Стокрин – синтетическое противовирусное лекарственное средство , применяемое в комплексном лечении вируса иммунодефицита человека.

Фармакологическое действие

Активное вещество препарата Стокрин – эфавиренз, замедляет катализацию фермента ВИЧ – обратной транскриптазы, необходимой вирусу для внедрения своей ДНК внутрь человеческой клетки.

Форма выпуска Стокрина

Стокрин выпускают в лекарственной форме:

• Капсул, содержащих по 200 мг эфавиренза в каждой. По 90 штук в упаковке;
• Покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих по 600 мг эфавиренза в каждой. По 30, 60, 90 штук в упаковке.

Аналогами Стокрина по механизму действия являются препараты Вирамун, Интеленс, Невирапин, Эдюрант.

Показания к применению Стокрина

Стокрин по инструкции назначают взрослым, детям и подросткам совместно с другими препаратами при лечении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Противопоказания

Согласно инструкции Стокрин противопоказано назначать:

• При гиперчувствительности к любому из компонентов препарата;
• При тяжелой степени печеночной недостаточности;
• Детям, имеющим массу тела менее сорока килограмм.

Кроме того, Стокрин противопоказано применять одновременно:

• С противоаллергическими средствами – терфенадином, астемизолом;
• С препаратом, стимулирующим моторику желудочно-кишечного тракта – цизапридом;
• Со снотворными лекарственными средствами – мидазоламом, триазоламом;
• С антигрибковым препаратом – вориконазолом (в рекомендуемых дозах);
• С препаратами, содержащими алкалоиды спорыньи.

При совместном приеме Стокрина с вышеперечисленными средствами могут возникнуть такие серьезные (а в некоторых случаях – угрожающие жизни) явления, как угнетение дыхания, длительный седативный эффект и сердечная аритмия. Подобные симптомы усиливаются при одновременном приеме Стокрина и алкоголя.

При проводимой терапии следует соблюдать меры предосторожности при одновременном приеме Стокрина со средствами, в состав которых входит зверобой продырявленный, поскольку последний снижает концентрацию эфавиренза в крови и, соответственно, его воздействие.

Больные, которые имеют психиатрические расстройства в анамнезе либо состоят в группе повышенного риска в связи с развитием неблагоприятных явлений со стороны психики, должны принимать Стокрин с осторожностью.

Способ применения Стокрина

Согласно инструкции Стокрин желательно принимать на пустой желудок перед сном.

Дозировка и длительность применения Стокрина обычно устанавливается врачом-иммунологом, имеющим опыт применения данного лекарственного средства.

Стокрин принимают только в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами, а именно с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) и/или ингибиторами протеазы.

Для улучшения переносимости препарата и уменьшения выраженности побочных эффектов (особенно со стороны нервной системы) на протяжении первых 2-3 недель лечения рекомендуется принимать Стокрин только перед сном. Если симптомы не уменьшаются, режим приема препарата следует сохранить на весь период лечения.

Подростки и дети, имеющие массу тела от 40 кг, принимают Стокрин по взрослой схеме. В случаях затрудненного глотания препарата у детей таблетки можно заменить капсулами (по 200 мг) с сохранением суточной дозировки.

Безопасность применения препарата Стокрин у детей в возрасте до 3 лет или имеющих массу тела менее 13 кг в достаточной мере не изучена. Детям с массой тела от 13 до 40 кг препарат Стокрин назначают в суточной дозировке 200 мг.

Побочные действия

При применении Стокрина по инструкции наблюдаются следующие побочные действия:

• Кожная сыпь и зуд. В редких случаях возможно развитие лихорадки, а также тяжелой формы сыпи, которая сопровождается волдырями и сильным шелушением (десквамацией), возникающих как на кожных покровах, так и на слизистых оболочках (в данных случаях препарат отменяют);
• Головокружение, ощущение «пустоты в голове», неуверенность, потеря равновесия;
• Проблемы со сном, повышенная сонливость либо сложность засыпания, яркость и необычность сновидений;
• Изменения настроения, потеря ориентации, эйфория, раздражительность, нервное напряжение, депрессия;
• Нарушение концентрации внимания, иногда – кратковременная потеря памяти;
• Серьезные психиатрические симптомы: тяжелая депрессия, агрессивное поведение, бред, суицидальные попытки, психоз, паранойя;
• Тошнота, рвота, боли в животе, диарея, иногда – острый панкреатит.

Применение Стокрина и алкоголя

Одновременный прием Стокрина и алкоголя, а также наркотических препаратов усиливает побочное воздействие на психику и нервную систему.

Условия хранения

Препарат хранят при температуре не выше 30°С, в месте, недоступном для детей. Срок годности Стокрина – 36 месяцев.

С уважением,

Catad_pgroup Противовирусные при ВИЧ

Стокрин - официальная инструкция по применению

В настоящее время препарат не числится Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.

Регистрационный номер:

ЛС-001063

Торговое наименование препарата:

Стокрин

Международное непатентованное наименование:

Эфавиренз

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
активное вещество: эфавиренз 600 мг;
вспомогательные вещества : натрия кроскармеллоза 48,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 240,0 мг, натрия лаурилсульфат 12,0 мг, гипролоза 38,4 мг, лактозы моногидрат 249,6 мг, магния стеарат 12,0 мг;
оболочка таблетки : Опадрай желтый (Opadry® Yellow) 24,0 мг, в состав которого входят: гипромеллоза 6сР (НРМС2910), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), макрогол (PEG 400); воск карнаубский 0,12 мг.

Описание:

Таблетки, капсуловидной формы, покрытые оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «225» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ:

J05AG Ненуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы
J05AG03 Эфавиренз

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия . Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы (ОТ) и существенно не ингибирует ВИЧ-2 ОТ и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.
Противовирусная активность . Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК 90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.
Резистентность . Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в ОТ в положениях 48. 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (К103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в ОТ.
Замена К103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в ОТ вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с К103N, наблюдались замены в ОТ в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в ОТ, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.
Перекрестная резистентность . Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных устойчивых к делавирдину клинических изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену К103N. Третий изолят, имеющий замену в ОТ в положении 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержат замену К103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (V108I) в ОТ. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными как к эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину, на клеточных культурах.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами ОТ (НИОТ) также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмов действия.

Фармакокинетика
Всасывание . У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) эфавиренза в плазме крови 1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Сmах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Сmах в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.
У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения Сmах, минимальной концентрации (Сmin) и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки. У 35 пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, Сmах при достижении равновесной концентрации составляла 12,9±3,7 мкмоль/л, Cmin - 5,6±3,2 мкмоль/л, AUC - 184±73 мкмоль/л*ч.
Влияние приема пищи на всасывание . При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и Сmах на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак.
Распределение . Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые принимали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.
Метаболизм . Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.
Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.
Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг в сутки здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренза (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыведения - 40-55 ч (период полувыведения однократной дозы составляет 52-7б ч). Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.
Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.
Выведение . Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1% дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени . При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по системе Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по системе Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Нарушение функции почек . Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек нс должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пол и расовая принадлежность . У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.
Пожилые пациенты . Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов от 65 лет и старше и более молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов от 65 лет и старше.
Дети . Эфавиренз не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. У 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), значение Сmax составило 14,1 мкмоль/л, Cmin - 5,6 мкмоль/л и AUC - 216 мкмоль/л*ч.

Показания к применению

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика у особых групп пациентов);
• дети с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы и дозировки);
• одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами);
• одновременное применение с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ), поскольку снижается концентрация эфавиренза в плазме крови и, как следствие, клинический эффект (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• Пациентам, имеющим в анамнезе психиатрические расстройства, находящимся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
• пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести;
• пациентам, имеющим судороги в анамнезе;
• пациентам, принимающим сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в крови);
• при одновременном применении эфавиренза и артеметера/люмефантрина.

Беременность и лактация

При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность.
Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.
Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.
Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

Способ применения и дозы

Препарат Стокрин принимается внутрь. Рекомендуется принимать препарат натощак перед сном. Прием препарата Стокрин во время приема пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты нежелательных реакций. Терапию препаратом Стокрин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат Стокрин должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.
Взрослые
Препарат Стокрин назначается в комбинации с НИОТ с или без ингибитора протеазы ВИЧ но 600 мг 1 раз в сутки.
Коррекция доз
Если препарат Стокрин применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза препарата Стокрин должна быть уменьшена до 300 мг* 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
* при одновременном применении препарата Стокрин и вориконазола следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы.
Если препарат Стокрин применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы препарата Стокрин до 800 мг 1 раз в сутки (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Дети от 3-х лет
Препарат Стокрин назначается в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Для детей от 3 лет дозы подбираются в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1). Препарат Стокрин может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность применения препарата Стокрин у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не установлены.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении препарата Стокрин один раз в сутки*

* дозы для пациентов с массой менее 40 кг приведены только для информации и неприменимы для таблеток дозировкой 600 мг.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. Особые указания).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться па предмет развития нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. Противопоказания и особые указания).
Не рекомендуется применение препарата Стокрин у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Побочное действие

Общий профиль безопасности
В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (но меньшей мере у 5% пациентов) нежелательными реакциями как минимум средней тяжести были кожная сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%).
Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также судорожные припадки. При применении препарата Стокрин одновременно с пищей может увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. Особые указания).
Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз + зидовудин + ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз + индинавир в течение 102 педель, либо индинавир + зидовудин + ламивудин в течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких-либо новых данных по безопасности.
Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комбинированной АРВТ.
Курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии.
Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: гипертриглицеридемия*;
нечасто: гиперхолестеринемия*.
Нарушения психики
Часто: патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница*;
нечасто: склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз ‡ , суицидальная попытка, суицидальные намерения; редко: бред ‡‡ , невроз ‡‡ , смерть вследствие суицида ‡‡* .
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия ‡ , расстройство внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головные боли (5,7%), сонливость (2,0%)*;
нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор ‡ .
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: нечеткость зрительного восприятия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: шум в ушах ‡ , вертиго.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: "приливы" крови к коже лица ‡ .
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота;
нечасто: панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)*, аланинаминотрансферазы (АЛТ)* и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)*;
нечасто: острый гепатит;
редко: печеночная недостаточность ‡‡* .
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: кожная сыпь (11,6%)*;
часто: кожный зуд;
нечасто: многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*;
редко: фотоаллергический дерматит ‡ .
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: гинекомастия.
Общие расстройства
Часто: повышенная утомляемость.
* - Более подробное описание см. ниже.
‡ - Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовали 3969 пациентов).
‡‡ - Эти нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением препарата. В соответствии с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как наблюдавшиеся "редко" (на основании оценки верхней границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (n=3969)).
Описание отдельных нежелательных явлении
Кожная сыпь . В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг, но сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом у 1,7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона составила примерно 0,1%.
Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероиды.
Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. Особые указания).
Симптомы со стороны психики . У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжелая депрессия 1,6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6% в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения 0,6% и 0,3%, суицидальные попытки без летального исхода 0,4% и 0%, агрессивное поведение 0,4% и 0,3%, параноидальные реакции 0,4% и 0,3%, маниакальные реакции 0,1% и 0% соответственно.
Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакальных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.
Симптомы со стороны нервной системы. У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.
Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. Фармакокинетика). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. Способ применения и дозы). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.
Анализ данных но длительному применению препарата показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.
Печеночная недостаточность . В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.
. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции (см. Особые указания).
Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб буйвола") и гипертрофию грудных желез.
Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Особые указания).
Остеонекроз . Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (ем. Особые указания).
Лабораторные показатели
"Печеночные" ферменты : повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки (5-8% при длительной АРВТ е эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.
Амилаза : асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.
Липиды : повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триглицеридов на 23-49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХСЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других лекарственных средств в составе комбинированной АРВТ.
Взаимодействие при проведении теста на каннабиноиды : эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз. Положительный результат скрининг-теста на каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.
Дети и подростки
Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответствующих блокаторов H1-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.
Другие особые группы пациентов
Активность "печеночных" ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С
Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. Особые указания).

