Болезнь Вильсона-Коновалова – патология врожденного характера, возникающая из-за мутационных изменений генов. Генная мутация нарушает естественный обмен меди в организме, задерживая ее вывод. В результате накопления металла в органах (печени, почках и мозге) начинается общая интоксикация организма. Токсическое воздействие меди распространяется и на нервную систему.

Болезнь не имеет широкого распространения и характеризуется стремительным развитием. Без соответствующей терапии приводит к летальному исходу. К патологии более склонны мужчины: процентное содержание пациентов мужского и женского пола сводится 4 к 1.

Чаще всего симптоматика болезни начинает проявляться в период полового созревания. Однако известны случаи, когда патология диагностируется после 20 лет.

Болезнь Вильсона-Коновалова наследуется как рецессивный аутосомный признак. Это значит, что наследственная предрасположенность возникает только при условии наличия аномального гена у обоих родителей.

Патологию вызывают мутационные изменения гена, который несет ответственность за синтезирование белка, осуществляющего транспортировку меди. Он располагается в 13 хромосоме и называется АТР 7 В.

Существует 80 видов мутационных изменений гена. Наиболее опасной формой считается его разрушение, которое приводит к стремительному и опасному развитию заболевания.

Позднее развитие симптоматики заболевания способствует его более медленному течению.

Нарушение обмена меди вызывает такие последствия:

• Блокировка вывода металла с желчью из организма;
• Накопление элемента в тканях печени;
• Повсеместное отравление организма.

277900 DiseasesDB 14152 MedlinePlus 000785 eMedicine med/2413 neuro/570 neuro/570 ped/2441 ped/2441 med/2413 neuro/570 neuro/570 ped/2441 ped/2441 MeSH D006527 D006527

Болезнь Вильсона - Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия , гепатолентикулярная дегенерация , болезнь Вестфаля - Вильсона - Коновалова ) - врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов.

Диагностируется у 5-10 % больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Ген ATP7B , мутации которого вызывают заболевание, расположен на 13-й хромосоме (участок 13q14-q21).

История

В дальнейшем оказалось, что прогрессивная лентикулярная дегенерация и псевдосклероз являются разными формами одного и того же заболевания, которое Галль (1921) назвал гепато-лентикулярной дегенерацией. Однако изменения в мозге при нём никогда не ограничиваются лентикулярными ядрами и нередко бывают даже сильнее выражены в других отделах мозга. Поэтому советский невропатолог Н. В. Коновалов в 1960 году предложил название «гепато-церебральная дистрофия» . Он значительно расширил представления о патофизиологии, патогенезе и клинике этой болезни и выделил новые её формы.

Эпидемиология

Встречается в среднем в популяции 3:100000. Распространённость выше среди народностей где распространены близкородственные браки. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11-25 лет. Для проявления заболевания имеют значение экзогенные воздействия, поражающие печень - интоксикация и инфекция .

Генетика

Ген болезни Вильсона - Коновалова (ATP7B ) расположен в длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). Ген кодирует P-тип АТФазы , которая транспортирует медь в жёлчь и включает её в церулоплазмин . В 10 % случаев мутация не обнаруживается .

Хотя описано почти 300 мутаций ATP7B , в большинстве популяций болезнь Вильсона возникает в результате небольшого количества мутаций, специфичных для этих популяций. Например, для западных популяций мутация H1069Q (замена гистидина на глутамин в позиции 1069 белка) присутствует в 37-63 % случаев заболевания, в то время как в Китае эта мутация очень редка и R778L (замена аргинина на лейцин в позиции 778) встречается чаще. Относительно мало известно о влиянии мутаций на течение заболевания, хотя по данным некоторых исследований мутация H1069Q предполагает более позднее начало неврологических симптомов .

Нормальные вариации в гене PRNP могут изменить течение болезни, увеличивая возраст появления заболевания и влияя на тип симптомов, которые развиваются. Этот ген кодирует прионный белок, который активен в головном мозге и других тканях, а также, как полагают, участвует в транспорте меди .

У заболевания аутосомно-рецессивный тип наследования. То есть больной должен получить дефектный ген от обоих родителей (см. на рисунке). Люди только с одним мутантным геном называются носителями (гетерозиготы). У них могут возникать слабовыраженные нарушения метаболизма меди .

Патогенез

Медь выполняет множество функций в организме. В основном она выступает в качестве кофактора для некоторых ферментов, таких как церулоплазмин, цитохром с-оксидаза , дофамин бета гидроксилаза, супероксиддисмутаза и тирозиназа .

Когда меди в печени становится больше, чем белков её связывающих, происходит их окислительное повреждение за счёт реакции Фентона . Это приводит к воспалению печени , её фиброзу и в итоге к циррозу . Также из печени в кровоток выделяется медь, которая не связана с церулоплазмином. Эта свободная медь оседает по всему организму, особенно в почках, глазах и головном мозге.

Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печёночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз . В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера .

Гепато-церебральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепато-лиенальный синдром.

Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена.

Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера-Флейшера - отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента; оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи , акроцианоз. Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз , ломкость костей. Патология печени клинически выявляется примерно у 30 % больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката-Ара и Грея, обычны лейкопения , тромбоцитопения , гипохромная анемия .

Распознают 5 форм гепато-церебральной дистрофии:

Брюшная форма - тяжёлое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.

Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возраста. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия , судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.

Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возраста, течёт медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжёлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.

Дрожательная форма начинается в возраста 20-30 лет, течёт довольно медленно(10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжёлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.

Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в дельнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами , эпилептиформными припадками и тяжёлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально.

Патологическая анатомия

В головном мозге при гепато-церебральной дистрофии размягчается чечевицеобразное ядро , особенно скорлупа, с образованием мелких кист. Поражаются и другие образования: хвостатое ядро , глубокие слои коры, мозжечок , в частности зубчатые ядра, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше.

Все изменения делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Первые выражаются в атонии сосудов, особенно мелких, и изменении их стенок. В результате возникают стазы, распространённый периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и её гибелью; часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина.

Цитотоксический компонент заключается в распространённых дистрофических изменениях макроглии нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера , которая образуется из обычных астроцитов. Нередко встречаются изменённые нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера; сходные клетки обнаруживаются также в печени и почках. В основе этих клеточных изменений лежит один и тот же фактор - однотипное нарушение клеточного обмена, вероятно, обмена нуклеиновых кислот.

Чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно протекает, тем более диффузны изменения в головном мозге и тем более цитотоксический компонент преобладает над ангиотоксическим. Печень вследствие атрофического цирроза уменьшена и бугристая; участки нормальной ткани чередуются с участками некротическими, дегенерирующими и с островками регенерации; обильное новообразование сосудов приводит к появлению анастомозов между ветвями воротной и нижней полой вены.

Клиническая картина

Поражение печени протекает по типу хронического гепатита либо цирроза и клинически характеризуется гепатомегалией, гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Также наблюдается поражение нервной системы (гиперкинезы, повышенный мышечный тонус и\или параличи, атетоз, эпилептические припадки, слюнотечение, дизартрия, нарушения поведения, речи).

Диагностика

Основой диагностики является картина болезни. Диагноз заболевания подтверждается.

