции и влияет на состав липопротеидов в сыворотке.

Терапия цинком может дополнять стандартное лечение комплексобразующими препаратами - пеницилламином или триентином. Однако есть данные, что образование комплексов цинка с пеницилламином может снизить эффективность обоих препаратов при комбинированной терапии. Не рекомендуется начинать лечение с цинка как монотерапии при симптоматической болезни Вильсона; однако он подходит для поддерживающего лечения с целью поддержания отрицательного баланса меди. Ацетат цинка переносится лучше, чем хлорид или сульфат.

Тетратиомолибдат

Тетратиомолибдат препятствует всасыванию меди в кишечнике, связывая ее в прочной, метаболически неактивной форме. Он показан к применению у больных, которые не переносят пеницилламин, однако отсутствует на фармацевтическом рынке США и Канады. Тетратиомолибдат хорошо переносится, но описано как минимум 2 случая угнетения кроветворения, вызванных им. Прежде чем препарат можно будет с уверенностью применять при болезни Вильсона, нужны дальнейшие клинические исследования.

Контроль эффективности лечения

Контроль эффективности лечения: регулярное физикальное исследование, осмотр роговицы с помощью щелевой лампы с целью выявить исчезновение колец Кайзера-Флейшера.

Заметное клиническое улучшение наступает лишь через 6- 12 мес непрерывного лечения.

Острый некроз печени

У небольшого числа больных он может быть первым проявлением болезни Вильсона. Острый некроз печени может развиться также вследствие несоблюдения режима медикаментозного лечения. У небольшого числа больных, несмотря на описанное выше лечение, все равно развивается цирроз печени и печеночная недостаточность.

Трансплантация печени

Трансплантация печени позволяет спасти жизнь при остром некрозе печени или необратимой печеночной недостаточности, обусловленными болезнью Вильсона. После трансплантации метаболические нарушения исчезают, и наступает излечение. Замещение пораженной печени, в которой экспрессируется продукт мутантного гена АТР7В, донорским органом, экспрессирующим нормальный белок, нормализует метаболизм меди в печени. Таким образом, в пересаженной печени медь уже не накапливается.

К сожалению, внепеченочные проявления болезни Вильсона после трансплантации печени проходят не всегда. Поэтому в отсутствие печеночной недостаточности только для устранения внепеченочных проявлений заболевания (например, неврологических нарушений), трансплантация не рекомендуется. В настоящее время изучается возможность трансплантации гепатоцитов как альтернативы трансплантации целой печени.