Передозировка

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.
В случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может привести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдаемый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных изоферментов, не ясен (см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика).
Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.
Противопоказанная комбинированная терапия
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. Противопоказания).
Другие взаимодействия
Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой "", уменьшение значения- стрелкой "↓", если показатель остается без изменений- стрелкой "↔"; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как "к8ч" или "к 12ч". 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках, если применимо. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты, разделенные по фармакотерапевтическим группам (доза)	Влияние на концентрацию препарата в сыворотке. Среднее изменение значений AUC, Сmaх, Сmin (%) и доверительные интервалы, если применимо a (механизм)
Противомикробные препараты
Антиретровирусные лекарственные средства
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Атазанавир/ ритонавир/ эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 100 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты принимались во время приема пищи)	Атазанавир (после полудня): AUC: ↔* (от ↓ 9 до 10), Cmax: 17%* (от 8 до 27), Cmin: ↓42%* (от ↓31 до ↓51).
Атазанавир/ ритонавир/ эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 200 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты принимались во время приема пищи)	Атазанавир (после полудня): AUC: ↔*/** (от ↓10 до 26), Сmax: ↔*/** (от ↓5 до 26), Cmin: 12%*/** (от ↓16 до 49) (индукция CYP3A4). * При сравнении с атазанавиром 300 мг/ ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренза. Такое снижение Сmin атазанавира может отрицательно влиять на эффективность атазанавира. ** основано на историческом сравнении.
Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если требуется одновременное применение атазанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы атазанавира до 400 мг и ритонавира до 200 мг, в комбинации с эфавирензом, с обеспечением тщательного клинического мониторинга.
Дарунавир/ритонавир/эфавиренз (300 мг 2 раза в сутки*/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) * ниже рекомендованной дозы. Подобные результаты ожидаются и при применении в рекомендованных дозах.	Дарунавир: AUC: ↓13%, Cmin: ↓31%, Cmax: ↓15%, (индукция CYP3A4). Эфавиренз: AUC: 21%, Сmin: 17%, Сmах: 15% (ингибирование CYP3A4).
Одновременный прием эфавиренза и дарунавира/ритонавира (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) может привести к снижению Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, следует применять комбинацию дарунавир/ритонавир в режиме 600 мг/100 мг 2 раза в сутки. Однако такую комбинацию следует назначать с осторожностью. См. инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира. См. также ниже информацию по ритонавиру.
Фосампренавир/ритонавир/ эфавиренз (700 мг 2 раза в сутки/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)
Коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется. См. также ниже информацию по ритонавиру.
Фосампренавир/ нелфинавир/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Фосампренавир/саквинавир/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Использование такой комбинации не рекомендуется, поскольку ожидается значимое снижение экспозиции обоих ингибиторов протеазы ВИЧ.
Индинавир/ эфавиренз (800 мг к8ч/ 200 мг 1 раз в сутки)	Индинавир: AUC: ↓31 % (от ↓8 до ↓47), Сmin: ↓40%. Сходное снижение экспозиции индинавира наблюдалось в случаях, когда индинавир (1000 мг к8ч) вводился в комбинации с эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки) (индукция CYP3A4). Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.
Индинавир/ ритонавир/ эфавиренз (800 мг 2 раза в сутки/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Индинавир: AUC: ↓25% (от ↓16 до ↓32) b , Сmax: ↓17% (ОТ ↓6 до ↓26) b , Cmin: ↓50% (от ↓40 до ↓59) b . Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Среднее геометрическое значение Cminиндинавира (0,33 мг/л) при его применении в комбинации с ритонавиром и эфавирензом было больше, чем при его применении в качестве монотерапии по 800 мг к8ч (Сmin 0,15 мг/л). У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 (n = 6), показатели фармакокинетики индинавира и эфавиренза обычно были сопоставимы с таковыми у неинфицированных добровольцев.
Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при выборе режима терапии, включающего одновременно эфавиренз и индинавир. Коррекция дозы эфавиренза не требуется, если он назначается с индинавиром или с индинавиром/ ритонавиром. См. также ниже информацию по ритонавиру.
Лопинавир/ ритонавир в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь/ эфавиренз	Существенное снижение экспозиции лопинавира.
При одновременном назначении с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира и ритонавира в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь на 33% (по 4 капсулы/ ~6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/ 5 мл 2 раза в сутки). Однако следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной.
Лопинавир/ ритонавир в таблетках/ эфавиренз (400/100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) (500/125 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Концентрации лопинавира: ↓30-40%. Концентрации лопинавира сходны с таковыми при применении лопинавира/ ритонавира по 400/ 100 мг 2 раза в сутки без эфавиренза.
Доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/ 125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом по 600 мг 1 раз в сутки. См. также ниже информацию по ритонавиру.
Нелфинавир/ эфавиренз (750 мг к8ч/ 600 мг 1 раз в сутки)	Нелфинавир: AUC: 20% (от 8 до 34), Сmах: 21% (от 10 до 33). Данная комбинация обычно хорошо переносится.
Коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется.
Ритонавир/эфавиренз (500 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Ритонавир: AUC утром: 18% (6-33), AUC вечером: ↔, Сmах утром: 24% (12-38), Сmах вечером: ↔, Cmin утром: 42% (9-86) b , Cminвечером: 24% (3-50) b . Эфавиренз: AUC: 21% (10-34), Сmах14% (4-26), Сmin: 25% (7-46) b (ингибирование CYP-опосредованного окислительного метаболизма). При приеме эфавиренза в комбинации с ритонавиром по 500 мг или 600 мг 2 раза в сутки переносимость была низкой (например, наблюдались головокружение, тошнота, парестезия, повышение активности "печеночных" ферментов). Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низких дозах (по 100 мг 1 или 2 раза в сутки) отсутствуют.
При назначении эфавиренза с ритонавиром в низких дозах следует учитывать возможность увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия.
Саквинавир/ритонавир/эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования. См. также выше информацию по ритонавиру. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется.
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 >
Маравирок/ эфавиренз (100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Маравирок: AUC 12: ↓45% (↓38-↓51), Сmax: ↓51% (↓37-↓62). Концентрации эфавиренза не измерялись, взаимодействие не ожидается.
См. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входит маравирок.
Ингибитор интегразы ВИЧ
Ралтегравир/эфавиренз (400 мг однократная доза/ -)	Ралтегравир: AUC: ↓36%, С 12: ↓21%, Cmax: ↓36% (индукция фермента УДФ-ГТ1А1).
Коррекция дозы ралтегравира не требуется.
Лекарственные средства из групп НИОТ и ННИОТ
НИОТ/ эфавиренз	Исследования взаимодействий эфавиренза и препаратов из группы НИОТ не проводились, за исключением взаимодействий с ламивудином, зидовудином и тенофовира дизопроксилфумаратом. Клинически значимые взаимодействия не предполагаются, поскольку метаболизм препаратов из группы НИОТ протекает путями, отличными от таковых для эфавиренза, и маловероятно, что они будут конкурировать за одни и те же метаболизирующие ферменты и пути выведения.
ННИОТ/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Поскольку применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого средства из группы ННИОТ не рекомендуется.
Лекарственные средства против вируса гепатита С
Боцепревир/ эфавиренз (800 мг 3 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	AUC: ↔19%*, Сmах: ↔8%, Cmin: ↓44%. Эфавиренз: AUC: ↔20%, Сmах: ↔11%, Cmin: ↓12% (↓24%-1%) (индукция CYP3A влияет на боцепревир), *0-8 ч. Отсутствие эффекта (↔) соответствует уменьшению среднего соотношения не > чем на 20% или увеличению не > чем на 25%.
линическая значимость уменьшения концентрации боцепревира в плазме крови не установлена.
Телапревир/ эфавиренз (1125 мг к8ч/ 600 мг 1 раз в сутки)	Телапревир (относительно 750 мг к8ч): AUC: ↓18% (↓8-↓27), Сmах; ↓14% (↓3-↓24), Cmin: ↓25% (↓14-↓34)%. Эфавиренз: AUC: ↓18% (↓10-↓26), Сmах: ↓24% (↓15-↓32), Сmin: ↓10% (1-↓19)% (индукция CYP3A4).
При совместном применении телапревира и эфавиренза рекомендуется увеличить дозу телапревира до 1125 мг к8ч.
Симепревир/эфавиренз (150 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Симепревир: AUC: ↓ 71% (↓ 67 дo ↓ 74), Сmах: ↓ 51% (↓ 46 дo ↓ 56), Cmin: ↓ 91% (↓ 88 дo ↓ 92) Эфавиренз: AUC: ↔, Сmах: ↔, Сmin: ↔ (индукция CYP3A4)
Одновременный прием симепревира с эфавирензом приводит к существенному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется.
Антибиотики
Азитромицин/ эфавиренз (600 мг в виде однократной дозы/ 400 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Кларитромицин/ эфавиренз (500 мг к 12ч/ 400 мг 1 раз в сутки)	Кларитромицин: AUC: ↓39% (↓30 -↓46), Сmах: ↓26% (↓15-↓35). 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: 34% (18-53), Сmах: 49% (32-69). Эфавиренз: AUC: ↔, Сmах: 11% (3-19), (индукция CYP3A4). Кожная сыпь наблюдалась у 46% неинфицированных добровольцев, одновременно принимавших эфавиренз и кларитромицин.
Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови не установлена. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например, азитромицина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Другие антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин)/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось.
Противотуберкулезные лекарственные средства
Рифабутин/ эфавиренз (300 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Рифабутин: AUC: ↓38% (↓28-↓47), Сmах: ↓32% (↓15-↓46), Cmin: ↓45% (↓31-↓56). Эфавиренз: AUC: ↔. Сmах: ↔, Cmin: ↓12% (↓24-1) (индукция CYP3A4).
Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%, если планируется одновременное применение с эфавирензом. Следует также рассмотреть целесообразность удвоения дозы рифабутина при применении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика).
Рифампицин/ эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Эфавиренз: AUC: ↓26% (↓15-↓36), Сmах: ↓20% (↓11-↓28), Cmin: ↓32% (↓15-↓46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6).
Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг, чтобы обеспечить экспозицию, сходную с таковой при применении эфавиренза в суточной дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика). Коррекция дозы рифампицина не требуется.
Противогрибковые лекарственные средства
Итраконазол/ эфавиренз (200 мг к12ч/ 600 мг 1 раз в сутки)	Итраконазол: AUC: ↓39% (↓21-↓53), Сmах: ↓37% (↓20-↓51), Cmin: ↓44% (↓27-↓58) (снижение концентраций итраконазола вследствие индукции CYP3A4). Гидроксиитраконазол: AUC: ↓37% (↓14-↓55), Сmах: ↓35% (↓12-↓52), Cmin: ↓43% (↓18-↓60). Эфавиренз: не выявлено клинически значимых изменений.
Поскольку нельзя выработать рекомендаций по режиму дозирования итраконазола следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых лекарственных средств.
Позаконазол/ эфавиренз - / 400 мг 1 раз в сутки	Позаконазол: AUC: ↓50%, Сmах: ↓45% (индукция УДФ-глюкуронирования).
Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза для пациента не превышает возможный риск.
Вориконазол/ эфавиренз (200 мг 2 раза в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)	Вориконазол: AUC: ↓77%, Сmах: ↓61%. Эфавиренз: AUC: 44%, Сmах: 38%.