Болезнь Вильсона -редкое наследственное за­болевание, которое проявляется преимущественно в молодом возрасте и характеризуется циррозом печени, двусторонним размягчением и дегенера­цией базальных ядер головного мозга, появлени­ем зеленовато-коричневой пигментации по пери­ферии роговицы (кольцоКайзера-Флейшера). Впер­вые это заболевание было описано Кинниером Вильсоном в 1912г. в статье, озаглавленной «Про­грессирующая лентикулярная дегенерация: семей­ное заболевание нервной системы, сочетающееся с циррозом печени» .

Этиология

Причиной изменений в печени и центральной нервной системе, появления кольца Кайзера- Флейшера в роговице, поражения почек и других органов является повышенное накопление меди в тканях .

При болезни Вильсона снижена экскреция меди с жёлчью ,в то время как выделение меди с мочой повышено. Однако уровень меди в сыво­ротке обычно снижен (рис. 22-1).Уменьшено ко­личество церулоплазмина, относящегося 2 -глобулинам, который обеспечивает транспорт меди в плазме .

В норме из 4мг меди, ежедневно потребляемых с пищей, около 2мг всасывается и такое же коли­чество выделяется с жёлчью, что обеспечивает ба­ланс меди в организме. При болезни Вильсона экскреция меди с жёлчью составляет лишь 0,2-0,4мг, что, несмотря на повышение выделения с мочой до 1мг/сут, приводит к её избыточному на­коплению в организме.

Заболевание распространено по всему миру, но чаще встречается среди евреев восточноевропей­ского происхождения, арабов, итальянцев, япон­цев, китайцев, индийцев и в популяциях, где час­ты близкородственные браки.

Молекулярно-генетические механизмы

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессив­ному типу. Его распространённость составляет при­мерно 1:30 000,а частота носительства дефектного гена - 1:90 .Ген болезни Вильсона располо­жен на длинном плече хромосомы 13,он клониро­ван и изучен .Ген кодирует переносящую медь АТФазу ,с которой связывается 6ато­мов меди (рис. 22-2).Местоположение в клетке и точная функция этого переносчика неясны. Воз­можно, он участвует в экскреции меди с жёлчью или в переносе её на церулоплазмин. В настоящее

Рис. 22-1.Показатели уровня меди у 17 больных, у которых болезнь Вильсона началась с симптомов хронического ге­патита. Горизонтальными линиями по­казаны средние значения. Тёмные учас­тки показывают нормальные диапазоны уровней церулоплазмина и меди в сыво­ротке, а также содержание меди в моче (более 100мкг/сут) и в ткани печени (бо­лее 50мкг на 1г сухой массы) при бо­лезни Вильсона .

Рис. 22-2.Схематическое изображение белка, кодируемого геном болезни Вильсона (переносящей медь АТФазы Р-типа). 1-6 -связывающие медь последовательности; участки, показанные пунктиром, -трансмембранные спи­ральные фрагменты. Показаны также консервативные уча­стки АТФазы Р-типа:а - переноса энергии;б - инвари­антный цитоплазматический участок;в - цитоплазмати­ческий АТФ-связывающий домен.

время при болезни Вильсона выявлено более 25 различных мутаций гена .Большинство из них приводят к изменениям скорее в функциональном домене АТФазы (см. рис. 22-2),чем в участках, свя­зывающих медь. У многих больных мутацию иден­тифицировать не удаётся. Существует предположе­ние, что при мутациях, приводящих к нарушению функционального домена, заболевание проявляет­ся в более раннем возрасте .У большинства боль­ных мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фено­типом и генотипом. Многообразие мутаций делает их исследование у отдельных больных с целью ус­тановления диагноза нецелесообразным.

Анализ гаплотипа, представляющий собой ис­следование аллелей маркёров-микросателлитов, расположенных вблизи дефектного гена на хро­мосоме 13,сыграл важную роль в установлении локуса этого гена. Однако и после клонирования дефектного гена этот анализ не утратил своего зна­чения и применяется для исключения болезни Вильсона у братьев и сестёр больного или уста­новления их гомо- или гетерозиготности по де­фектному гену или нормы .

Это важно, поскольку у гетерозиготных носите­лей заболевание не развивается. Существует связь между гаплотипом и некоторыми мутациями , что может помочь в выявлении новых мутаций.

Крысы линии LEC(Long-EvansCinnamon) явля­ются естественной моделью для изучения болезни Вильсона. У них в течение первых нескольких ме­сяцев жизни отмечаются значительное накопление меди в печени, низкий уровень церулоплазмина в сыворотке и развитие острого, а позднее и хрони­ческого гепатита .Эти изменения можно пре­дотвратить назначением пеницилламина .В ос­нове генетического дефекта у этих инбредных крыс лежит делеция гена переносящей медь АТФазы, который гомологичен гену болезни Вильсона .

Снижение экскреции меди с жёлчью при болез­ни Вильсона, а также в эксперименте на животных приводит к накоплению токсических количеств меди в печени и в других тканях. В результате перекис­ного окисления липидов происходит повреждение митохондрий ,которое в эксперименте удаётся уменьшить с помощью витамина Е .

В норме у новорождённых значительно повы­шено содержание меди в печени и снижен уро­вень церулоплазмина в сыворотке. У новорождён­ных морских свинок содержание меди в тканях и уровень связывающего медь белка в плазме вскоре становятся такими же, как у взрослых особей . Остаётся неясным, связан ли этот процесс с изме­нением активности гена болезни Вильсона.

Патоморфология

Печень

Степень изменений ткани печени может быть разной -от перипортального фиброза до субмас­сивного некроза и выраженного крупноузлового цирроза .

При гистологическом исследовании выявляют бал­лонную дистрофию и многоядерные клетки печени, скопления гликогена и гликогеновую вакуолизацию

Рис. 22-3.Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Виль­сона). Печёночные клетки окружены участками фиброзной ткани. Видны крупные вакуоли в ядрах (гликогеновая деге­нерация) и жировая инфильтрация гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х65. См. также цветную иллюст­рацию на с. 782.

Рис. 22-4.Болезнь Вильсона. В препарате видны ступенчатые некрозы и лимфоцитар­ная инфильтрация, которые наблюдаются также при хроническом гепатите другой этиологии. Обращают на себя внимание набухание гепатоцитов вследствие мелко­капельной жировой инфильтрации и ваку­олизация ядер. Окраска гематоксилином и эозином, х350. См. также цветную иллюст­рацию на с- 783.

ядер гепатоцитов (рис. 22-3).Характерна жиро­вая инфильтрация гепатоцитов. Клетки Купффера обычно увеличены в размерах. У некоторых больных эти изменения особенно ярко выраже­ны; выявляются тельца Мэллори, что напомина­ет морфологическую картину острого алкоголь­ного гепатита. У части больных наблюдаются из­менения в печени, свойственные хроническому гепатиту (рис.22-4).Гистологические изменения в печени при болезни Вильсона не являются диаг­ностическими, однако выявление описанных выше изменений у молодых больных с циррозом печени позволяет заподозрить это заболевание.

Метод выявления меди окрашиванием рубеановой кислотой или родамином ненадёжен, поскольку медь распределяется неравномерно и в узлах реге­нерации отсутствует. Накопление меди обычно происходит в перипортальных гепатоцитах и со­провождается появлением атипичных отложений липофусцина.

Электронная микроскопия

Даже при бессимптомном течении заболевания выявляют аутофагические вакуоли и крупные из­менённые митохондрии. Жировая инфильтрация может быть связана с повреждением митохондрий. Можно видеть инфильтрацию межклеточного про­странства волокнами коллагена, а также светлые и тёмные клетки печени.

