Устойчивый туберкулез. Разновидности устойчивой формы недуга. Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких

Механизмы формирования лекарственной устойчивости.

~ ферментная инактивация антибиотика

~ изменение структуры мишени для антибиотика

~ гиперпродукция мишени (изменение соотношения агент-мишень)

~ активный выброс антибиотика из микробной клетки

~ изменение проницаемости клеточной стенки

~ включение «метаболического шунта» (обходного пути обмена)

Варианты лекарственной устойчивости МБТ.

Монорезистентность – устойчивость к одному противотуберкулезному препарату (ПТП).

Полирезистентность – это устойчивость МБТ к любым двум или более ПТП без одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ, MDR) – это устойчивость к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к другим ПТП. Этим штаммам микобактерий тубер-кулеза уделяется особое внимание, так как лечение пациентов, у которых процесс вызван такими штаммами, представляет большие трудности. Оно является длительным, дорогостоящим и требует использования препаратов резервного ряда, многие из которых дорогостоящие и могут вызывать тяжелые побочные реакции. Кроме того, штаммы с множественной лекарственной устойчивостью вызывают тяжелые прогрессирующие формы заболевания, нередко приводящие к неблагоприятным исходам.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ, XDR, экстремальная ЛУ) - это одновременная устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, инъекционным аминогликозидам и фторхинолонам.

Тотальная лекарственная устойчивость – устойчивость ко всем ПТП.

Перекрестная лекарственная устойчивость – это ситуация, когда устойчивость к одному ПТП влечет за собой устойчивость к другим ПТП. Особенно часто перекрестную ЛУ отмечают внутри группы аминогликозидов.

Методы определения ЛУ МБТ.

Определение спектра и степени устойчивости микобактерий к противотубер-кулезным пре­паратам имеет важное значение для тактики химиотерапии боль-ных, контроля за эффектив­ностью лечения, определения прогноза заболевания и проведения эпидемиологического мо­ниторинга лекарственной устойчивости микобактерий в пределах отдельной территории, страны и мирового сообщест-ва. Степень лекарственной устойчивости микобактерий опреде­ляется в соот-ветствии с установленными критериями, которые зависят как от противотубер­кулезной активности лекарственного препарата, так и его концентрации в очаге поражения, величины максимальной терапевтической дозы, фармакокинетики препарата и многих дру­гих факторов.

Культуральный метод позволяет проводить определение чувствительности и устойчивости МБТ к противотуберкулезным антибиотикам. Наиболее распрост-раненный метод определения лекарственной устойчивости микобактерий необходимо проводить на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена.

Все методы определения лекарственной устойчивости делятся на две группы:

В настоящее время для определения лекарственной чувствительности мико-бактерий к противотуберкулезным препаратам в международной практике используют следующие методы:

- метод пропорций на среде Левенштейна-Йенсена или на среде Миддлбрука 7Н10

- метод абсолютных концентраций на плотной яичной среде Левенштейна-Йенсена

- метод коэффициента резистентности

- радиометрический метод Bactec 460/960, а также другие автоматические и полуавтоматические системы

- молекулярно-генетические методы выявления мутаций (ТБ-биочипы, GeneXpert)

Метод абсолютных концентраций в большинстве случаев применяют для непрямого определе­ния лекарственной устойчивости. Результаты определения лекарственной устойчивости указанным методом на среде Левенштейна-Йенсена обычно получают не ранее, чем через 2 - 2,5 месяца после посева материала. Использование питательной среды «Новая» позволяет значительно сократить эти сроки.

Для метода абсолютных концентраций появление более 20 КОЕ микобактерий на питательной среде, содержащей лекарственный препарат в критиче­ской концентрации, свидетельствует о том, что данный штамм микобактерий обла-дает лекарственной устойчивостью .

Культуру счи­тают чувствительной к данной концентрации препарата, если в пробирке со средой, содержащей препарат, выросло менее 20 мелких колоний при обильном росте в контрольной пробирке.

Культура считается устойчивой к концентрации препарата, которая содер-жится в данной пробирке, если в пробирке со средой выросло более 20 колоний («сливной рост») при обильном росте в контроле.