Вориконазол/ эфавиренз (400 мг 2 раза в сутки/ 300 мг 1 раз в сутки)	Вориконазол: AUC: ↓7% (↓23-13)*, Сmах: 23% (↓1-53)*. Эфавиренз: AUC: 17% (6-29)**, Сmах: ↔**. * по сравнению с 200 мг 2 раза в сутки при применении в монотерапии, ** по сравнению с 600 мг 1 раз в сутки при применении в монотерапии (конкурентное ингибирование окислительного метаболизма).
При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. Если применение вориконазола будет прекращено, то доза эфавиренза должна быть восстановлена до начальной. Следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы
Флуконазол/ эфавиренз (200 мг 1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Кетоконазол и другие противогрибковые средства - производные имидазола	Взаимодействие не изучалось.
Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.
Противомалярийные лекарственные средства
Атовахон/прогуанил/эфавиренз (250 мг/ 100 мг однократная доза/ 600 мг 1 раз в сутки)	Атовахон: AUC: ↓75% (от ↓62 до ↓84), Сmах: ↓44% (от ↓20 до ↓61). Прогуанил: AUC: ↓43% (от ↓7 ДО ↓65), Сmах↔.
По возможности следует избегать одновременного применения атовахона/прогуанила с эфавирензом.
Артеметер/ люмефантрин/ эфавиренз (20 мг/ 120 мг, 6 приемов по 4 таблетки в течение 3 дней/ 600 мг 1 раз в сутки)	Артеметер: AUC: ↓51%, Сmах: ↓21%. Дигидроартемизинин: AUC: ↓46%, Сmах: ↓38%. Люмефантрин: AUC: ↓21%, Сmах: ↔. Эфавиренз: AUC: ↓17%, Сmах: ↔ (индукция CYP3A4).
Возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина или люмефантрина при совместном применении с эфавирензом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Стокрин с артеметером/ люмефантрином.
Антацидные лекарственные средства
Антациды, содержащие алюминия гидроксид - магния гидроксид - симетикон/ эфавиренз (30 мл однократная доза/ 400 мг однократная доза) Фамотидии/эфавиренз (40 мг - однократная доза/ 400 мг- однократная доза)	Как антациды, содержащие алюминия гидроксид или магния гидроксид, так и фамотидин не оказывают неблагоприятного влияния на всасывание эфавиренза.
Маловероятно, что при применении эфавиренза с лекарственными средствами, которые влияют на pH желудочного содержимого, изменится всасываемость эфавиренза.
Анксиолитики
Лоразепам/ эфавиренз (2 мг однократная доза/ 600 мг 1 раз в сутки)	Лоразепам: AUC: 7% (1-14), Сmах: 16% (2-32). Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Антикоагулянты
Варфарин/эфавиренз Аценокумарол/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Возможно как увеличение, так и уменьшение концентрации варфарина/ аценокумарола в плазме крови под влиянием эфавиренза.
Может потребоваться коррекция дозы варфарина/аценокумарола.
Противосудорожные лекарственные средства
Карбамазепин/ эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Карбамазепин: AUC: ↓27% (↓20-↓33), Сmах: ↓20% (↓15-↓24), Сmin: ↓35% (↓24-↓44). Эфавиренз: AUC: ↓36% (↓32-↓40), Сmах: ↓21% (↓15-↓26), Cmin: ↓47% (↓41-↓53) (снижение концентраций карбамазепина вследствие индукции CYP3A4; снижение концентраций эфавиренза вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6). Равновесные значения AUC, Сmaxи Сmin активного метаболита карбамазепина эпоксида не изменяются. Взаимодействие при одновременном применении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина не изучалось.
Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного лекарственного средства. Рекомендуется проводить периодический мониторинг концентрации карбамазепина в плазме крови.
Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные лекарственные средства, являющиеся субстратами изоферментов CYP450	Взаимодействие не изучалось. Возможно как уменьшение, так и увеличение концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP450, если эти препараты применяются одновременно с эфавирензом.
Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450, необходимо осуществлять периодический мониторинг концентраций противосудорожных препаратов в крови.
Вальпроевая кислота/ эфавиренз (250 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренза не выявлено. Ограниченные данные показывают, что клинически значимое влияние па фармакокинетику вальпроевой кислоты отсутствует.
Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля судорожных припадков.
Вигабатрин/ эфавиренз Габапентин/эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Клинически значимые взаимодействия маловероятны, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно почками в неизмененном виде и вряд ли будут конкурировать с метаболизирующими ферментами и путями выведения эфавиренза.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Антидепрессанты
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Сертралин/ эфавиренз (50 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Сертралин: AUC: ↓39% (↓27-↓50), Сmах: ↓29% (↓15-↓40), Сmin: ↓46% (↓31-↓58). Эфавиренз: AUC: ↔, Сmах: 11% (6-16), Сmin: ↔ (индукция CYP3A4).
Увеличение дозы сертралина должно проводиться с учетом клинического ответа. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Пароксетин/ эфавиренз (20 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Флуоксетин/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Поскольку для флуоксетина характерен тот же метаболический профиль, что и для пароксетина, т.е. он является мощным ингибитором CYP2D6, можно ожидать, что флуоксетин также не будет взаимодействовать с эфавирензом.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Селективные ингибиторы обратного захвата катехоламинов (норадреналина, допамина)
Бупропион/ эфавиренз (150 мг однократная доза (пролонгированного действия)/ 600 мг 1 раз в сутки)	Бупропион: AUC: ↓55% (↓48-↓62), Сmах: ↓34% (↓21-↓47). Гидроксибупропион: AUC: ↔, Сmах: 50% (20-80) (индукция CYP2B6).
Увеличение дозы бупропиона должно проводиться с учетом клинического ответа, однако доза не должна превышать максимально рекомендуемую дозу. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
БЛОКАТОРЫ Н 1 -ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Цетиризин/ эфавиренз (10 мг однократная доза/ 600 мг 1 раз в сутки)	Цетиризин: AUC: ↔, Сmах: ↓24% (↓18%-↓30%). Данные изменения не расцениваются как клинически значимые. Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Сердечно-сосудистые препараты
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов
Дилтиазем/ эфавиренз (240 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Дилтиазем: AUC: ↓69% (↓55-↓79), Сmах: ↓60% (↓50-↓68), Cmin: ↓63% (↓44-↓75). Деацетилдилтиазем: AUC: ↓75% (↓59-↓84), Сmах: ↓64% (↓57-↓69), Cmin: ↓62% (↓44-↓75). N-монодеметилдилтиазем: AUC: ↓37% (↓17-↓52), Cmax: ↓28% (↓7-↓44), Cmin: ↓37% (↓17-↓52). Эфавиренз: AUC: 11% (5-18), Cmax: 16% (6-26), Cmin: 13% (1-26) (индукция CYP3A4). Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не было расценено как клинически значимое.
Вопрос о необходимости коррекции дозы дилтиазема решается с учетом клинического ответа (см. инструкцию по медицинскому применению дилтиазема). Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин	Взаимодействие не изучалось. Если эфавиренз применяется одновременно с каким-либо препаратом из группы блокаторов "медленных" кальциевых каналов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4, возможно снижение концентрации этого блокатора в плазме крови.
Вопрос о необходимости коррекции доз блокаторов "медленных" кальциевых каналов решается с учетом клинического ответа (см. инструкции по медицинскому применению блокаторов "медленных" кальциевых каналов).
Гиполипидемические лекарственные средства
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин/ эфавиренз (10 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Аторвастатин: AUC: ↓43% (↓34-↓50), Сmах: ↓12% (↓1-↓26). 2-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓35% (↓3-↓40), Сmах: ↓13% (↓0-↓23). 4-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓4% (↓0-↓31), Сmах: ↓47% (↓9-↓51). Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы: AUC: ↓34% (↓21-↓41), Сmах: ↓20% (↓2-↓26).
Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы аторвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению аторвастатина). Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Правастатин/ эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Правастатин: AUC: ↓40% (↓26-↓57), Сmах: ↓18% (↓59-12).
Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию по медицинскому применению правастатина). Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Симвастатин/ эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Симвастатин: AUC: ↓69% (↓62-↓73), Сmах: ↓76% (↓63-↓79). Симвастатин кислота: AUC: ↓58% (↓39-↓68), Сmах: ↓51% (↓32-↓58). Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы: AUC: ↓60% (↓52-↓68), Сmах: ↓62% (↓55-↓78) (индукция CYP3A4). При одновременном применении эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином значения AUC и Сmах эфавиренза не изменяются.
Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению симвастатина). Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
Розувастатин/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится в основном в неизмененном виде через желудочно-кишечный тракт с желчью, поэтому взаимодействие с эфавирензом не ожидается.
Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Гормональные контрацептивы
Для перорального применения: Этинилэстрадиол + норгестимат/ эфавиренз (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз 15 сутки)	Этинилэстрадиол: AUC: ↔, Сmах: ↔, Cmin: ↓8% (14-↓25). Норэлгестромин (активный метаболит): AUC: ↓64% (↓62-↓67), Сmах: ↓46% (↓39-↓52), Сmin: ↓82% (↓79-↓85). Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ↓83% (↓79-↓87), Сmах: ↓80% (↓77-↓83), Cmin: ↓86% (↓80-↓90) (индукция метаболизма). Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не выявлено. Клиническая значимость этих эффектов неизвестна.
В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции (см. Применение при беременности и в период грудного вскармjiивания).
Пролонгированного действия для внутримышечного введения: Депо- медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)/ эфавиренз (150 мг ДМПА в/м однократно)	В течение 3 месяцев исследования не было выявлено значимых различий в отношении фармакокинетических параметров медроксипрогестерона между добровольцами, получавшими АРВТ, с эфавирензом, и добровольцами, которые не получали АРВТ. Во втором исследовании были получены сходные результаты, хотя концентрации медроксипрогестерона в плазме крови различались в большей степени. В обоих исследованиях концентрации прогестерона в плазме крови у добровольцев, принимавших эфавиренз + депо-медроксипрогестерона ацетат, оставались низкими, что соответствовало подавлению овуляции.
Имплантат: этоногестрел/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В пострегистрационный период наблюдения были получены отдельные сообщения об отсутствии контрацептивного эффекта при применении этоногестрела у пациенток, принимавших эфавиренз.
В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции (см. Применение при беременности и в период грудного вскармливания).
Иммунодепрессанты
Иммунодепрессанты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/ эфавиренз	Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения экспозиции иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Маловероятно, что указанные иммунодепрессанты будут оказывать влияние на экспозицию эфавиренза.
Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг концентраций иммунодепрессанта в крови в течение не менее 2 недель (до установления стабильных концентраций) с момента начала терапии эфавирензом или с момента ее отмены.
ОПИОИДЫ
Метадон/ эфавиренз (стабильная поддерживающая доза, 35-100 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)	Метадон: AUC: ↓52% (↓33-↓66), Сmах: ↓45% (↓25-↓59), (индукция CYP3A4). В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, которые вводили себе наркотические средства внутривенно, установлено, что одновременное применение эфавиренза и метадона приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и к появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены, дозу метадона увеличивали в среднем на 22%.
Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены.
Бупренорфин/ налоксон/ эфавиренз	Бупренорфин: AUC: ↓50%. Норбупренорфин: AUC: ↓71%. Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.
Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не наблюдалось. Не требуется коррекция дозы ни одного из лекарственных средств при одновременном назначении бупренорфина и эфавиренза.