Поражение других органов

В почках выявляют жировые и гидропические изменения, отложение меди в проксимальных из­витых канальцах.

Кольцо Кайзера-Флейшера образуется при отло­жении содержащего медь пигмента в десцеметовой оболочке по периферии задней поверхности роговицы.

Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется разнооб­разием, что обусловлено повреждающим действи­ем меди на многие ткани. Преимущественное по­ражение того или иного органа зависит от возрас­та (рис. 22-5).У детей это в основном печень(печёночные формы). В дальнейшем начинают пре­валировать неврологическая симптоматика и на- рушения психики(нейропсихические формы). Если

Рис. 22-5.Клинические проявления в начале болезни Виль­сона в зависимости от возраста у 142больных, наблюдав­шихся в Великобритании и Китае .

заболевание проявляется после 20лет, то у боль­ных обычно отмечается неврологическая симпто­матика .Возможно сочетание симптомов обе­их форм. У большинства больных в возрасте от 5 до 30лет уже выражены клинические проявления заболевания или установлен диагноз .

Кольцо Кайзера-Флейшера (рис. 22-6)представ­ляет собой зеленовато-коричневое кольцо по пе­риферии роговицы. Вначале оно появляется на верхнем полюсе. Для выявления кольца Кайзера- Флейшера больной, как правило, должен быть ос­мотрен окулистом с помощью щелевой лампы. Оно обычно выявляется у больных, имеющих невроло­гические симптомы, и может отсутствовать у мо­лодых больных с острым началом заболевания .

Похожее кольцо иногда обнаруживают при дли­тельном холестазе и при криптогенном циррозе печени .

Изредка в заднем слое капсулы хрусталика мо­гут развиваться напоминающие «подсолнечник» серовато-коричневые катаракты, сходные с тако­выми при инородных телах хрусталика, содержа­щих медь .

Печёночные формы

Фульминантный гепатит характеризуется про­грессирующей желтухой, асцитом, печёночной и почечной недостаточностью и обычно развивает­ся у детей или молодых людей .Некроз печёночных клеток связан преимущественно с на­коплением меди. Почти у всех больных гепатит развивается на фоне цирроза .Внезапное мас­сивное попадание в кровь меди из погибших гепа­тоцитов может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз (рис. 22-7) .Гемолиз подобного типа описан у овец при отравлении медью, а также у людей при случайном отравлении медью.

Рис. 22-6. Кольцо Кайзера-Флейшера. По периферии ро­говицы видно отложение коричневатого пигмента. См. так­же цветную вклейку на с. 783.

Рис. 22-7.Биохимические показатели при гемолитическом кризе (болезнь Вильсона), проявившемся повышением уров­ня билирубина (в основном неконъюгированного) в сыво­ротке и последующим ретикулоцитозом. Содержание гемо­глобина и время жизни эритроцитов были уменьшены. Уро­вень меди в моче был значительно повышен даже без лечения пеницилламином. Уровень меди в сыворотке был выше, чем обычно наблюдается при болезни Вильсона. Раз­вился асцит. Второй эпизод гемолиза, отмеченный в июне, проявился небольшим повышением уровня билирубина сы­воротки и снижением уровня гемоглобина .

Кольцо Кайзера-Флейшера может отсутствовать. Уровень меди в моче и сыворотке очень высокий. Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно низ­кий. Однако он может быть нормальным и даже повышенным, поскольку церулоплазмин -реагент острой фазы, концентрация которого увеличива­ется при активном заболевании печени. Активность сывороточных трансаминаз и ЩФ значительно ниже, чем при фульминантном гепатите . Низкое отношение ЩФ/билирубин, хотя и не яв­ляется диагностическим для фульминантного гепатита при болезни Вильсона, тем не менее мо­жет навести на мысль о его возможности. .

Хронический гепатит. Болезнь Вильсона может проявиться картиной хронического гепатита: жел­тухой, высокой активностью трансаминаз и гипер­гаммаглобулинемией. Возраст больных к моменту появления этих симптомов составляет 10-30лет (рис. 22-8) .Примерно через 2-5лет появляют­ся неврологические симптомы. Картина заболева­ния может в значительной степени напоминать дру­гие формы хронического гепатита, что подчёркива­ет необходимость исключения болезни Вильсона у всех больных с хроническим гепатитом.

Цирроз. Латентно протекающее заболевание на стадии цирроза печени может проявиться сосуди­стыми звёздочками, спленомегалией, асцитом, портальной гипертензией. Неврологические сим­птомы могут отсутствовать. У части больных цир­роз компенсирован. Для его диагностики может потребоваться биопсия печени, при возможности с количественным определением содержания меди в биоптате.

У всех больных молодого возраста, страдающих хроническими заболеваниями печени, у которых имеются психические нарушения (например, сма­занная речь, раннее развитие асцита или гемолиз), особенно при указании на цирроз печени у близ­ких родственников, следует исключить болезнь Вильсона.

Гепатоцеллюлярная карцинома при болезни Виль­сона встречается очень редко; при этом, возмож­но, медь играет защитную роль .

Рис. 22-8.Биохимические показатели 17больных, у кото­рых болезнь Вильсона началась с симптомов хронического гепатита. Горизонтальными линиями показаны средние значения. Тёмные участки показывают нормальные диапа­зоны концентраций билирубина (0,2-0,8мг%), АсАТ (4- 15МЕ/л),-глобулинов (0,7-1,8г%) в сыворотке .

Нейропсихические формы

В зависимости от преобладающих симптомов выделяют паркинсоническую, псевдосклеротичес­кую, дистоническую (дискинетическая) и хореи­ческую формы (перечислены в порядке уменьше­ния частоты) .Неврологические симптомы могут появляться остро и быстро прогрессировать. Ранние симптомы включают флексорно-экстензорный тремор кистей, спазмы лицевой мускулатуры, затруднение письма, смазанную речь. Выявляется непостоянная ригидность конечностей. Интеллект обычно сохранён, хотя у 61%больных наблюда­ются проявления медленно прогрессирующего рас­стройства личности.

Неврологические нарушения чаще имеют хрони­ческое течение. Они начинаются в молодом возрас­те с крупноразмашистого тремора, напоминающего взмах крыла, который усиливается при произволь­ных движениях. Нарушения чувствительности и симптомы поражения пирамидного тракта отсутству­ют. Лицо амимичное. У больных с тяжёлой дисто­нической формой прогноз сравнительно хуже .

Электроэнцефалография выявляет генерализо­ванные неспецифические изменения, которые мо­гут наблюдаться также у клинически здоровых бра­тьев и сестёр больного.

Поражение почек

Поражение почечных канальцев происходит в результате отложения меди в их проксимальных отделах и проявляется аминоацидурией, глюкозу­рией, фосфатурией, урикозурией и неспособнос­тью выделять парааминогиппурат.

Часто встречается почечный канальцевый ацидоз, который может приводить к образованию камней .

Другие изменения

Изредка в результате отложения меди ногтевые луночки приобретают голубой цвет . Наблюда­ются изменения костно-суставной системы: деми­нерализация костей, ранний остеоартроз, субартикулярные кисты и фрагментация околосустав­ной костной ткани. Часто встречаются изменения позвоночника, обусловленные отложением дигидрата пирофосфата кальция .Гемолиз способ­ствует образованию камней в жёлчном пузыре. В результате отложения меди развивается гипопара­тиреоз. Описан острый рабдомиолиз, связанный с высоким уровнем меди в скелетных мышцах .