Метод пропорций. Метод основан на сравнении числа микобактерий выделен-ной культуры, выросших в от­сутствии препарата и в его присутствии в крити-ческих концентрациях. Для этого приготов­ленную, суспензию микобактерий разводят до концентрации 10 -4 и 10 -6 . Оба разведения суспензии засевают на питательную среду без препарата и на набор сред с разными препаратами. Если на среде с препаратом вырастают колонии, составляющие более 1% от числа выросших на среде без препарата, культура считается устойчивой к данному препарату. Если количество КОЕ, ус­тойчивых к данному препарату, менее 1%, культура считается чувствительной.

Метод коэффициента резистентности . Этот метод основан на определении соотношения минимальной ингибирующей концен­трации (МИК), определяемой для данного штамма конкретного больного к МИК лекарст­венно-чувствитель-ного стандартного штамма Н 37 Rv , испытываемых в одном и том же экспе­рименте. В данном случае штамм Н 37 Rv используется не для контроля опыта, а для опреде­ления возможных вариаций при постановке теста. С этой точки зрения данный метод явля­ется наиболее точным из трех выше перечисленных, однако в силу необходимости исполь­зовать большое количество пробирок с питательной средой, он является и наиболее дорогим. Последнее обстоятель-ство резко ограничивает его применение.

Система ВАСТЕС. Для этого метода используют абсолютные концентрации препаратов в готовой жидкой питательной среде. Учет результатов ведется автоматически.

РИА АМИ

О причинах появления лекарственно устойчивых форм туберкулеза и способах борьбы с ними рассказывает главный фтизиатр Минздрава РФ, руководитель отдела фтизиатрии ФГБУ ЦНИИ туберкулеза Ирина Васильева:

Лекарственная устойчивость вырабатывается тогда, когда лечение проводится неправильно или недостаточно длительно. Лечение туберкулеза долгое - не менее 6 месяцев. Если через 4 месяца пациент бросает лечение, то какие-то палочки выживают. Они мутируют, укрепляются и дают рост новым популяциям бактерий, устойчивым к этим лекарствам. К возникновению лекарственной устойчивости может привести и неверно выбранная комбинация препаратов, либо некачественные препараты.

По данным 2012 года, около 20% впервые заболевших заразились микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Среди ранее лечившихся этот процент доходит до 39%. И таких случаев в структуре заболеваемости с каждым годом все больше.

Если у больного возникает рецидив, то, скорее всего, речь идет о лекарственно-устойчивой форме, поскольку рецидив обычно развивается у тех, кто недостаточно хорошо пролечился. Выжившие в результате такого лечения палочки Коха приобретают устойчивость к лекарственным препаратам, поэтому для лечения таких случаев нужны особые усилия. К рецидиву приводят также и любые заболевания, снижающие иммунитет.

Помимо множественно лекарственно-устойчивых форм, есть еще формы с широкой лекарственной устойчивостью, которые крайне трудно поддаются лечению. В этом случае бессильные и препараты первого ряда, и, частично, препараты второго ряда. Тут нужна массивная комбинация и противотуберкулезных и антибактериальных препаратов, действенных в отношении микобактерий туберкулеза, лечение более длительное и дорогостоящее.

Лекарственные препараты для лечения туберкулеза делятся на несколько групп. Препараты первого ряда наиболее эффективны для подавления микробактерий, чувствительных ко всем препаратам. В настоящее время для лечения туберкулеза используется комбинация из 4 препаратов.

Если минимум к двум наиболее важным препаратам первого ряда возникает устойчивость, приходится назначать менее эффективные и более токсичные препараты второго ряда. Тем не менее, они тоже работают, но курс лечения удлиняется, усложняется, а его результативность снижается. Если и они не помогают, тогда используются препараты третьего ряда.

В настоящее время в Европе действенность лечения множественных лекарственно-устойчивых форм туберкулеза составляет 49%. А в нашей клинике - Центральном НИИ туберкулеза - успешность лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью доходит до 96%.