а 90% доверительные интервалы, если не указано другое.
b 95% доверительные интервалы.
УДФ - уридиндифосфат.
ГМГ-КоА-редуктаза - 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза.

Дети
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особые указания

Эфавиренз не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного препарата к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса (см. Фармакодинамика).
Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксилфумарата, если только не требуется коррекция дозы (например, при применении с рифампицином).
Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с препаратами на основе экстракта Гинкго Билоба.
При назначении препаратов для одновременного применения с препаратом Стокрин врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.
На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Сопутствующая антиретровирусная терапия : если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ отменяется в связи с подозрением па непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.
Кожная сыпь : в клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезали при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов H1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероидов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Тяжелая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией эпителия или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0,1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз нс рекомендован пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса (см. Побочное действие).
Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.
Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым были отменены другие антиретровирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ). Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона).
Симптомы со стороны психики : имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. Побочное действие).
Симптомы со стороны нервной системы : у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались другие нежелательные явления (см. Побочное действие). Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.
Судорожные припадки : сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина и эфавиренза концентрации карбамазепина в плазме крови снижались (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.
Нежелательные явления со стороны печени : в пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. Побочное действие). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности "печеночных" ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.
Влияние пищи : при применении препарата Стокрин во время приема пищи может возрастать экспозиция эфавиренза (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ). В связи с этим рекомендуется принимать препарат Стокрин натощак, желательно на ночь.
Синдром восстановления иммунитета : данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения может развиться воспалительная реакция па неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название - Pneumocystis carinii ). Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения.
Аутоиммунные нарушения (такие как диффузный тиреотоксический зоб) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Липодистрофия и метаболические нарушения : комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание па перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями (см. Побочное действие).
Остеонекроз : хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.
Особые группы пациентов
Пациенты с заболеваниями печени : эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С но системе Чайлд-Пью) (см. Противопоказания; фармакологические свойства) и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза системой цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении препарата Стокрин пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени (см. Способ применения и дозы).
Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к легальному исходу.
У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ (см. Побочное действие).
При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности "печеночных" ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями но применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.
Пациенты с почечной недостаточностью : фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции ночек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.
Пациенты пожилого возраста : поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов.
Дети : применение эфавиренза у детей младше 3 мес. или с весом менее 3,5 кг не исследовалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, бессонницу и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны ЦНС. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг.
По 30, 60 или 90 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

MERCK SHARP & DOHME, B.V. Нидерланды
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Со., Ltd. Китай

Владелец Регистрационного удостоверения:
Мерк Шарп и Доум Б.В. Нидерланды

Представительство:
МСД Фармасьютикалс ООО

Владелец регистрационного удостоверения:
MERCK SHARP & DOHME B.V.

Код ATX для СТОКРИН

J05AG03 (Efavirenz)

Аналоги препарата по кодам АТХ:

Перед использованием препарата СТОКРИН вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

10.002 (Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «225» на одной стороне.

1 таб.
эфавиренз	600 мг

Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза 48 мг, целлюлоза микрокристаллическая 240 мг, натрия лаурилсульфат 12 мг, гипролоза 38.4 мг, лактозы моногидрат 249.6 мг, магния стеарат 12 мг.

Состав оболочки: опадрай желтый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, железа оксид желтый, макрогол (PEG400)) 24 мг, воск карнаубский 0.12 мг.

30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.60 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Чувствительность ВИЧ in vitro

Клиническая значимость чувствительности ВИЧ-1 к эфавирензу in vitro не установлена. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95 % ингибирования (IC90-95) адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов находится в пределах от 1.7 до ≤25 нМ.

Эфавиренз демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с аналогами нуклеозидов - ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), зидовудином, диданозином и ингибитором протеазы индинавиром.

Устойчивость

Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению самой высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, 17-22-кратная резистентность) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18-33-кратная резистентность). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

K103N является наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное возрастание количества вирусных частиц после отмены лечения в клинических исследованиях эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации зидовудина с ламивудином. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225, но реже и часто только в комбинации с K103N. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность

Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев пиковая концентрация эфавиренза в плазме крови на уровне 1.6-9.1 мкМ достигалась через 5 ч после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Cmax и AUC отмечалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом пропорциональная зависимость степени увеличения данных показателей от дозы не достигалась, из чего можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, и равновесная концентрация в плазме достигалась через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели (Cmax), минимальной концентрации (Cmin) и AUC имеют линейную зависимость от суточной дозы. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут, Сmах при достижении равновесной концентрации составляла 12.9±3.7 мкМ, Cmin- 5.6±3.2 мкМ, AUC -184±73 мкМ/ч.

Эфавиренз может приниматься независимо от приема пищи. Прием эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Биодоступность однократной дозы эфавиренза 600 мг у здоровых добровольцев увеличивалась при приеме таблеток вместе с пищей с нормальным или высоким содержанием жиров, на 22% и 17% соответственно, по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак. Эфавиренз рекомендуется принимать перед сном на пустой желудок.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99.5-99.75 %), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0.26 до 1.19% (в среднем 0.69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP206 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике. Было показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. При многократном приеме 200-400 мг/сут в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42% ниже) и более короткий окончательный T1/2 - 40-55 ч (T1/2 однократной дозы составляет 52-76 ч). Степень индукции изофермента CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 мг и 600 мг. Фармакокинетические интерактивные исследования показали, что ежедневный прием 400 мг или 600 мг эфавиренза в комбинации с индинавиром не является причиной дальнейшего снижения AUC Индинавира в сравнениями со случаями, когда назначалась доза эфавиренза 200 мг.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно большой T1/2, который составляет от 52 до 76 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после длительного применения. В моче обнаруживается приблизительно 14-34% меченной изотопом дозы эфавиренза, менее 1% дозы эфавиренза выделяется почками в неизменном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования по эфавирензу у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности, фармакокинетические параметры эфавиренза сходные.

Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов 65 лет и старше и молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.

Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг не изучалось.

Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. 49 детей, получавших дозу эфавиренза, эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), Сmах составила 14.2 мкМ, Cmin- 5.6 мкМ и AUC 218 мкМ/ч.

СТОКРИН: ДОЗИРОВКА

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дети: препарат Стокрин не изучался у педиатрических пациентов возрастом младше 3 лет и массой тела менее 13 кг.

Взрослые: по 600 мг 1 раз/сут в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении побочных эффектов со стороны нервной системы, в течение первых двух, трех недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы.

Сопутствующая антиретровирусная терапия: препарат Стокрин должен применяться в составе комбинированной терапии с другими .

Подростки и дети (17 лет и младше) с массой тела более 40 кг: по 600 мг 1 раз/сут в составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и/или НИОТ.

Препарат Стокрин в таблетках может назначаться только тем детям, которые могут глотать таблетки. Применение препарата Стокрин не изучалось в достаточной мере у детей в возрасте менее 3 лет или массой тела меньше 13 кг. Детям в возрасте от 3 лет и старше с массой тела от 13 до 40 кг рекомендуется назначать препарат Стокрин в дозировке 200 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Передозировка

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза/сут, отмечалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки эфавиренза лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Лекарственное взаимодействие

Эфавиренз является индуктором изофермента CYP3A4. При одновременном применении эфавиренза с другими соединениями, которые являются субстратами для изофермента CYP3A4, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Эфавиренз не должен применяться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия.

Сопутствующие антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы:

Ампренавир: несмотря на то, что эфавиренз продемонстрировал снижение Cmax, Cmin, и AUC ампренавира приблизительно на 40% у взрослых, когда ампренавир назначался в комбинации с , эффект эфавиренза компенсировался фармакокинетическим бустерным эффектом ритонавира. Таким образом, если эфавиренз назначается в комбинации с ампренавиром (600 мг 2 раза/сут) и ритонавиром (100 или 200 мг/сут) специального подбора дозы не требуется.

Кроме того, когда эфавиренз назначается в комбинации с ампренавиром и нелфинавиром, нет необходимости снижать дозу для других медицинских продуктов. Лечение эфавирензом в комбинации с ампренавиром и саквинавиром не рекомендуется, поскольку данная комбинация вызывает взаимное ослабление действия.

Индинавир: при приеме индинавира (800 мг каждые 8 ч) с эфавирензом (200 мг/сут) AUC Сmах индинавира снизились приблизительно на 31% и 40% соответственно. При приеме высоких доз индинавира (1000 мг каждые 8 ч) в комбинации с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев, площадь AUC и Сmах индинавира снизились приблизительно на 33-46% и 39-57% соответственно в сравнении с данными показателями при приеме только индинавира в стандартной дозе (800 мг каждые 8 часов). Сходные изменения наблюдались в значениях AUC и Сmах у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших индинавир в дозе 1000 мг каждые 8 ч в комбинации с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз/сут в сравнении с данными показателями при приеме только индинавира в дозе 800 мг каждые 8 ч. Поскольку клиническая значимость снижения концентраций индинавира не определена, величина наблюдаемых фармакокинетических взаимодействий должна учитываться при выборе режима терапии, содержащей оба препарата: эфавиренз и индинавир.

При назначении эфавиренза 600 мг 1 раз/сут с индинавиром/ритонавиром 800/100 мг дважды в день здоровым добровольцам (n=14), AUC и Cmax и Сmin снижались примерно на 25%, 50% и 17% соответственно в сравнении с терапией, когда индинавир/ритонавир 800/100 мг дважды в день назначались без эфавиренза. Геометрическое значение Cmin для индинавира (0.33 мг/л) при приеме ретонавира с эфавирензом был выше чем базовое значение Сmin (0.15 мг/л), когда принимался 1 индинавир в дозе 800 мг каждые 8 ч. Фармакокинетические показатели эфавиренза, принимаемого в комбинации с индинавиром/ритонавиром, сравнимы с показателями, которые дает терапия одним эфавирензом (600 мг 1 раз/сут).