Лабораторные исследования

Уровни церулоплазмина и меди в сыворотке обычно снижены .Дифференциальную ди­агностику проводят с острым и хроническим гепатитом, при котором уровень церулоплазмина может быть снижен из-за нарушения его синтеза в печени .Недоедание также способствует сни­жению уровня церулоплазмина. При приёме эст­рогенов, пероральных контрацептивов, при об­струкции жёлчных путей, при беременности уро­вень церулоплазмина может повышаться.

Суточная экскреция меди при болезни Вильсо­на повышена. Во избежание искажения результа­тов анализа рекомендуется собирать мочу в спе­циальные бутылки с широким горлом с полиэти­леновыми пакетами-вкладышами одноразового пользования, не содержащими медь .

При наличии противопоказаний к биопсии пе­чени и при нормальном уровне церулоплазмина в сыворотке заболевание можно диагностировать по степени включения в церулоплазмин перорально принимаемой радиоактивной меди .

Биопсия печени

Несмотря на неравномерное отложение меди в цирротически изменённой печени, необходимо определять её количественное содержание в био­птате .Для этого можно использовать ткань, залитую в парафиновый блок .В норме содер­жание меди составляет менее 55мкг на 1г сухой массы, а при болезни Вильсона оно обычно пре­вышает 250мкг на 1г сухой массы (рис. 22-9). Высокое содержание меди в печени можно выя­вить даже при нормальной гистологической кар­тине .При всех формах длительно сохраняю­щегося холестаза также обнаруживают высокое содержание меди в печени (см. рис. 22-9).

Сканирование

Компьютерная томография черепа, выполнен­ная ещё до появления неврологических симпто­мов может выявить увеличение желудочков, а так­же другие изменения .Магнитно-резонансная томография обладает большей чувствительностью. Она может выявить расширение IIIжелудочка, очаги поражения в таламусе, скорлупе и бледном шаре. Эти поражения обычно соответствуют кли­ническим проявлениям заболевания .

Выявление гомозигот с бессимптомным течением болезни

Братья и сестры больного должны быть обсле­дованы .О гомозиготности свидетельству­ют гепатомегалия, спленомегалия, сосудистые звёз­дочки, небольшое повышение активности транса­миназ в сыворотке. Кольцо Кайзера-Флейшера выявляется не всегда. Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно снижен до 0,20г/л и менее. Биопсия печени с определением содержания меди позволяет подтвердить диагноз.

Отличить гомозигот от гетерозигот легко, хотя иногда могут возникнуть трудности. В таких слу­чаях проводят анализ гаплотипов больного и его братьев и сестёр .Гомозигот лечат пеницилла­мином, даже если заболевание протекает бессимп­томно. Гетерозиготам лечение не требуется. При наблюдении за 39клинически здоровыми гомози­готами, получающими лечение, появления симп­томов не отмечено, в то же время у 7нелеченых гомозигот развилась болезнь Вильсона и 5из них умерли .

Рис. 22-9.Уровни меди в печени при болезни Вильсона и холестазе разного типа. Болезнь Вильсона: А -гетерози­гота, А -братья и сестры больного - здоровые гомозиготные носители непа­тологического гена (эти трое обследуе­мых при расчёте среднего значения не учитывались) .

Лечение (табл. 22-1)

Препарат выбора -пеницилламин .Он свя­зывает медь и увеличивает её суточную экскрецию с мочой до 1000-3000мкг. Лечение начинают с на­значения внутрь пеницилламина гидрохлорида в дозе1,5г/сут в 4приёма перед едой. Улучшение развива­ется медленно; требуется по крайней мере 6мес не­прерывного приёма препарата в этой дозе. Если улуч­шения не наступает, дозу можно увеличить до 2г/сут. У 25%больных с поражением центральной нервной системы состояние может вначале ухудшиться и.лишь после этого появляются признаки улучшения . Уменьшается или исчезает кольцо Кайзера-Флейшера. Речь становится более чёткой, тремор и ри­гидность уменьшаются. Нормализуется психический статус. Восстанавливается почерк, что является хо­рошим прогностическим признаком. Улучшаются биохимические показатели функции печени. Био­псия выявляет снижение активности цирроза. Улуч­шения не наблюдается при необратимом поврежде­нии тканей, развившемся ещё до начала лечения, или при несоблюдении больным рекомендованной схемы лечения. О неэффективности лечения можно говорить не ранее чем через 2года при регулярном приёме оптимальных доз препарата. Это минималь­ный срок, необходимый для адекватной начальной терапии.

Об эффективности такой терапии судят по улуч­шению клинической картины, снижению уровня свободной меди в сыворотке ниже 1,58мкмоль/л(10мкг%) (общее количество меди в сыворотке минус количество меди, связанной с церулоплаз­мином), а также по уменьшению содержания меди в тканях организма, о котором судят по снижению суточной экскреции её с мочой до 500мкг и ме­нее. Данные о том, снижается ли содержание меди в печени до нормальных значений, противоречи­вы ,но даже если это и происходит, то только после многих лет лечения (рис. 22-10).Точное определение содержания меди затрудняется тем, что она неравномерно распределена в печени . При положительных результатах начальной тера­пии дозу пеницилламина снижают до 0,75-1г/сут.Для суждения об устойчивости достигну­того улучшения у больных с хорошим ответом на лечение необходимо регулярное определение уров­ня свободной меди в сыворотке и суточной экскреции меди с мочой. Прекращение приёма пени­цилламина может привести к обострению болезни с фульминантным течением .

Таблица 22-1. Лечение болезни Вильсона

Начальная доза пеницилламина 1,5г/сут

Наблюдение за клиническим течением, уровнем свободной меди в сыворотке, уровнем меди в моче

Поддерживающая терапия: снижение дозы до 0,75-1г/сут

Рис. 22-10.Уровни меди в печени у 7больных болезнью Вильсона, леченных пеницилламином (у некоторых боль­ных уменьшена доза препарата). Нормализация уровня меди в печени требует многих лет (затенённая область).

Побочные эффекты при лечении болезни Виль­сона пеницилламином наблюдаются примерно у 20%больных .Они могут проявиться в тече­ние первых нескольких недель лечения в виде аллергической реакции с лихорадкой и высыпа­ниями, лейкопенией, тромбоцитопенией и лим­фаденопатией. Эти явления исчезают после пре­кращения приёма пеницилламина. После разре­шения аллергической реакции пеницилламин можно вновь назначить в постепенно возрастаю­щих дозах в сочетании с преднизолоном .При­мерно через 2нед преднизолон постепенно отме­няют. Кроме того, пеницилламин может также вызывать протеинурию и волчаночноподобный синдром. Возможно развитие серпигинозного пер­форирующего эластоза и одрябления кожи (преж­девременное старение кожи). Последнее ослож­нение зависит от дозы принимаемого препарата, поэтому не рекомендуется длительное лечение до­зами, превышающими 1г/сут .При развитии тяжёлых или устойчивых побочных эффектов пе­ницилламина его заменяют другим хелатором меди -триентином.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов в тече­ние первых 2мес лечения пеницилламином определяют 2раза в неделю, затем 1раз в месяц в течение 6мес; в дальнейшем исследование можно проводить реже. Одновременно по такой же схеме исследуют протеинурию. Клинические проявления недостаточности пиридоксина при лечении пени­цилламином хотя теоретически возможны, но встречаются чрезвычайно редко. При назначении больших доз пеницилламина к лечению можно добавить пиридоксин.