Это очень высокий процент. Если говорить о данных по стране, то и у нас эффективность лечения лекарственного устойчивого туберкулеза не очень высокая. Обычно на это влияют случаи отрыва пациента от лечения, если он досрочно выписался, ушел в самовольную, выбыл в другую территорию…

В нашу же клинику приезжают люди, которые, как правило, имеют опыт безуспешного лечения на местах. И они уже точно не отрываются. «Оторвавшихся» у нас практически нет (меньше 1%). Кроме того, в нашем Институте практикуется комплексное лечение. Помимо терапевтического лечения, применяются и другие методики: хирургическое, бронхоблокация и патогенетические методы лечения, повышающие резистентность организма к инфекции. Используются и такие старые, но верные методики как коллапсотерапия.

Что касается лечения препаратами, то оно везде одинаковое. Препараты те же самые. Нет такого, что у нас есть эти препараты, а у других их нет. Просто важен индивидуальный подход к каждому конкретному случаю.

Работой по созданию новых препаратов для лечения туберкулеза лет 20 никто не занимался. Однако после нескольких вспышек туберкулеза в начале 90-х годов и зарубежные, и отечественные фармкомпании начали исследования в этом направлении. Но это длительный процесс: обычно от начала научного исследования до внедрения его результатов в практику проходит несколько десятков лет.

Тем не менее, в 2013 году Всемирная организация здравоохранения разрешила к использованию один из новых противотуберкулезных препаратов принципиального нового механизма действия - Бедаквилин. Это зарубежная разработка компании Janssen. У нас он тоже зарегистрирован. Российские производители переняли технологию, и в этом году препарат уже будет производиться в нашей стране.

Препарат прошел многолетнее исследование по всему миру (несколько центров нашей страны тоже участвовали в испытаниях) и показал высокую эффективность. Но один препарат не спасет от туберкулеза, нужна их комбинация. Если новый препарат присоединить к старой неэффективной схеме, то мы только навредим больному. В схеме должно использоваться как минимум 4 препарата, на которые реагирует палочка Коха, а мы обычно назначаем комбинацию из 5–6 препаратов.

Чтобы правильно лечить, нужна хорошая микробиологическая диагностика, направленная на определение свойств микобактерий туберкулеза, на которые будут воздействовать лекарственные препараты. Только после того, как будет определена чувствительность или устойчивость конкретной микобактерии у конкретного пациента, можно назначить правильное адекватное лечение.

В настоящее время у нас внедрены современные технологии по быстрому определению лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, что позволяет нам адресно воздействовать на инфекцию, назначая именно ту комбинацию препаратов, которая успешно подействует для конкретного пациента.

Традиционные методики выявления лекарственной устойчивости достаточно длительные. Чтобы вырастить палочку и определить устойчивость, необходимо три месяца. То есть все это время больной может лечиться, но окажется, что это лечение не работает, потому что палочка устойчива к применяемым препаратам.

Новые ускоренные молекулярно-генетические методы диагностики в течение нескольких часов (в крайнем случае, двух суток) определяют устойчивость к одному-двум наиболее важным препаратам. Есть и методика ускоренного культурального исследования по выявлению устойчивости ко всему спектру препаратов первого и второго ряда.

Для этого используется автоматизированная система «Бактек», которая позволяет быстро выращивать микобактерии - за 2 недели вместо 2 месяцев. Еще несколько дней уходит на определение лекарственной устойчивости. То есть через 3 недели мы уже знаем, к каким препаратам есть чувствительность, а к каким - устойчивость, и назначаем индивидуальную комбинацию только из тех препаратов, на которые микобактерия реагирует.

Это, конечно, большой прогресс. Сейчас мы пытаемся внедрить эти технологии во всех регионах страны. Сегодня уже каждый региональный центр использует ту или другую новую технологию по ускоренному определению чувствительности и устойчивости микобактерий. Но если регион большой, этого недостаточно.

Сейчас 93,6% больных охвачены тестированием на лекарственную устойчивость тем или иным методом. Но ускоренная диагностика применяется еще не везде. В настоящее время мы работаем нам тем, чтобы ускоренные методы диагностики стали доступны для каждого пациента, где бы он ни жил. Тогда и лечение будет назначено правильное.