При назначении эфавиренза 600 мг 1 раз/сут в комбинации с индинавир/ритонавир 800 /100 мг дважды в день ВИЧ-инфицированным пациентам (n=6), фармакокинетические показатели индинавира и эфавиренза в основном были сравнимы с этими данными у здоровых добровольцев.

Не требуется подбора специальной дозы при назначении эфавиренза с индинавиром или индинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир: при назначении в комбинации с эфавирензом в дозе 533/133 мг 2 раза/сут концентрация в плазме лопинавира была схожей с концентрацией лопинавира, когда данная комбинация принималась в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза. Увеличение доз лопинавира/ритонавира на 33% при назначении данной комбинации с эфавирензом должно приниматься во внимание (4 таб./6.5 мл 2 раза/сут вместо 3 таб./5 мл2 раза/сут), поскольку снижение доз может быть нежелательным для пациентов.

Нелфинавир: при использовании в комбинации с эфавирензом у неинфицированных добровольцев AUC и Сmах нелфинавира увеличились на 20% и 21%, соответственно. В целом такая комбинация переносилась хорошо. При назначении эфавиренза в комбинации с нелфинавиром коррекции дозы не требуется.

Ритонавир: при одновременном применении эфавиренза и ритонавира 500 мг или 600 мг 2 раза/сут отмечалась плохая переносимость данной комбинации и более высокая частота возникновения клинических нежелательных явлений (головокружение, тошнота, парестезии и повышение активности печеночных ферментов). Данных по переносимости эфавиренза, назначаемого в комбинации с низкими дозами ритонавира, нет.

Саквинавир: при использовании саквинавира (в дозе 1200 мг 3 раза/сут в мягких желатиновых капсулах) в комбинации с эфавирензом, AUC и Cmax саквинавира уменьшились на 62% и 50%, соответственно. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется.

Саквинавир/ритонавир: данные о возможном взаимодействии эфавиренза и комбинации саквинавир + ритонавир отсутствуют.

НИОТ: исследования по оценке взаимодействия между эфавирензом и комбинацией зидовудин+ламивудин проводились у ВИЧ-инфицированных пациентов. Каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Специальные исследования по оценке взаимодействий между эфавирензом и другими НИОТ не проводились. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия не ожидаются, поскольку метаболизм НИОТ отличается от метаболизма эфавиренза, и поэтому вероятность конкуренции за одни и те же метаболические ферменты и пути выведения мала.

ННИОТ: исследования по оценке применения эфавиренза в комбинации с другими ННИОТ не проводились, поэтому данные о возможных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях отсутствуют.

Противомикробные средства:

Рифампицины: у здоровых добровольцев рифампицин уменьшил AUC эфавиренза на 26% и Сmах на 20%. При назначении одновременно с рифампицином доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг/сут. При назначении одновременно с эфавирензом коррекции дозы рифампицина не требуется. В исследовании с участием здоровых добровольцев эфавиренз вызвал уменьшение AUC и Cmax рифабутина на 32% и 38%, соответственно. Рифабутин какого-либо существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза не оказывал. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при одновременном применении с эфавирензом, и что доза рифабутина может быть удвоена для терапевтических схем, в которых рифабутин принимается 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом.

Макролидные антибиотики:

Азитромицин: одновременное назначение однократных доз азитромицина и многократных доз эфавиренза у здоровых добровольцев не привело к какому-либо клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию. При назначении азитромицина в комбинации с эфавирензом коррекции доз не требуется.

Кларитромицин: одновременное применение 400 мг эфавиренза 1 раз/сут и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч в течение семи дней выявило значительное влияние эфавиренза на фармакокинетику кларитромицина. При одновременном применении с эфавирензом AUC и Cmax кларитромицина уменьшились на 39% и 26%, соответственно, в то время как AUC и Cmax активного гидроксилированного метаболита кларитромицина увеличились на 34% и 49%, соответственно. Клиническая значимость данных изменений концентраций кларитромицина в плазме крови не установлена. При приеме эфавиренза в комбинации с кларитромицином у 46% неинфицированных добровольцев появилась сыпь. При одновременном назначении кларитромицина коррекции доз эфавиренза не требуется. Возможно применение препаратов, альтернативных кларитромицину.

Применение других макролидных антибиотиков, включая эритромицин, в комбинации с эфавирензом не исследовалось.

Противогрибковые средства:

Вориконазол: комбинированное лечение эфавирензом в дозе 400 мг/сут с в дозе 200 мг каждые 12 ч у здоровых добровольцев выявило 2 вида взаимодействия. Устойчивые обычно значения AUC и Cmax вариконазола снизились в исследовании в среднем на 77% и 61% соответственно, в то время как устойчивые значения AUC и Cmax эфавиренза увеличились в среднем на 44% и 38% соответственно. Назначение вориконазала и эфавиренза вместе противопоказано.

При одновременном назначении флуконазола и эфавиренза здоровым добровольцам, какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. Возможные взаимодействия между эфавирензом и другими противогрибковыми средствами из группы имидазола или триазола, например, итраконазолом и кетоконазолом, не исследовались.

Другие виды взаимодействия

Антациды/фамотидин: антациды, содержащие гидроксид алюминия или магния и фамотидин не влияют на всасывание эфавиренза у здоровых добровольцев. На основании этих данных можно предположить, что изменение желудочного рН в связи с приемом других лекарственных препаратов, скорее всего, не влияет на всасывание эфавиренза.

Пероральные противозачаточные средства: единственным исследованным в комбинации с эфавирензом компонентом пероральных противозачаточных средств является этинилэстрадиол.AUC после приема однократной дозы этинилэстрадиола увеличилась на 37% под влиянием эфавиренза. Каких-либо существенных изменений Cmax этинилэстрадиола не отмечалось. Клиническая значимость этих эффектов не изучена. Какой-либо зависимости Cmax или AUC эфавиренза от приема однократной дозы этинилэстрадиола не наблюдалось. Возможное взаимодействие между эфавирензом и пероральными противозачаточными средствами изучено недостаточно, поэтому в дополнение к пероральным противозачаточным средствам пациенты должны использовать другие надежные барьерные методы контрацепции.

Противосудорожные средства: данные о возможном взаимодействии между эфавирензом и фенитоином, фенобарбиталом и другими противосудорожными средствами отсутствуют. При одновременном назначении фенитоина и фенобарбитала с эфавирензом возможно снижение или повышение концентраций данных препаратов в плазме крови, поэтому следует проводить периодический мониторинг концентраций в плазме.

Метадон: при исследовании ВИЧ-инфицированных пациентов, которые употребляли внутривенные наркотические средства, одновременное назначение эфавиренза и метадона привело к снижению концентраций метадона в плазме крови и появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы облегчить симптомы отмены, доза метадона была увеличена в среднем на 22%. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов отмены, и в случае необходимости им может быть увеличена доза метадона для облегчения возникших симптомов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, поскольку ожидается, что это может привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме. Данный эффект обусловлен индукцией изофермента CYP23A4 и может привести к потере терапевтической эффективности и развитию резистентности.

Антидепрессанты: при одновременном применении пароксетина и эфавиренза каких-либо клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не отмечалось.

При использовании пароксетина в комбинации с эфавирензом коррекции доз этих препаратов не требуется. Сертралин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза. Эфавиренз, в свою очередь, уменьшает Cmax, С24 и AUC сертралина на 28.6-46.3%. Дозу сертралина следует увеличить при назначении в комбинации с эфавирензом для компенсирования индукции метаболизма сертралина под влиянием эфавиренза. Увеличение дозы сертралина должно проводиться под контролем клинического ответа.

Цетиризин: блокатор гистаминовых H1-рецепторов, цетиризин, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры эфавиренза. Эфавиренз снижает Cmax цетиризина на 24%, но не изменяет AUC цетирзина. При одновременном назначении эфавиренза и цетиризина коррекции доз данных препаратов не требуется.

Лоразепам: эфавиренз увеличивает Сmах и AUC лоразепама на 16.3% и 7.3%, соответственно. Маловероятно, что данные изменения имеют клиническое значение. При одновременном назначении эфавиренза и лоразепама коррекции доз данных препаратов не требуется.

Беременность и лактация

Адекватных и хорошо контролируемых исследований эфавиренза у беременных женщин не проводилось. Эфавиренз не следует использовать при беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающим эфавиренз, следует предупреждать беременность. В дополнение к пероральным или другим гормональным противозачаточным средствам следует применять методы барьерной контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком человека. Поскольку данные исследования на животных свидетельствуют о том, что препарат может проникать в грудное молоко, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

СТОКРИН: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. Более 9000 пациентов было включено в исследование эфавиренза. В подгруппе включавшей 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза/сут в комбинации и ингибиторами протеазы и/или НИОТ в рамках контролируемых клинических исследований, наиболее частыми (по меньшей мере, у 5% пациентов) связанными с препаратом нежелательными явлениями как минимум средней тяжести, являлись: сыпь (11.6%), головокружение (8.5%), головная боль (5.7%) и повышенная утомляемость (5.5%). В контрольных группах с высокой частотой наблюдались тошнота. Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись сыпь и симптомы со стороны нервной системы.

В клинических исследованиях были выявлены другие, менее распространенные, но характерные для всех исследований и связанные с проводимой терапией побочные эффекты: аллергические реакции, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, ступор, вертиго, рвота, диарея, гепатит, нарушение концентрации, бессонница, тревога, патология сновидений, сонливость, депрессия, возбуждение, нарушение памяти, бредовые состояния, эмоциональная нестабильность, эйфория, галлюцинации и психозы.

Сыпь: в клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг, наблюдались высыпания на коже, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах лечения. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза. Выраженная сыпь наблюдалась менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз, а 1.7% пациентов прекратили прием препарата из-за появления сыпи. Полиморфная эритема или синдром Стивина-Джонсона встречались в 0.14% случаев.

Обычно наблюдаются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые возникают в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также принимать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты.

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили принимать другие антиретровирусные средства из группы ННИОТ. 19 пациентов, которые прекратили принимать невирапин из-за появления сыпи, получали эфавиренз. У 9 из этих пациентов наблюдалась слабо или умеренно выраженная сыпь во время терапии эфавирензом, и у 2 пациентов сыпь явилась поводом для прекращения приема препарата.

Симптомы со стороны психики: у некоторых пациентов, получавших эфавиренз, отмечались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях 1008 пациентов получали терапию, включавшую эфавиренз в среднем в течение 1.6 года и 635 пациентов получали контрольную терапию в среднем в течение 1.3 года. Ниже представлены некоторые серьезные нежелательные явления со стороны психики и частота их возникновения.

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0.3% для маниакальных реакций до 2.0% для тяжелой депрессии и суицидальных идей. Также имеются постмаркетинговые данные о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройств и психозоподобном поведении, хотя причина данных эффектов с приемом эфавиренза не установлена.