Если лечение пеницилламином невозможно, используют триентин (тетраэтилентетрамин гид­рохлорид) ,который менее эффективно, чем пеницилламин, выводит медь с мочой, но даёт клинический эффект .

Всасывание меди в желудочно-кишечном трак­те подавляет цинк, назначаемый в виде ацетата по 50мг 3раза в сутки в перерывах между приёмом пищи. Несмотря на накопленный опыт , его клиническая эффективность и значение при дли­тельном лечении недостаточно изучены. Возмож­ны побочные эффекты, включая желудочно-кишеч­ные расстройства, но эти эффекты не столь выра­жены, как у пеницилламина. Применять этот препарат следует лишь при неэффективности дли­тельного приёма пеницилламина или при указа­нии на побочные реакции в анамнезе при лечении пеницилламином и триентином .

Для восстановления походки, навыка письма и общей двигательной активности можно использо­вать физиотерапию.

Хотя диета с низким содержанием меди не име­ет существенного значения, тем не менее следует воздержаться от употребления продуктов с высо­ким содержанием меди (шоколад, арахис, грибы, печень, ракообразные).

Трансплантация печени показана при фульми­нантной форме болезни Вильсона (которая обыч­но приводит к смерти больных) ,при неэф­фективности 2-3-месячного лечения пеницилла­мином молодых больных с циррозом печени с тяжёлой печёночно-клеточной недостаточностью или при развитии тяжёлой печёночной недоста­точности с гемолизом после самостоятельного пре­кращения лечения. Выживаемость к концу перво­го года после трансплантации печени составляет79% .У некоторых, но не у всех больных уменьшается выраженность неврологических нару­шений .Трансплантация устраняет локализую­щийся в печени метаболический дефект. До пере­садки печени можно провести лечение почечной недостаточности с помощью постдилюционной и непрерывной артериовенозной гемофильтрации, при которой удаляются большие количества меди в составе комплексов с пеницилламином .

Прогноз

Без лечения болезнь Вильсона прогрессирует и приводит к смерти больных. Наибольшую опас­ность представляет ситуация, когда болезнь оста­ётся нераспознанной и больной умирает, не полу­чив лечение.

При острой неврологической форме прогноз неблагоприятный, поскольку кистозные измене­ния базальных ядер необратимы. При хроничес­ком течении прогноз зависит от раннего установ­ления диагноза, желательно ещё до появления симптомов. Существенное прогностическое зна­чение имеют результаты 6-месячной непрерыв­ной терапии пеницилламином. В одном из ис­следований лечение у 16больных с бессимптом­ным течением заболевания позволило не только сохранить им жизнь, но и устранить клинические проявления заболевания .Кроме того, у 16из22больных с клиническими проявлениями болез­ни Вильсона более чем двухлетнее лечение при­вело к исчезновению симптомов. При дистонии прогноз менее благоприятный, поскольку лече­ние хелаторами малоэффективно. Описаны слу­чаи нормального донашивания беременности при успешном лечении болезни Вильсона, причём от­рицательное влияние пеницилламина на плод не отмечено .

При хроническом гепатите лечение может ока­заться малоэффективным. Так, в одном из иссле­дований умерли 9из 17больных .Заболевание с фульминантным течением часто заканчивается смертью больного, несмотря на лечение хелатора­ми .Неблагоприятными в прогностическом отношении признаками являются желтуха, асцит, высокий уровень билирубина и высокая активность АсАТ в сыворотке и увеличение протромбинового времени .Трансплантация печени может со­хранить жизнь таким больным.

Причинами смерти могут быть печёночная не­достаточность, кровотечение из варикозно-расши­ренных вен пищевода или инфекционные ослож­нения у больных с неврологическими формами заболевания, прикованных к постели.

Детский индийский цирроз рассмотрен в главе 24, наследственная ацерулоплазминемия -в главе 21.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

Характеристика.

Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов .

Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:

Отсутствие синтеза белка

Синтез аномального по первичной структуре белка

Количественно избыточный синтез белка

Количественно недостаточный синтез белка.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..

Первая . Генетический принцип - по типам наследования:

1) Аутосомно – доминантные заболевания,

2) Аутосомно – рецессивные заболевания,

3) Х – сцепленные доминантные заболевания,

4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,

5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.

Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.

Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:

Наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)

Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.

2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные

а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:

Дальтонизм

Несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)

Гипохромная анемия

Ангидрозная эктодермальная дисплазия (отсутствие потовых желёз)

Ангиокератома

Болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз

Синдром Мартина – Белл

Гемофилия - несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители Х А Хª.

- Мышечная дистрофия Дюшена . Больны мальчики.

Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).

ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови - креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.

Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.

3. Х- сцепленные доминантные болезни

Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).

Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)

Гипоплазия эмали

Фавизм (примахиновая анемия)

Синдром Штейна - Левенталя

4. У – сцепленные болезни (у мужчин

Перепонки между пальцами на ноге

Гипертрихоз

Человек-дикобраз

5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ .

Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)

а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.

б) Куриная слепота (гемеролопия).

в) Патология строения конечностей

Анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)

Арахнодактилия (синдром Марфана)

Брахидактимия (короткопалость)

Полидактилия (многопалость)

Синдактилия (сращивание пальцев)

г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.

Серровидноклеточная анемия

Талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)

д) Ахондропластическая карликовость : больны женщины и мужчины.

заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.

В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,

ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.

е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.

ж) Синдром Марфана - паучьих пальцев.

Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина - 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.

ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.

Вылечить нельзя.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

780 болезней:

а) Глухонемота.

б) Злокачественные заболевания:

Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.

Глиома сетчатки глаза.

в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.

д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)

г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ ), их около 600.

Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).

Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак

(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.

Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).

Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.

1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):

- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).

Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).

У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).

Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:

Повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),

Усиленные сухожильные рефлексы (не у всех),

Повышенный тонус мышц (не у всех),

Дрожание (тремор),

Судорожные эпилептиформные припадки,

- «мышиный» запах от ребенка.

Позже к 4-5 месяцам отмечаются:

Умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,

Микроцефалия,

Побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),

Экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).

Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).

- Альбинизм.

1:5000; 1:25000 (в разных регионах).

Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.

Отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)

Волос (белые) как седые.

Радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).

В результате медь накапливается в избытке в тканях и отравляет их. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется сочетанием хронического поражения печени и тяжелыми неврологическими расстройствами с дегенеративными изменениями в чечевичном ядре, в меньшей степени в бледном шаре, больших полушариях и мозжечке, а также вовлечением в процесс органов зрения и почек.

Причины болезни Вильсона

Болезнь Вильсона - наследственное, поддающееся лечению заболевание, при котором происходит постепенное накопление меди в печени, головном мозге (преимущественно в базальных ядрах), роговице, почках, что вызывает тяжелые функциональные нарушения, ведущие к необратимым повреждениям. Без лечения заболевание заканчивается смертью, однако своевременная постановка диагноза и лечение устраняют или предотвращают его симптомы.

Болезнь Вильсона наследуется аутосомно-рецессивно. Распространенность гетерозигот по мутантному гену составляет 1:200, а гомозигот - 1:30 000. Ген, ответственный за болезнь Вильсона, расположен на 13-й хромосоме вблизи гена, кодирующего эстеразу D. У 95% больных наблюдается дефицит или полное отсутствие церулоплазмина (сывороточный белок, играющий главную роль в транспорте меди). Это обусловлено снижением транскрипции гена церулоплазмина, расположенного на 3-й хромосоме.