МЛУ при туберкулёзе расшифровывается как множественная лекарственная устойчивость . Такая патология значительно затягивает выздоровление и ухудшает прогнозы. За счёт устойчивости микобактерий к лекарственным препаратам лечение может затягиваться на несколько лет, при этом больной должен находиться в условиях стационара. Такое явление нередко наблюдается при несоблюдении протокола лечения, если больной принимает прописанные лекарственные препараты нерегулярно или же занимается самолечением.

Пути заражения

Заражение туберкулёзом происходит воздушно-капельным путём. Чаще всего палочка Коха затрагивает органы дыхания, но нередко встречается туберкулёз костей, почек, грудных желёз и мозга. Если диагноз подтверждён, то больному прописывают комплексное лечение на основе сильных антибиотиков, это может быть Изониазид или Рифампицин.

При туберкулёзе микобактерии частенько мутируют, что приводит к повышенной устойчивости болезнетворных бактерий к лекарственным препаратам. МЛУ при лечении туберкулёза может быть двух видов:

1. Простая. В этом случае для лечения используют привычные медикаменты.
2. Широкая устойчивость (ШЛУ) – в этом случае бактерии противостоят действию одновременно нескольких лекарственных препаратов.

Подвид ШЛУ при лечении туберкулёза рассматривается как особенный штамм МЛУ. В том случае, когда туберкулёзная палочка приобретает широкую лекарственную устойчивость, врачам приходится полностью пересматривать назначенную схему терапии. Если неэффективные лекарственные препараты продолжают использоваться, то это ещё больше повышает устойчивость микробов.

Больному туберкулёзом периодически назначают бакпосев мокроты. На основании этого анализа можно определить чувствительность к тому или иному лекарственному препарату. Множественная лекарственная устойчивость считается большой проблемой при диагностировании туберкулёза.

Некоторые способы противотуберкулёзной терапии основываются на применение фторхиноловых препаратов, которые губительно действуют на микобактерии. Данные медикаменты относятся к антибактериальным препаратам второго ряда, но при развитии МЛУ или же ШЛУ эти препараты не оказывают должного терапевтического действия.

При выявлении причин развития штамма ШЛУ или более агрессивного штамма МЛУ было определено, что такое осложнение имеет место при неправильном применении лекарственных препаратов, предписанных доктором .

К суперинфекции приводит несоблюдение дозировки препаратов, а также нарушение времени приёма. К широкой лекарственной устойчивости может привести и неполный курс лечения противотуберкулёзными препаратами.

Почему лекарства нужно пропить полным курсом

Даже при своевременном развитии медицины нельзя гарантировать полное излечение туберкулёза. Особенно усложняется задача, если заболевание сильно запущено. Широкая лекарственная устойчивость может развиться при соблюдении таких условий:

• Неправильная диагностика, при выявлении стадии туберкулёза.
• Некорректно назначенная терапия.
• Неправильно выполненные анализы.
• Осложнения болезни.
• Несоблюдение рекомендаций доктора, относительно приёма медикаментов.
• Самолечение.
• Неполный курс терапии, когда больной перестаёт принимать лекарства раньше времени.

Самым сложным диагнозом при туберкулёзе считается МЛУ. К этому состоянию может привести любая врачебная ошибка или элементарная невнимательность, которая может быть даже при столь высоких современных стандартах.

Лекарственную устойчивость до сих пор изучают ведущие медицинские институты и ассоциации. Развитие у человека такого осложнения всегда подробно рассматривается специально собранной комиссией, при этом рассматривают каждый этап развития патологии. Прежде чем ставится диагноз множественной лекарственной устойчивости, больной проходит ряд обследований.

Даже при лечении туберкулёза лёгких специфически подобранными препаратами нельзя исключать возможность развития ШЛУ. Подобное осложнение частенько развивается при несоблюдении дозировки, игнорирования правил приёма или при использовании народных способов, которые не были согласованны с доктором.

Развитие множественной лекарственной устойчивости наблюдается при систематическом нарушении правил терапии или при некорректном подборе лекарственных препаратов.

Группы риска

Устойчивость к определённым лекарственным препаратам значительно усложняет и замедляет лечение. При ШЛУ и МЛУ всю схему противотуберкулёзной терапии пересматривают, но для назначения новых препаратов собирают комиссию врачей и проводят аналитическую работу. Если случай лекарственной устойчивости наблюдается у пациента из отдалённого района, где тяжело достать все необходимые лекарства, то тут ситуация особенно печальная. Пока нужные медикаменты будут доставлены из центра, активный туберкулёз может значительно осложниться.