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и патология сновидений, а также встречались и другие нежелательные явления. В контролируемых клинических исследованиях, в которых эфавиренз в дозе 600 мг/сут назначался в комбинации с другими антиретровирусными препаратами симптомы со стороны нервной системы различной выраженности наблюдались у 19.4% пациентов по сравнению с 9.0% пациентов, получавших контрольную терапию. Тяжелые симптомы наблюдались у 2.0% пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг/сутки и у 1.3% пациентов, получавших контрольную терапию. В клинических исследованиях 2.1% пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, прекратили терапию вследствие симптомов со стороны нервной системы.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В клиническом исследовании ежемесячная частота возникновения как минимум умеренно выраженных симптомов со стороны нервной системы, между 4 и 48 неделями находилась в диапазоне от 5% до 9% для пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, и от 3% до 5% для пациентов, получавших контрольную терапию. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев характерный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении данных симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта. Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые, по мнению исследователей, могли быть связаны с режимом терапии, и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренза с рекомендуемой дозой в составе комбинированной терапии (n=1008), представлены ниже. Частота явлений определяется с помощью следующего допущения: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100,

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность.

Нарушения психики: часто - беспокойство, депрессия; редко - склонность к аффекту, агрессивность, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, суицидальные намерения;

Со стороны нервной системы: часто - патология сновидений, расстройство внимания, головокружение, головные боли, бессонница, сонливость; редко - возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, спутанность сознания, судороги/

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха: редко - вертиго

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; редко - острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд; редко - экссудативная полиморфная эритема.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость.

Иммунореактивный синдром

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительных реакций бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю перифирического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшинного и внутреннего жира, гипертрофию груди и аккумуляция жира в задней части шеи (горб бизона).

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридимия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

В пострегистрационный период наблюдались следующие побочные реакции: неврозы, параноидальные состояния, мозжечковая атаксия и нарушение равновесия, судороги, кожный зуд, боль в желудке, нарушение зрения, приливы, гинекомастия, печеночная недостаточность, фотоаллергические дерматиты, панкреатит, перераспределение/ накопление жира на задней стороне шеи, молочных железах, животе и в забрюшинном пространстве, шум в ушах и тремор.

Дети и подростки: тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых и более выражена. В клиническом исследовании, включавшем 57 детей, которые получали препарат Стокрин в течение 48-недельного периода, сыпь наблюдалась у 46%; тяжелая форма сыпи наблюдалась у 53% детей. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным. Лабораторные показатели

Печеночные ферменты: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, более чем в пять раз превышающего верхнюю границу нормы, отмечалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг/сут. Сходное повышение наблюдалось у пациентов, получавших контрольную терапию. Среди 156 пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, которые получали эфавиренз в дозе 600 мг/сут, у 7% активность ACT и у 8% активность АЛТ более чем в 5 раз превысила верхнюю границу нормы. Из 91 пациента, серопозитивных по гепатиту В и/или С, которые получали контрольную терапию, у 5% активность ACTи у 4 % активность АЛТ повысилась до этого уровня. Повышение активности глутамилтранспептидазы (ГГТ) до уровня, более чем в пять раз превышающего верхнюю границу нормы, наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, и у 10% пациентов, серопозитивных по гепатиту В или С. У пациентов, получавших контрольную терапию, частота повышения активности ГГТ до этого уровня составила 1.5-2% независимо от серологической реакции на гепатит В или С. Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, получающих эфавиренз, могут говорить об индукции ферментов, не связанной с токсическим действием на печень.

Амилаза: в клинических исследованиях, включающих 1008 пациентов, асимптоматическое увеличение уровней амилазы в сыворотке более, чем 1.5 раза по сравнению с нормальным уровнем было выявлено у 10% пациентов, принимающих эфавиренз и у 6 % пациентов, проходящих лечение в контрольных режимах. Клиническая значимость асимптоматических увеличений уровня амилазы неизвестна.

Липиды: у некоторых здоровых добровольцев, получавших эфавиренз, наблюдалось повышение уровня общего холестерина на 10-20%. Повышение уровня общего холестерина и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) после приема пищи приблизительно на 20% и 25% соответственно, наблюдалось у пациентов, получавших комбинированную терапию эфавиренз + зидовудин + ламивудин, и приблизительно на 40% и 35% соответственно у пациентов, получавших эфавиренз + индинавир. Влияние эфавиренза на концентрации триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в достаточной степени не изучено. Клиническая значимость описанных данных не установлена.

Симптомы
Терапия, включающая эфавиренз
Контрольная терапия
Тяжелая депрессия
1.6%
0.6%
Суицидальные идеи
0.6%
0.3%
Попытки самоубийства, не приведшие к смерти
0.4%
0%
Агрессивное поведение
0.4%
0.3%
Параноидные реакции
0.4%
0.3%
Маниакальные реакции
0.1%
0%

Условия и сроки хранения

Препарат хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.

Не использовать препарат по истечении срока, который обозначен на упаковке.

Показания

• в составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых,
• подростков и детей,
• инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Противопоказания

• тяжелая степень печеночной недостаточности (функциональный класс С по системе Чайлд-Пью);
• одновременный прием с терфенадином,
• астемизолом,
• цизапридом,
• мидазоламом,
• триазоламом и алкалоидами спорыньи,
• поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например,
• сердечной аритмия,
• длительный седативный эффект или угнетение дыхания);
• одновременный прием со стандартными дозами вориконазола,
• поскольку эфавиренз значительно уменьшает концентрацию вориконазола в плазме крови,
• в свою очередь вориконазол значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови;
• одновременный прием с препаратами,
• содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum),
• поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта;
• дети с массой тела менее 40 кг;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью

• пациенты,
• имеющие в анамнезе психиатрические расстройства,
• находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
• при назначении эфавиренза пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести;
• при назначении эфавиренза пациентам,
• имеющим судороги (в т.ч.
• в анамнезе).

Особые указания

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии.

При назначении препаратов, которые следует принимать одновременно с препаратом Стокрин врач должен обратиться к соответствующим «Инструкциям по медицинскому применению» по данным препаратам.

В случае если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Прерываемая монотерапия с последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности мутагенных вирусов, устойчивых к терапии.

Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза сообщается о легко и умеренно выраженных высыпаниях, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих антигистаминных и/или ГКС препаратов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению сыпи. Тяжелая форма сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Экссудативная полиморфная эритема или синдром Стивена-Джонсона встречалась в 0.14% случаев. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса

Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших препарат Стокрин в течение 48 недель, у трех пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Назначение антигистаминных препаратов до начала терапии эфавирензом у детей с целью профилактики возникновения сыпи может быть целесообразным.

Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. Также имеются постмаркетинговые данные о случаях суицида, бредовых идеях и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупредить о том, что, если у них развиваются данные симптомы, они должны немедленно связаться со своим врачом. Врач должен определить возможную связь этих симптомов эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата.

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут в рамках клинических исследований, часто наблюдаются следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречаются и другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже. Синдром иммунореконституции: данный синдром наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении.

Заболевания печени: в связи с активным влиянием цитохрома Р450 на метаболизм эфавиренза и ограниченным клиническим опытом применению эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, препарат Стокрин следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени.

Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, в связи с тем, что в неизменном виде почками выделяется менее 1% количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста: поскольку небольшое количество пожилых пациентов включалось в клинические исследования, предположить, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у молодых пациентов, не представляется возможным.

Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с массой тела менее 13 кг не исследовалось. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у очень маленьких детей фармакокинетика эфавиренза может быть изменена.

Судороги: у пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, включая пациентов с наличием судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим судороги в анамнезе.

Печеночные ферменты: у пациентов с диагностируемым или подозреваемым гепатитом В и С в анамнезе и пациентов, принимающих препараты, ассоциирующиеся с токсическим воздействием на печень, рекомендуется проводить регулярный контроль печеночных ферментов. У пациентов с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз выше уровня, превышающего в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности.

Холестерин: у пациентов, принимающих эфавиренз должен проводиться мониторинг холестерина.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIADAUMulti-LevelТНС, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось исследований, направленных на изучение влияния на способность вождения автомобиля и работы с устройствами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, и/или бессонницу. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать вождения автомобиля и управления устройствами.

Применение при нарушении функции почек

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза

Применение при нарушении функции печени

У пациентов с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести не требуется изменение дозы эфавиренза. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие возникновения нежелательных побочных реакций, особенно со стороны нервной системы.

Стокрин: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Stocrin

Код ATX: J05AG03

Действующее вещество: Эфавиренз (Efavirenz)

Производитель: Мерк Шарп и Доум (Австралия)

Актуализация описания и фото: 02.11.2017

Стокрин – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1), противовирусный препарат.

Форма выпуска и состав

• капсулы (по 30 и 90 шт. во флаконах или по 6 шт. в контурных ячейковых упаковках, в пачке картонной 1 флакон или 7 упаковок);
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг: округлой формы, желтого цвета, на одной стороне гравировка «223»; на изломе – белого цвета (по 30, 60 и 90 шт. в пластиковых флаконах, 1 флакон в пачке картонной);
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг: капсуловидной формы, желтого цвета, на одной стороне гравировка «225» (по 30, 60 и 90 шт. в пластиковых флаконах, 1 флакон в пачке картонной).

Активное вещество – эфавиренз:

• 1 капсула – 50, 100 или 200 мг;
• 1 таблетка – 200 или 600 мг.

Дополнительные компоненты таблеток:

• вспомогательные вещества: гипролоза, магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат;
• состав оболочки: Опадрай желтый (Opadry ® Yellow), в состав которого входят титана диоксид (Е171), гипромеллоза 6сР (НРМС 2910), воск карнаубский, макрогол (PEG400), краситель железа оксид желтый (Е172).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика и фармакокинетика

Противовирусное действие Стокрина обусловлено способностью эфавиренза к селективному ингибированию обратной транскриптазы ВИЧ-1. Доминантным является неконкурентный тип ингибирования.

Эфавиренз не угнетает синтез клеточных ДНК-полимераз и транскриптазы ВИЧ-2 у человека. Адсорбция и время достижения максимальной концентрации эфавиренза в плазме крови у инфицированных ВИЧ и у здоровых людей практически совпадают. У неинфицированных эфавиренз в концентрациях 1,6–9,1 мкМ обнаруживается в плазме крови спустя 5 часов после приема независимо от принятой дозы (она может варьироваться в диапазоне 100–1600 мг) и продолжительности курса лечения. Через неделю в плазме крови регистрируются стабильные концентрации данного вещества. У инфицированных максимальная концентрация и время ее достижения определяются величиной суточной дозы.

Отмечают, что при приеме таблеток вместе с жирной пищей концентрация эфавиренза в организме оставалась постоянной дольше.

Степень связывания эфавиренза с белками плазмы, преимущественно альбумином, достаточно высока. Концентрация связанного вещества в плазме приблизительно в 3 раза выше содержания его свободных фракций. Эфавиренз легко проникает в спинномозговую жидкость и метаболизируется в печени и плазме крови. Период полувыведения из крови составляет 52–76 часов при однократном приеме или 40–55 часов при регулярном лечении. Также время выведения из организма увеличивается при тяжелых дисфункциях печени. Эфавиренз выводится с мочой и фекалиями.