Медь (Cu) - важнейший микроэлемент, который входит в состав ферментов, например цитохромоксидазы, тирозиназы, супероксиддисмутазы и др.

Метаболизм меди. Поступление Cu в организм в норме составляет приблизительно 2-5 мг в сутки, из которых 40-60 % всасываются в желудке и верхнем отделе двенадцатиперстной кишки. С помощью переносчика Си поступает в клетки печени, связывается с белками или включается в состав церулоплазмина (ферроксидаза), который относительно прочно связывает шесть атомов Cu. В комплексе с церулоплазмином Cu выделяется в плазму (приблизительно 93 % от содержания в плазме), где она окисляет Fe 2+ в Fe 3+ . Незначительное количество Cu, связанное с церулоплазмином, высвобождается в периферических тканях. Экскреция Cu в желчь осуществляется с помощью АТФазы Р-типа, которая называется Cu-АТФаза (АТР7В). «Состарившийся», не содержащий сиаловых кислот церулоплазмин разрушается в печени, Си высвобождается, прочно связывается с белками желчи и выводится из организма с калом. В сутки выделяется приблизительно 1,2 мг меди.

Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) - аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма Cu, при котором в печени, ЦНС, глазах и других органах происходит ее избыточное отложение. Заболевание вызывается мутациями гена АТР7В, кодирующего белок CU-ATP7B. Мутация приводит к снижению выведения значительного количества Cu с желчью и уменьшению включения Cu в церулоплазмин. В результате при общей концентрации Си ниже нормы в печени и затем в плазме накапливается свободная или слабо связанная медь. В такой форме Cu токсична, поскольку связывается преимущественно с сульфгидрильными группами белков и способствует образованию свободных радикалов O 2 и перекисному окислению липидов.

Накопление свободной Cu вызывает развитие анемии и хронического гепатита, который впоследствии приводит к циррозу. При молниеносном гепатите из некротически измененной ткани печени внезапно высвобождается большое количество Cu, что может вызвать гемолитический криз. Накопление Cu в ЦНС приводит к многочисленным и разнообразным неврологическим, нервно-мышечным и психогенным расстройствам. Отложение Cu в виде зернистой массы в десцеметовой оболочке глаз способствует образованию кольца Кайзера-Флейшера по периферии роговицы. В патологический процесс могут вовлекаться почки, скелет и сердце. Поскольку избыточное отложение Си обусловлено мутацией гена АТР7В, излечение от болезни Вильсона возможно путем трансплантации печени.

Обмен меди при болезни Вильсона

Концентрация меди в печени новорожденного в 6-8 раз выше, чем в печени взрослого человека. В первые 6 мес жизни она снижается до 30 мг на 1 г сухой ткани, а затем на протяжении всей жизни остается неизменной благодаря тщательной регуляции всасывания меди в кишечнике, ее транспорта в печень, запасания там с помощью сывороточных и тканевых белков и выведения из организма через желчь.

Всасывание и выведение меди . Среднее суточное потребление меди составляет от 2 до 5 мг, примерно 50% этого количества всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки и нековалентно связывается с альбумином плазмы. В печени медь высвобождается и связывается со специфическими "белками, в частности с цитохром-с-оксидазой и церулоплазмином, либо захватывается лизосомами и экскретируется в желчь. Есть два основных пути, посредством которых медь покидает печень.

• Синтез медьсодержащего белка церулоплазмина и его поступление в кровоток.
• Экскреция с желчью.

Генетические нарушения . Повышенное накопление меди при болезни Вильсона обусловлено пониженным выведением ее с желчью, а не с повышенным всасыванием в кишечнике. Причиной являются мутации гена АТР7В, расположенного на 13-й хромосоме. Этот ген кодирует Cu 2+ -АТФазу, которая экс-лрессируется в печени, почках и плаценте. В результате мутаций нарушается транспорт меди из печени в желчь, и ионы меди накапливаются в гепатоцитах. Cu 2+ -АТФаза присутствует главным образом в трансцистернах аппарата Голыхжи, где обеспечивает экскрецию меди в желчь, а также ее связывание с церулоплазмином. При недостатке функциональной АТФазы снижается количество меди, которая может связываться с церулоплазмином. В этом случае церулоплазмин, не содержащий меди (апоцерулоплазмин), попав в кровоток, быстро разрушается. Поэтому отличительной чертой болезни Вильсона служит пониженное содержание церулоплазмина в плазме.

Токсическое действие меди при болезни Вильсона

Острое отравление . Попадание внутрь солей меди в количестве, выраженном граммами, вызывает тяжелое поражение ЖКТ и других органов; иногда развивается некроз печени. Однако чаще всего рвота и понос, вызванные попаданием в ЖКТ солей меди, защищают организм больного от тяжелых последствий отравления.

Хроническое поражение . Избыток меди в печени может быть следствием не только болезни Вильсона; он возможен при первичном билиарном циррозе, атрезии внепеченочных желчных путей, индийском детском циррозе и других заболеваниях, сопровождающихся хроническим холестазом. Избыток меди в печени может обострять течение основного патологического процесса за счет прямого повреждения органелл гепатоцитов или стимуляции фиброза.

Симптомы и признаки болезни Вильсона

Проявления болезни Вильсона разнообразны. Она может протекать под маской различных неврологических и психических расстройств, проявляться бессимптомным повышением активности аминотрансфераз, как хронический активный гепатит, острый некроз печени, цирроз печени, приобретенная гемолитическая анемия, почечная недостаточность, а также вызывать офтальмологические нарушения, такие как халькоз хрусталика и кольца Кайзера- Флейшера.

Поражение печени . В детстве это наиболее распространенное проявление болезни Вильсона. С симптомами поражения печени к врачу обращаются примерно 40% больных. Увеличение концентрации меди в печени в 30-50 раз не сопровождается никакими клиническими проявлениями, поэтому ранее 6 лет симптомы поражения печени не появляются. Однако к 15 годам они имеются у половины больных. Таким образом, характерная для болезни Вильсона клиническая картина развивается в основном у детей постарше, подростков, молодых взрослых и, редко, в зрелом возрасте.

Поражение печени при болезни Вильсона может принимать разные формы.

• Чаще всего заболевание начинается постепенно и протекает как хроническое. Характерны слабость, недомогание, отсутствие аппетита, легкая желтуха, спленомегалия, изменения в биохимических показателях функции печени.
• Возможен острый некроз печени с нарастающей желтухой, асцитом и печеночной недостаточностью, который, как правило, заканчивается смертью, особенно при развитии гемолитической анемии.
• У некоторых больных наблюдается клиническая картина, типичная для постнекротического цирроза, - сосудистые звездочки, спленомегалия, портальная гипертензия, кровотечения из варикозных вен пищевода, тромбоцитопения, имитирующая идиопатическую тромбоцитарную пурпуру. Активность печеночных ферментов может быть нормальной. Возможность болезни Вильсона всегда следует учитывать у больного моложе 30 лет при отрицательных серологических пробах на вирусные гепатиты; при наличии в анамнезе хронического активного гепатита; при наличии ювенильного цирроза печени, криптогенного цирроза печени или цирроза печени у ближайших родственников. Хотя болезнь Вильсона обнаруживают менее чем у 5% такихбольных, это одно из немногих заболеваний печени, для которого существует специфическое, эффективное лечение.