Специалисты выделяют определённые группы пациентов, которые наиболее привержены развитию лекарственной устойчивости:

• Больные, которые проходят лечение рецидива туберкулёза. Если болезнь изначально не была пролечена как следует, то повторно патология протекает очень тяжело и нередко вырабатывается устойчивость к медикаментам.
• Люди, которые не соблюдают прописанное врачом лечение и лечатся народными методами.
• При активной форме туберкулёза сильно ослабляется иммунная система. Это тоже может привести к тому, что антибиотики не работают как нужно.
• При эпидемии туберкулёза на определённой территории. Чем больше людей заболевает этой патологией, тем больше вероятность развития атипичных форм болезни.

Если на протяжении многих лет при инфекционных болезнях используются одни и те же антибиотики, то в итоге бактерии мутируют и уже не реагируют на такую терапию. Вот почему ведущие компании постоянно ведут разработку новых и эффективных препаратов.

При лечении туберкулёза нужно чётко придерживаться схемы, которую прописал врач. При этом важно принимать лекарства в определённое время.

Особенности терапии

Чем раньше диагностирован туберкулёз и начато лечение, тем меньше шансов, что болезнь перейдёт в лекарственно устойчивую форму . Подбор лекарственных препаратов при туберкулёзе должен быть особо тщательным. Терапия должна быть комплексной, с использованием антибиотиков разных групп. Чтобы предотвратить переход заболевания в МЛУ и ШЛУ необходимо чётко придерживаться таких рекомендаций:

• Лечиться можно только лекарствами, которые прописал врач. Специалиста нужно ставить в известность о любых ужу принимаемых лекарственных препаратах и методах народного лечения, которые используются.
• Необходимо неуклонно соблюдать все рекомендации относительно приёма медикаментов. Обычно при туберкулёзе врачи подробно расписывают схему лечения, указывая даже время, когда пить тот или иной препарат.
• Чтобы исключить рецидив заболевания, стоит оградить ослабленного человека от носителей инфекции.
• Больной туберкулёзом должен рационально питаться и принимать комплекс витаминов. Это поможет повысить защитные силы организма.

Больше всего предрасположены к заболеваемости лекарственно устойчивыми формами туберкулёза сотрудники медицинских учреждений, которые непосредственно занимаются лечением. Даже постоянное ношение медицинских масок не защищает медработников от риска заражения инфекцией. Такие люди должны регулярно проходить медосмотр.

Большой риск заражения у работников тюремных учреждений и колоний. Особенно тех, где заключённые содержатся в плохих условиях.

Множественная лекарственная устойчивость при лечении туберкулёза значительно осложняет лечение. В этом случае болезнь протекает атипично и микобактерии устойчивы к действию многих привычных антибиотиков. При первых признаках такого осложнения вся схема терапии полностью пересматривается и медикаменты заменяются.

Лекарственно-устойчивый туберкулёз имеет высокий уровень сопротивления к воздействию медикаментозных средств.

Такой иммунитет к лекарствам возникает из-за неправильного применения антибиотиков во время химиотерапии у тех пациентов, чей общий туберкулёз наиболее чувствителен к препаратам.

Болезнь данной формы протекает намного тяжелее , чем изначальная его вариация и требует новые лекарства, которые окажут влияние на состав мутировавших бактерий. С течением времени эта форма приобрела массовый характер ещё и потому, что пациенты обращаются к врачу с большим опозданием и не обращают внимания на симптомы.

Симптомы туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью

Симптомами устойчивого туберкулёза являются следующие показатели:

• Хронические заболевания вдруг начали обостряться и носить более тяжёлый, продолжительный характер.
• Рентген легких показал полосы большого размера, тогда как в изначальном варианте обычной формы должны быть небольшие очаги.
• Осложнения в виде инфекционных заболеваний, с которыми туберкулёз хорошо взаимодействует из-за большого содержания бактерий в мокроте.
• Очень ослабленный иммунитет.