Показания к применению

Стокрин – препарат, применяемый для комбинированной терапии ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Для всех форм выпуска:

• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
• одновременное применение алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина, эрготамина, эргоновина, метилэргоновина), триазолама, пимозида, мидазолама, бепридила, цизаприда, астемизола, терфенадина;
• одновременное применение препаратов/продуктов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный;
• гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Дополнительно для капсул – детский возраст до 3 лет и масса тела менее 13 кг.

Дополнительно для таблеток:

• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет и дети с массой тела менее 13 кг (для таблеток 200 мг), дети с массой тела менее 40 кг (для таблеток 600 мг).

С осторожностью:

• психиатрические расстройства в анамнезе у пациентов в группе риска развития серьезных нежелательных реакций со стороны психики;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести;
• судороги в анамнезе;
• сопутствующее применение противосудорожных препаратов, метаболизирующихся преимущественно в печени, таких как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин.

Инструкция по применению Стокрина: способ и дозировка

Стокрин следует принимать внутрь, желательно перед сном и натощак (поскольку при приеме во время еды возможно повышение частоты побочных эффектов).

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Препарат применяют в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Взрослые

Препарат назначают по 600 мг 1 раз в сутки в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), без или с ингибитором протеазы ВИЧ. Однако следует учитывать:

• если Стокрин применяется в комбинации с рифампицином у пациентов с массой тела от 50 кг, может потребоваться увеличение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки;
• если Стокрин применяется одновременно с вориконазолом, дозу последнего необходимо увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза – снизить на 50%, т. е. до 300 мг (однако в Российской Федерации таблетки с такой дозой не зарегистрированы). После окончания курса приема вориконазола дозу Стокрина повышают до первоначальной – 600 мг.

Дети от 3 лет (или с массой тела более 13 кг)

Стокрин назначают в сочетании с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ.

• 13–15 кг – 200 мг;
• 15–20 кг – 250 мг;
• 20–25 кг – 300 мг;
• 25–32,5 кг – 350 мг;
• 32,5–40 кг – 400 мг;
• более 40 кг – 600 мг.

Побочные действия

• нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто (≥1/10) – кожные высыпания; часто (≥1/100, <1/10) – кожный зуд; нечасто (≥ 1/1000, <1/100) – многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса – Джонсона; редко (≥ 1/10 000, < 1/1000) – фотоаллергический дерматит*;
• нарушения психики: часто – бессонница, патологические сновидения, депрессия, беспокойство; нечасто – параноидальное поведение, спутанность сознания, агрессивность, галлюцинации, склонность к эйфории, мания, суицидальные намерения и попытки, склонность к аффекту, психоз*; редко – невроз*, бред*, смерть вследствие суицида*;
• нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головные боли, расстройство внимания, сонливость, нарушения мозжечковой координации и равновесия*; нечасто – нарушение координации движений, атаксия, судороги, амнезия, нарушение мышления, тревожность, тремор*;
• нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности;
• нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ); нечасто – острый гепатит; редко – печеночная недостаточность*;
• нарушения со стороны сосудов: нечасто – приливы крови к коже лица*;
• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боли в животе, тошнота, диарея, рвота; нечасто – панкреатит;
• нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – гинекомастия;
• нарушения со стороны органа зрения, органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – нечеткость зрительного восприятия, вертиго, шум в ушах*;
• нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гипертриглицеридемия; нечасто – гиперхолестеринемия;
• общие расстройства: часто – повышенная утомляемость.

* Эти побочные эффекты были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения.

Передозировка

У некоторых больных, случайно принявших эфавиренз в дозировке 600 мг 2 раза в день, наблюдалось усиление побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (например, непроизвольные мышечные сокращения).

При передозировке препарата проводятся общие поддерживающие мероприятия, включающие мониторинг клинического состояния пациента и контроль основных показателей жизнедеятельности организма. Для выведения неабсорбированного эфавиренза назначают активированный уголь. Специфический антидот для случаев передозировки Стокрина отсутствует. Поскольку эфавиренз усиленно связывается с белками, маловероятно удаление большого количества данного вещества из организма путем диализа.

Особые указания

Стокрин не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, поскольку может быстро развиться резистентность вируса. Также не следует добавлять эфавиренз в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии.

При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать вероятность развития перекрестной резистентности вируса.

Во время антиретровирусной терапии (АРВТ) риск передачи ВИЧ другим лицам через кровь или во время сексуального контакта не исключен, в связи с чем рекомендуется соблюдать соответствующие меры предосторожности.

При сочетанном назначении любого другого препарата следует учитывать медицинские инструкции по их применению.

Если какое-либо антиретровирусное средство, применяемое в составе комбинированной АРВТ, отменяют в связи с подозрением на его непереносимость, следует по возможности отменить одновременно все антиретровирусные препараты, а после исчезновения симптомов непереносимости возобновить прием. Не рекомендуется проводить прерываемую монотерапию и последовательно повторно назначать антиретровирусные средства, поскольку высока вероятность появления вируса, резистентного к терапии.

Согласно инструкции, Стокрин может вызывать побочные явления со стороны центральной нервной системы (в том числе бессонницу, нарушение внимания и головокружение). В случае их появления рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов работ.

Применение при беременности и лактации

Во время лечения эфавирензом необходимо избегать зачатия, поэтому рекомендуется применять надежные методы барьерной контрацепции в комбинации с другими методами (включая пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку период полувыведения эфавиренза из организма достаточно большой, следует прибегать к надежным методам контрацепции в течение 12 недель после отмены препарата. Перед началом приема Стокрина все женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность.

Лекарственное средство не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев, когда вероятная польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода, а альтернативные методы лечения отсутствуют. Если пациентка принимает Стокрин во время I триместра беременности, или беременность наступила на фоне терапии эфавирензом, она должна быть предупреждена о возможных последствиях для здоровья плода.

Адекватные и контролируемые клинические исследования воздействия эфавиренза на организм беременной женщины не проводились. В отдельных случаях применения эфавиренза как элемента комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) на протяжении I триместра беременности в большинстве случаев не наблюдалось увеличение частоты пороков развития у новорожденных, за исключением единичных сообщений о диагностике у младенцев дефектов нервной трубки (включая менингомиелоцеле). Такие сообщения были ретроспективными, поэтому причинно-следственная связь не была достоверно определена.

Эфавиренз проникает в грудное молоко, однако клинически подтвержденные сведения о его воздействии на новорожденных и младенцев отсутствуют. Женщинам, которым препарат назначен во время лактации, рекомендуется прекратить грудное вскармливание. ВИЧ-инфицированным матерям во избежание заражения детей ВИЧ настоятельно рекомендуется ни при каких обстоятельствах не кормить ребенка грудью.

Применение в детском возрасте

Для детей старше 3 лет дозы подбираются в соответствии с массой тела. Эфавиренз назначают только детям, способным проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность приема препарата у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не доказаны.

При нарушениях функции почек

У больных, страдающих почечной недостаточностью, фармакокинетика эфавиренза плохо изучена. Однако вследствие того, что через почки выводится менее 1% принятой дозы Стокрина, дисфункция почек не должна существенно влиять на выведение эфавиренза. Опыт лечения препаратом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому в этом случае требуется тщательный мониторинг безопасности использования Стокрина.

При нарушениях функции печени

Назначение Стокрина противопоказано больным с печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд – Пью) и не рекомендуется больным с поражением печени умеренной степени тяжести, поскольку на сегодня отсутствуют достоверные сведения, на основании которых можно принять решение о коррекции дозы.

По причине интенсивного метаболизма эфавиренза с участием системы цитохрома Р 450 и ограниченного опыта использования лекарственного средства у пациентов с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность во время прохождения курса лечения Стокрином при заболеваниях печени легкой степени тяжести. При этом больных оставляют под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных эффектов, особенно со стороны ЦНС. Также через определенные интервалы времени рекомендуется мониторинг лабораторных показателей, свидетельствующих о состоянии печени.

Безопасность и результативность терапии эфавирензом не доказаны у пациентов со значительными дисфункциями печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В либо С, проходящие комбинированную АРВТ, находятся в группе риска развития тяжелых осложнений со стороны печени, способных спровоцировать летальный исход.

У больных с нарушениями функционирования печени в анамнезе (в том числе с хроническим активным гепатитом) увеличивается частота развития дисфункций печени во время комбинированной АРВТ, поэтому они должны оставаться под наблюдением врача согласно стандартной схеме. Если у пациента выявлено ухудшение течения хронического заболевания печени или устойчивое повышение активности сывороточных трансаминаз, превышающее более чем в 5 раз ВГН, необходимо сопоставить пользу от лечения эфавирензом с вероятным риском возникновения гепатотоксического эффекта. В этом случае рекомендуется рассмотреть вопрос о целесообразности отмены или временного прерывания АРВТ.

При сочетании эфавиренза с другими препаратами с известной гепатотоксичностью следует проводить контроль активности печеночных ферментов. У пациентов с гепатитом В либо С при назначении комбинированной противовирусной терапии врачи руководствуются инструкциями по применению лекарственных средств, назначенных для лечения гепатита.

Применение в пожилом возрасте

В клинические исследования действия эфавиренза на организм были включены пациенты преклонного возраста. Их результаты показали, что влияние эфавиренза на организм у больных этой категории идентично таковому у больных более молодого возраста.

Лекарственное взаимодействие

Стокрин нельзя применять одновременно со следующими средствами: терфенадин, цизаприд, астемизол, мидазолам, бепридил, пимозид, алкалоиды спорыньи (например, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, дигидроэрготамин). Обусловлено это тем, что подобные комбинации могут привести к развитию серьезных и даже угрожающих жизни последствий.

Не следует одновременно принимать препараты или продукты, содержащие зверобой продырявленный, поскольку он может значительно снижать концентрацию в плазме крови эфавиренза. Необходимо учитывать, что влияние зверобоя может сохраняться в течение как минимум 2 недель после его отмены.

При сочетанном применении эфавиренз может снижать концентрацию в плазме крови соединений, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1.

Не рекомендуется назначать эфавиренз в комбинации с ритонавиром и атазанавиром. Если возникает необходимость их применения, следует рассмотреть целесообразность увеличения дозы ритонавира до 200 мг и атазанавира до 400 мг в комбинации с эфавирензом. Лечение в этом случае нужно проводить под тщательным клиническим мониторингом.

Следует избегать применения препарата в комбинации с фосампренавиром/саквинавиром, атовахоном/прогуанилом, позаконазолом.

При одновременном применении с эфавирензом дарунавира/ритонавира возможно снижение концентрации дарунавира.

Эфавиренз снижает концентрацию в плазме крови индинавира, боцепревира, вориконазола.

Если Стокрин назначается в комбинации с ритонавиром в низких дозах, возможно увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений.

В случае одновременного назначения лопинавира/ритонавира в форме мягких капсул или перорального раствора отмечается существенное снижение экспозиции лопинавира.

Если планируется применение рифабутина, его дозу нужно увеличить на 50%.