Гистологическая картина . У болезни Вильсона нет достаточно характерной гистологической картины, чтобы диагноз можно было поставить на оснований биопсии печени. На ранних стадиях заболевания, когда медь диффузно распределена в цитоплазме, она не выявляется при окрашивании родамином или рубеановой кислотой. На этой стадии развивается жировая инфильтрация гепатоцитов, ядра гепатоцитов вакуолизированы и содержат гликоген. Затем жировая дистрофия печени переходит в фиброз и наконец в цирроз. По мере прогрессирования заболевания избыток меди накапливается в лизосомах гепатоцитов; в отдельных узлах регенерации ее можно выявить при гистохимическом окрашивании. Однако из-за неравномерного распределения меди между узлами регенерации и различной эффективности окрашивания отрицательный результат окраски биоптата родамином или рубеановой кислотой не исключает болезнь Вильсона. Характерна лимфоцитарная инфильтрация паренхимы печени. Возможны холестаз, очаговый некроз и наличие телец Меллори. В других случаях гистологическая картина напоминает острый или хронический активный гепатит. После развития крупноузлового цирроза микроскопическая картина становится неспецифичной. Видны жировые капли в цитоплазме гепатоцитов, вакуолизированные ядра, содержащие гликоген, и цитоплазматические включения, содержащие обогащенные медью гранулы липофусцина.

Неврологическая симптоматика - одно из наиболее частых проявлений болезни Вильсона; обычно она появляется в возрасте от 12 до 32 лет.

Наиболее типично следующее.

1. Нарушения координации затрагивают в первую очередь тонкие движения, в,связи с чем появляются затруднения при письме, печатании и игре на пианино.
2. Тремор, как правило, наблюдается в покое, но усиливается при произвольных движениях и эмоциональном напряжении. Интенсивность его различна -от легкого тремора одной руки до генерализованного тремора верхних конечностей, языка и головы. Он может быть медленным, крупноразмашистым или хореоатетоидным. Дистония, мозжечковая походка, спастичность и ригидность - поздние неврологические проявления болезни Вильсона.
3. Дизартрия начинается с затруднений в произношении слов, затем развиваются смазанность речи, ослабление голоса и афазия.
4. Повышенное слюноотделение наблюдается уже на ранних стадиях заболевания.
5. Дисфагия обусловлена нарушением функции мышц рта и глотки и со временем прогрессирует. У больных затруднено глотание, что ведет к отрыгиванию и аспирации пищи.

Психические нарушения развиваются почти у всех больных и могут проявляться в виде трудностей адаптации у подростков, тревожности, истерии, маниакально-депрессивного или шизоаффективного психоза. Психотропные препараты могут обострить неврологическую симптоматику болезни Вильсона и ухудшить состояние больного.

Гематологические проявления . Изредка болезнь Вильсона сопровождается гемолитической анемией с отрицательной пробой Кумбса и желтухой, которая может быть преходящей и носить доброкачественный характер, но может быть проявлением острого некроза печени. Гемолиз при остром некрозе печени вызван внезапным попаданием в кровоток меди из погибших гепатоцитов. При этом в крови резко возрастает концентрация свободной и увеличивается ее экскреция с мочой.

На фоне портальной гипертензии и спленомегалии гиперспленизм может вызвать тромбоцитопению и панцитопе-нию. Нарастающее нарушение функции печени ведет также к дефициту факторов свертывания и кровотечениям.

Нарушение функции почек связано с отложением меди в их паренхиме. Оно может проявляться снижением СКФ, возможно также поражение проксимальных почечных канальцев, напоминающее синдром Фанкони, с почечным канальцевым ацидозом, протеинурией и микроскопической гематурией.

Клинически на ранней стадии заболевание начинается с хронического неспецифического гепатита, признаков цирроза печени в виде диспепсических явлений, желтухи, неярко выраженного болевого синдрома в правой половине живота, наличия внепеченочных знаков, геморрагических диатезов. Ранним признаком поражения печени считают гепатомегалию, спленомегалию, желтуху, анорексию. Затем развиваются признаки функциональной недостаточности печени, нарастание явлений портальной гипертензии и явлений гиперспленизма.

Изменения со стороны печени состоят из клинических проявлений гепатита с астенизацией, желтухой, болью в животе и диспепсическими явлениями, гипераминотрансфераземией, гипоальбуминемией и умеренной гипергаммаглобулинемией или в виде вялотекущего или медленно прогрессирующих форм цирроза печени. При брюшной форме болезнь протекает по типу подострой дистрофии печени и больной погибает в состоянии печеночной комы до появления неврологических расстройств. Неврологические признаки могут развиваться исподволь или проявиться внезапно. В таких случаях неврологическая симптоматика выступает на первое место и выражается дрожанием рук, нарастанием тонуса мускулатуры, переходящим в выраженную ригидность. В дальнейшем развивается адинамия движений; возникают клонические и тонические судороги.

Со стороны нервной системы отмечаются экстрапирамидные расстройства: размашистый тремор конечностей, головы, изменения речи почерка, при прогрессировании болезни ригидность мышц, сменяющаяся миогенными контрактурами и обездвиженностью, снижение памяти. Ввиду длительных спазмов мускулатуры возникают различные вычурные позы. Типичным признаком заболевания являются роговичные кольца Кайзера - Флейшера - отложение зеленовато-бурого пигмента, содержащего медь. Выявляются поражения почек, костно-суставной системы в виде артропатий, диффузного остеопороза. В моче увеличивается количество меди до 1000J (норма суточная 100j), аминоацидурия до 2000 мг (в сутки 100-350 мг).

Диагностика болезни Вильсона

Сывороточная концентрация церулоплазмина при болезни Вильсона в 95% случаев ниже 1,3 мкмоль/л. Однако этого мало, чтобы поставить диагноз болезни Вильсона - примерно у 20% гетерозигот по мутантному гену количество церулоплазмина тоже снижено. При остром некрозе печени и у 15% больных с поражением печени как единственным проявлением заболевания концентрация церулоплазмина, являющегося белком острой фазы воспаления, может быть несколько повышена.

Концентрация меди в сыворотке . Так как церулоплазмин является основным белком, отвечающим за транспорт меди в крови, общая концентрация меди в сыворотке при болезни Вильсона часто снижена, однако концентрация свободной меди повышена, что и способствует ее отложению в различных тканях. Определение концентрации свобод ной меди в сыворотке - наиболее надежный метод предварительной диагностики болезни Вильсона. Ее вычисляют как разницу между общим содержанием меди в сыворотке и ее количеством, связанным с церулоплазмином.

Экскреция меди с мочой . Свободная медь в сыворотке легко выводится почками, поэтому при болезни Вильсона экскреция меди с мочой увеличена.

Биопсия печени . Для получения достоверного результата образец ткани должен быть достаточно большим (желательно, чтобы длина столбика ткани была не менее 1 см) и не загрязненным следами меди (использование одноразовых игл для биопсии снижает этот риск). Биопсия трансъюгулярным доступом не позволяет получить количество ткани, достаточное для количественного анализа. Другие заболевания, в частности первичный и вторичный билиарный цирроз, длительная обструкция желчного протока, также могут сильно повысить содержание меди в печени за счет нарушения ее экскреции с желчью. Однако у этих больных повышен уровень церулоплазмина в сыворотке.