Причины возникновения

Причины возникновения и непосредственного формирования ШЛУ-ТБ включают в себя:

1. Заражение конкретно данной формой болезни .
2. Изменение классического состава бактерий в ходе лечения обычного туберкулёза. В большинстве случаев состав бактерий, характеризующийся содержанием нарушенных частей, не играет роли, но если лечение изначально было неправильным или недостаточным, то этот факт немаловажен.
3. Остаточные свойства ранее переносимой болезни , которая впоследствии перерастает в туберкулёз с высоким уровнем устойчивости к медикаментозным средствам. Как правило, это обусловлено прекращением лечения на полпути, будь это даже просто простуда.
4. Содержание человека в тюрьме или, например, следственном изоляторе . Возникновение болезни в таких условиях объясняется высоким количеством людей.
5. Люди, не имеющие постоянного места жительства и подвластные заражению.
6. Наличие алкоголизма или наркозависимости .
7. Низкий иммунитет.
8. Наличие СПИДа .
9. Неправильная диагностика обычного туберкулёза . Как правило, это выписка не тех лекарств или окончание лечебной деятельности раньше срока. Если терапия носит правильный курс, то нарушение структуры бактерий никак не скажется на развитии болезни.

Виды лекарственно-устойчивого (мультирезистентного) туберкулёза

Лекарственно-устойчивый туберкулёз (в дальнейшем просто устойчивый) имеет несколько осложнённых вариаций:

1. С широкой лекарственной устойчивостью , или, как его ещё называют, ШЛУ-ТБ . Эта форма характерна тем, что четыре наиболее распространенных медикаментозных препарата не могут повлиять на данное заболевание. Причиной развития такой вариации может послужить первоначальное лечение обычной формы, а также применение тех препаратов, которые рекомендуется использовать с наибольшей аккуратностью.

Фото 1. Рентгеновский снимок лёгких с устойчивой формой туберкулёза.

1. С абсолютной лекарственной устойчивостью . Рамки заболевания весьма стёрты и не имеют четких границ. Тестирования на чувствительность к медикаментозным средствам неоднозначны и ограничены практикой применения полученных результатов.
2. Туберкулёз совместно с фармаконадзором . Врачи, изучающие туберкулёз, пришли к выводу, что диагностика и деятельность, направленная на устранение заболевания, среди людей с совершенно разным демографическим статусом, областью питания и параллельным заболеванием ВИЧ, может оказывать существенную негативную реакцию на воздействие лекарств.

Лечение устойчивой формы

Многое зависит от индивидуальной версии болезни и её уровня чувствительности, в зависимости от которой врач определяет дальнейшее лечение. Терапия включает резервные препараты, используемые от 1,5 до 2 лет. Больше половины пациентов чувствуют себя прекрасно после лечения.

Справка. В редких случаях используется хирургический метод, который включает удаление части легкого, после операции используются резервные препараты, лечение сопровождается наблюдением с помощью медосмотров.

При терапии такого туберкулёза врачи, во-первых, базируются на обязательной длительности с отсутствием какого-либо прерывания . Только в этом случае по истечении нескольких месяцев можно увидеть улучшение. Во-вторых, важную роль играет комбинирование различных препаратов , не дающих организму привыкнуть к определенному набору. И всё это должно быть под постоянным наблюдением врачей.

Важно! Лечение устойчивого туберкулёза осложняется тем, что препараты, используемые при обычной форме, в данном случае бессильны: мутировавшие бактерии равнодушны к стандартному набору медикаментозных средств.

От обычного заброшенного туберкулёза родилась лекарственно-устойчивая версия с её различными примерами. Ко всему прочему, отказ от лечения может потянуть за собой новые болезни, которые легко уживаются с туберкулёзом.

Эффективность лечения

Устойчивый туберкулез — осложненная форма, требующая непосредственного вмешательства врачей в самые короткие сроки. В случае правильного подбора медикаментозных препаратов эффект от лечения будет виден через полгода .

Фото 2. Упаковка антибиотика Изониазид в форме таблеток дозировкой 300 мг. Производитель "Sandoz". Это наиболее популярный препарат, применяющийся для лечения туберкулёза.