При необходимости назначения телапревира следует увеличить его дозу до 1125 мг 3 раза в сутки.

Эфавиренз снижает концентрацию кларитромицина. И хотя клиническая значимость этих изменений не установлена, рекомендуется применять другой антибиотик, например, азитромицин.

Рифампицин снижает концентрацию эфавиренза.

В связи с отсутствием рекомендаций по режиму дозирования итраконазола и кетоконазола следует рассмотреть возможность назначения альтернативных противогрибковых препаратов. То же самое касается карбамазепина – рекомендуется назначение другого противосудорожного средства.

При одновременном применении противосудорожных препаратов, которые являются субстратами изоферментов CYP450 (например, фенитоина, фенобарбитала), нужно контролировать их концентрации в крови.

Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении эфавиренза с артеметером и люмефантрином.

Взаимодействие эфавиренза с варфарином и аценокумаролом не изучалось. Предположительно, возможно как снижение, так и увеличение их концентраций, поэтому может потребоваться коррекция доз.

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты пациенты должны находиться под врачебным наблюдением для контроля судорожных припадков.

Стокрин снижает эффективность гормональных контрацептивов (пероральных, пролонгированного действия для внутримышечного введения и имплантатов).

Пациентам, которые в период лечения получают аторвастатин, правастатин или симвастатин, требуется периодический мониторинг концентрации холестерина в крови.

При необходимости применения иммунодепрессантов следует осуществлять тщательный мониторинг их концентраций в крови в течение как минимум 2 недель с момента начала терапии эфавирензом или ее окончания (до момента установления стабильных концентраций). Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта.

В случае одновременного применения метадона пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного выявления симптомов отмены. Для снижения выраженности симптомов отмены может потребоваться увеличение дозы метадона.

Аналоги

Аналогами Стокрина являются: Арверенз, Эффахон, Эстива, Эфкур, Эфавир, Эфервен, Эфамат, Эфавиренз.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.

Срок годности – 3 года.

• клинически значимая повышенная чувствительность к препарату;
• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом (поскольку конкурирование ифавиренца за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений - сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Состав

* -

30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
6 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.

90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ; в РФ принято написание международного наименования - ифавиренц.

Формы выпуска выберите для подробного просмотра

Показать еще

Передозировка

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных, случайно принявших по 600 мг 2 раза/сут. У одного больного возникли непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: общие мероприятия, включая мониторирование показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления неабсорбированного препарата можно применить активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку ифавиренц активно связывается с белками, мало вероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Дополнительная информация

Фармокологическое действие

Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике препарата Стокрин не предоставлены.

Укажет вам на поведение лекарства в организме: механизм поступления, распределение в тканях, способность накапливаться, пути и скорость выведения из организма и др.

Лекарственное взаимодействие

Ифавиренц является индуктором CYP3А4. При одновременном применении со Стокрином других соединений, являющихся субстратами CYP3А4, может снизиться их концентрация в плазме.

При введении индинавира (по 800 мг каждые 8 ч) вместе со Стокрином AUC и C max индинавира снижаются примерно на 31% и 16% соответственно (в результате индукции фермента CYP3А4). Поэтому при одновременном применении Стокрина и индинавира дозу индинавира следует увеличить с 800 мг до 1 г каждые 8 ч. Индинавир в дозе 1.2 г каждые 12 ч применялся одновременно со Стокрином лишь у ограниченного числа больных. При приеме вместе с индинавиром коррекции дозы Стокрина не требуется.

При изучении одновременного введения Стокрина (600 мг 1 раз/сут перед сном) и ритонавира (500 мг каждые 12 ч) неинфицированным добровольцам эта комбинация плохо переносилась и приводила к увеличению частоты клинических нежелательных явлений (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных трансаминаз). При применении Стокрина вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

При приеме саквинавира (1.2 г 3 раза/сут в форме мягкого желе) вместе со Стокрином AUC и C max саквинавира снижались на 62% и 45-50% соответственно. Применение Стокрина в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Одновременное применение Стокрина (400 мг 1 раз/сут) с кларитромицином (500 мг каждые 12 ч) в течение 7 дней приводило к значительному действию ифавиренца на фармакокинетику кларитромицина. При приеме вместе со Стокрином AUC и C max кларитромицина уменьшились на 39% и 26% соответственно, тогда как AUC и C max гидроксиметаболита кларитромицина увеличились на 35% и 49% соответственно. Клиническая значимость этих изменений уровня кларитромицина в плазме неизвестна. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме Стокрина и кларитромицина появилась сыпь. При применении Стокрина вместе с кларитромицином коррекции дозы Стокрина не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

При одновременном применении Стокрина и гормональных контрацептивов для приема внутрь изучалось только влияние на фармакокинетику этинилэстрадиола. После разовой дозы этинилэстрадиола AUC под действием ифавиренца увеличилась (на 37%). Достоверных изменений C max не отмечено. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на C max или AUC ифавиренца не наблюдалось.

Это важная информация, от которой зависит эффективность лечения. Помните, что одновременный прием нескольких лекарственных средств может привести либо к обоюдному усилению лечебных свойств (что чревато появлением побочных эффектов или симптомов передозировки), либо к угнетающему действию друг на друга (следствие этого – отсутствие эффекта от лечения).

Побочное действие

В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 больных, получавших ежедневно по 600 мг Стокрина в сочетании с ингибиторами протеаз и/или НИОТ, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, связанными с лечением, по меньшей мере средней тяжести были: сыпь (13.1%), тошнота (10.4%), головокружение (9.2%), диарея (6.8%), головная боль (6.3%), бессонница (6.1%), утомляемость (5.6%), снижение концентрации внимания (5.3%). В контрольной группе тошнота наблюдалась чаще, а диарея - примерно с равной частотой.

В клинических испытаниях на 57 больных детях тип и частота побочных реакций были в целом аналогичными таковым у взрослых больных, за исключением того, что у детей чаще наблюдалось появление новой сыпи (35%).

Стокрин изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. Отмечались следующие побочные эффекты:

Дерматологические реакции: легкие или умеренные макуло-папулезные кожные высыпания (появлялись в течение первых двух недель и у большинства больных проходили в течение месяца без прекращения лечения). В клинических испытаниях сыпь отмечена у 28% больных, получавших препарат по 600 мг/сут, по сравнению с 18% среди больных, получавших препараты в контрольной группе. Кожная сыпь была сочтена вызванной лечением у 18% больных, получавших Стокрин. Тяжелая сыпь, сопровождавшаяся волдырями, мокнущим шелушением и язвами, развилась у 0.7% больных, получавших Стокрин. У 1.7% в связи с этим лечение пришлось отменить. Среди более чем 2000 больных, получавших Стокрин, частота мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляла 0.14%.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: у больных, получавших Стокрин по 600 мг/сут, в ходе клинических испытаний отмечались: головокружение (9.2%), головная боль (6.3%), бессонница (6.1%), утомляемость (5.6%), снижение концентрации внимания (5.3%), нарушения сна. В контролируемых клинических испытаниях, в которых Стокрин в дозе 600 мг назначался вместе с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной интенсивности отмечались у 22% больных (по сравнению с 10.1% среди больных, получавших контрольную схему лечения). Эти симптомы были тяжелыми у 2.9% больных, получавших Стокрин по 600 мг/сут, и у 1.3% больных, получавших контрольное лечение. В клинических испытаниях у 2.7% больных, получавших по 600 мг Стокрина, в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы возникали в течение 1-2-го дня лечения и, как правило, проходили через 2-4 недели. В исследовании на неинфицированных добровольцах репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема дозы и длился в среднем 3 ч.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота (10.4%), диарея (6.8%).

Со стороны лабораторных показателей: в таблице обобщены клинически важные отклонения результатов лабораторных анализов, которые наблюдались в ходе трех контролируемых клинических испытаний.

Лабораторные анализы	Объединенные данные клинических испытаний DMP 266-005; 266-006; 266-020
	Стокрин (n=393)	Контроль (n=250)
Общий анализ крови
Снижение количества нейтрофилов (<750/мкл)	3%	4%
Биохимия крови
Повышение общего билирубина (>2.5 х ВГН*)	1%	8%
Повышение АСТ (>5 х ВГН)	2%	3%
Повышение АЛТ (>5 х ВГН)	3%	2%
Повышение ГГТ (>5 х ВГН)	4%	2%
Повышение амилазы (>2 х ВГН)	2%	2%
Повышение уровня глюкозы (>250 мг/дл)	1%	2%

*ВГН - Верхняя граница нормы.

Нежелательные эффекты, которые может оказать лекарство на организм человека. Частота и выраженность таких проявлений возрастает при длительном употреблении лекарственных препаратов, приеме высоких дозировок. Возникновение побочных эффектов должно быть поводом обратиться к врачу для уменьшения дозировки или отмены препарата.

Условия хранения

Препарат следует хранить при температуре от 15° до 30°С.

Особые указания

Стокрин нельзя применять в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного препарата к безуспешному лечению; препарат всегда назначают в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых данный больной ранее не получал. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании со Стокрином следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

При отмене лечения Стокрином следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

Если какой-либо антиретровирусный препарат в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, следует серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных лекарств. После исчезновения симптомов непереносимости начинать вновь прием этих антиретровирусных препаратов следует одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

В связи с интенсивным метаболизмом ифавиренца, опосредованным цитохромом Р 450 , и ограниченным клиническим опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении Стокрина больным с выраженными нарушениями функции печени.

У больных с выраженными нарушениями функции почек фармакокинетика ифавиренца не изучалась. Однако с мочой в неизмененном виде выводится менее 1% дозы ифавиренца, и поэтому роль снижения функции почек в удалении ифавиренца из организма должна быть минимальной.

Число пожилых больных, изучавшихся в ходе клинических исследований, недостаточно, чтобы установить, отличается ли их реакция от реакции более молодых больных.

В клинических испытаниях Стокрина сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила при непрерывном лечении. Соответствующие антигистаминные препараты и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, Стокрин нужно отменить.

Рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения Стокрином с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

У больных, получающих Стокрин, следует вести постоянное наблюдение за уровнем холестерина.

Ифавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных добровольцев, получивших Стокрин, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при использовании анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который применялся для скрининга, но не при использовании других анализов на каннабиноиды, включая тесты, которые применяются для подтверждения положительных результатов.

Опыт применения Стокрина у больных, которым отменили другие антиретровирусные препараты класса НИОТ, ограничен. Лечение Стокрином получали 19 больных, у которых в связи с сыпью был отменен невирапин. У 9 из этих больных, получавших Стокрин, появилась легкая или умеренная сыпь, а у 2 в связи с сыпью лечение было отменено.

Использование в педиатрии

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие Стокрина не изучалось.

Сообщалось о появлении сыпи у 20 из 57 детей (35%), получавших Стокрин, причем у 2 больных (4%) она была тяжелой. У детей перед началом лечения Стокрином можно рассмотреть возможность профилактики соответствующими антигистаминными препаратами.

Обратите внимание на информацию о возможности управления транспортным средством, работы с механизмами и других особенностях, связанных с приемом препарата.

Информация предоставлена справочником лекарственных средств «Видаль».