В отдельных случаях при нормальном содержании церулоплазмина в сыворотке и невозможности провести биопсию из-за нарушений свертывания крови проводят нагрузочную пробу с изотопом меди 64Cu , имеющим период полураспада 12,8 ч. Препарат принимают внутрь (2 мг) или вводят в/в (500 мг), после чего отмечают зависимость концентрации радиоактивной меди в сыворотке от времени.

Если болезни Вильсона нет, радиоактивная медь появляется в сыворотке и снова исчезает через 4-6 ч. После того как изотоп захватывается печенью и связывается с вновь синтезированным церулоплазмином, наблюдается второй пик радиоактивности в сыворотке. При болезни Вильсона второй пик отсутствует, поскольку количество захватываемой для связывания с церулоплазмином меди снижено.

Кольца Кайзера-Флейшера всегда обнаруживают больных с неврологическими проявлениями болезни Вильсона; если имеется только поражение печени, они могут отсутствовать. Если кольца Кайзера-Флейшера не видны невооруженным глазом, проводят исследование с помощью щелевой лампы.

Для острого некроза печени при болезни Вильсона характерно сочетание низкой активности ЩФ и лишь небольшого повышения активности аминотрансфераз с желтухой, клиническими и гистологическими признаками некроза печени. Диагностическую ценность представляет также низкое отношение активности ЩФ к уровню общего билирубина.

Все братья и сестры больных должны пройти обследование на наличие у них болезни Вильсона. Проводится физикальное исследование.

Лечение болезни Вильсона

Лечение определяется особенностями течения заболевания, наличием признаков активности воспалительного процесса в печени, асцита, анемии и других осложнений.

Без лечения болезнь Вильсона приводит к прогрессирующему поражению печени, головного мозга и почек. До конца 1940-х гг. большинство больных умирали, не дожив до 30 лет. Прогноз значительно улучшился после появления в 1950-х гг. пеницилламина, комплексобразующего соединения, связывающего ионы меди. Очень важно твердо установить наличие заболевания, поскольку лечение необходимо проводить всю жизнь.

Диета

Потребление меди не должно превышать 1 мг/сут. Из пищи исключают продукты, богатые медью, такие как субпродукты (печень, почки и т. д.), моллюсков и ракообразных, сухие бобы и горох, цельную пшеницу и шоколад.

Пеницилламин

Пеницилламин был первым препаратом для лечения болезни Вильсона на всех стадиях. Он образует комплексные соединения с тяжелыми металлами, особенно с медью, и облегчает их выведение с мочой, снижая таким образом концентрацию меди в плазме и способствуя ее выходу из тканей в кровоток Кроме того, пеницилламин обладает противовоспалительными свойствами и может подавлять синтез коллагена, препятствуя фиброзу. Пеницилламин вызывает авитаминоз В, поэтому одновременно с ним назначают пиридоксин.

Пеницилламин назначают внутрь. Чем раньше начато лечение, тем лучше результаты. Гистологические нарушения уменьшаются, а многие из симптомов исчезают; однако уже имеющийся цирроз, портальная гипертензия и некоторые неврологические нарушения (дистония, ригидность, дизартрия, деменция) могут быть необратимы. В первые недели лечения у 20% больных наблюдаются такие побочные эффекты, как лихорадка, сыпь, увеличение лимфоузлов, полинейропатия, лейкопения и тромбоцитопения. Чтобы справиться с ними, обычно достаточно снизить дозу пеницилламина или на некоторое время прервать лечение, а затем начать его вновь, медленно наращивая дозу. При тяжелых побочных эффектах (лекарственный волчаночный синдром, нефротический синдром, пузырчатка и эластоз кожи, миастения, тромбоцитопения, тяжелая артралгия), которые наблюдаются у 5-10% больных, назначают другой комплекс-образующий препарат, например триентин.

Триентин

Триентин, как и пеницилламин, связывает медь и способствует ее экскреции с мочой. Хотя его способность выводить медь через почки выражена слабее, чем у пеницилламина, по клинической эффективности препараты сравнимы. Триентин вызывает меньше побочных эффектов, чем пеницилламин, и не вызывает аллергических реакций. При передозировке препарата с развитием дефицита меди возможны сидеробластная анемия и токсическое поражение костного мозга, обратимые при снижении дозы триентина. Во время беременности прием обоих препаратов не прерывают. Нерегулярный прием или прекращение приема пеницилламина или триентина часто ведут к возобновлению симптомов или острому некрозу печени.

Препараты цинка

Сульфат цинка эффективен при болезни Вильсона, особенно при непереносимости средств, усиливающих экскрецию меди с мочой. Цинк индуцирует синтез металлотионеина в кишечнике, увеличивая тем самым связывание меди эпителиальными клетками слизистой кишечника и предотвращая ее системное всасывание. Цинк может также индуцировать синтез металлотионеина в гепатоцитах, снижая таким образом токсическое действие меди. У некоторых больных большие дозы цинка вызывают головную боль, схваткообразную боль в животе, раздражение слизистой желудка и потерю аппетита. Кроме того, цинк препятствует всасыванию железа, вызывает аутоиммунные реакции и влияет на состав липопротеидов в сыворотке.

Терапия цинком может дополнять стандартное лечение комплексобразующими препаратами - пеницилламином или триентином. Однако есть данные, что образование комплексов цинка с пеницилламином может снизить эффективность обоих препаратов при комбинированной терапии. Не рекомендуется начинать лечение с цинка как монотерапии при симптоматической болезни Вильсона; однако он подходит для поддерживающего лечения с целью поддержания отрицательного баланса меди. Ацетат цинка переносится лучше, чем хлорид или сульфат.

Тетратиомолибдат

Тетратиомолибдат препятствует всасыванию меди в кишечнике, связывая ее в прочной, метаболически неактивной форме. Он показан к применению у больных, которые не переносят пеницилламин, однако отсутствует на фармацевтическом рынке США и Канады. Тетратиомолибдат хорошо переносится, но описано как минимум 2 случая угнетения кроветворения, вызванных им. Прежде чем препарат можно будет с уверенностью применять при болезни Вильсона, нужны дальнейшие клинические исследования.

Контроль эффективности лечения

Контроль эффективности лечения: регулярное физикальное исследование, осмотр роговицы с помощью щелевой лампы с целью выявить исчезновение колец Кайзера-Флейшера.

Заметное клиническое улучшение наступает лишь через 6- 12 мес непрерывного лечения.

Острый некроз печени

У небольшого числа больных он может быть первым проявлением болезни Вильсона. Острый некроз печени может развиться также вследствие несоблюдения режима медикаментозного лечения. У небольшого числа больных, несмотря на описанное выше лечение, все равно развивается цирроз печени и печеночная недостаточность.

Трансплантация печени

Трансплантация печени позволяет спасти жизнь при остром некрозе печени или необратимой печеночной недостаточности, обусловленными болезнью Вильсона. После трансплантации метаболические нарушения исчезают, и наступает излечение. Замещение пораженной печени, в которой экспрессируется продукт мутантного гена АТР7В, донорским органом, экспрессирующим нормальный белок, нормализует метаболизм меди в печени. Таким образом, в пересаженной печени медь уже не накапливается.

К сожалению, внепеченочные проявления болезни Вильсона после трансплантации печени проходят не всегда. Поэтому в отсутствие печеночной недостаточности только для устранения внепеченочных проявлений заболевания (например, неврологических нарушений), трансплантация не рекомендуется. В настоящее время изучается возможность трансплантации гепатоцитов как альтернативы трансплантации целой печени.