De novo мутации в гистон-модифицирующих генах как одна из общих причин генетических заболеваний. Сложности дифференциальной диагностики синдрома нунан

Трем группам американских ученых, независимо друг от друга, удалось впервые установить связь между мутациями в определенных генах и вероятностью развития у ребенка расстройств аутистического спектра, сообщает The New York Times. Кроме того, исследователи нашли научное подтверждение ранее выявленной прямой зависимости между возрастом родителей, в особенности отцов, и риском развития аутизма у потомства.

Все три группы сосредоточились на редко встречающейся группе генетических мутаций, названной "de novo". Эти мутации не наследуются, а возникают в процессе зачатия. В качестве генетического материала были взяты образцы крови членов семей, в которых родители не являлись аутистами, а у детей развились различные расстройства аутистического спектра.

Первая группа ученых под руководством Мэтью Стэйта (Matthew W. State), профессора генетики и детской психиатрии из Йэльского университета, чья работа опубликована 4 апреля в журнале Nature, проанализировала наличие мутаций "de novo" у 200 человек с диагнозом "аутизм", чьи родители, братья и сестры не являлись аутистами. В результате были обнаружены два ребенка с одинаковой мутацией в одном и том же гене, при этом их не связывало больше ничего, кроме диагноза.

"Это как при игре дартс дважды попасть дротиком в одну и ту же точку на мишени. Вероятность того, что обнаруженная мутация связана с аутизмом - 99,9999 процентов", - цитирует издание профессора Стэйта.

Команда под руководством Ивэна Эйхлера (Evan E. Eichler), профессора генетики из университета штата Вашингтон, исследуя образцы крови 209 семей, в которых есть дети-аутисты, обнаружила такую же мутацию в том же самом гене у одного ребенка. Кроме того, были выявлены двое детей-аутистов из разных семей, у которых оказались идентичные между собой мутации "de novo", но в других генах. Таких совпадений у испытуемых - не аутистов замечено не было.

Третья группа исследователей, которую возглавлял профессор Марк Дэли (Mark J. Daly) из Гарвардского университета, обнаружила у детей-аутистов несколько случаев мутаций типа "de novo" в тех же трех генах. Хотя бы одна мутация такого типа присутствует в генотипе любого человека, но, полагает Дэли, у аутистов, в среднем, их значительно больше.

Все три группы исследователей также подтвердили и ранее замеченную связь между возрастом родителей и аутизмом у ребенка. Чем старше родители, в первую очередь отец, тем выше риск появления мутаций "de novo". Проанализировав 51 мутацию, команда под руководством профессора Эйхлера выяснила, что в мужской ДНК такого рода повреждения встречаются в четыре раза чаще, чем в женской. И тем чаще, если возраст мужчины превышает 35 лет. Таким образом, предполагают ученые, именно поврежденный отцовский генетический материал, получаемый потомством при зачатии, является источником тех мутаций, которые влекут за собой развитие аутистических расстройств.

Ученые согласны в том, что поиск путей предотвращения такого развития событий будет долгим, исследование генетической природы аутизма только начинается. В частности, команды Эйхлера и Дэли нашли свидетельства того, что гены, в которых обнаружены мутации "de novo", задействованы в одних и тех же биологических процессах. "Но это лишь верхушка верхушки айсберга, - считает профессор Эйхлер. - Главное, что все мы сошлись на том, с чего надо начать".

Неврологические и психические расстройства составляют 13% глобального бремени болезней, что напрямую затрагивает более 450 миллионов человек во всем мире. Распространенность этих расстройств, вероятно, будет продолжать расти в результате увеличения продолжительности жизни населения. К сожалению, почти половина пациентов с шизофренией в настоящее время не получают соответствующей медицинской помощи, отчасти потому, что ранние симптомы шизофрении часто смешиваются с теми, которые наблюдаются при других психических расстройствах (например, психотическая депрессия или биполярное расстройство). Другие расстройства, такие как синдром Ретта (RTT) и нейрофиброматоз типа II (NF2), требуют многодисциплинарного подхода и лечения в специализированных медицинских центрах. Кроме того, большинство этих расстройств являются сложными, в результате взаимодействия генетических и экологических факторов.

На основании данных двойных исследований наследуемость некоторых психических расстройств является высокой. Это относится к аутизму и шизофрении, с наследуемыми факторами порядка 90% и 80% соответственно. Тем не менее, эти заболевания также часто встречаются в виде отдельных случаев, причем может быть только один пострадавший ребенок, рожденный незатронутыми родителями без семейной истории болезни. Одним из возможных объяснений этого феномена является появление мутаций de de novo , где мутации происходят во время сперматогенеза или оогенеза (мутации зародышевой линии) и поэтому присутствуют у пациента, но не обнаруживаются у незатронутого родителя. Этот генетический механизм в последнее время был в центре внимания при объяснении части генетической основы нарушений развити яневрной системы.

Учитывая тот факт, что человеческий геном, по оценкам, содержит примерно 22 333 гена, можно говорить о том, что более 17 800 генов выражены в мозге человека. Мутации, затрагивающие почти любой из этих генов, в сочетании с факторами окружающей среды, могут способствовать появлению неврологических и психических расстройств головного мозга. Недавние исследования выявили ряд причинно-следственных мутаций в генах и показали значительную роль, которую играет генетика в неврологических и психических расстройствах. В этих исследованиях было показано участие редких (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от> 1 кб до нескольких Мб), которые могут возникать в свободных от гена областях, или которые могут повлиять на один ген, или включать в себя непрерывный набор генов в генетической этиологии аутизма, шизофрении, интеллектуальной недостаточности, синдрома дефицита внимания и других нейропсихиатрических расстройств.

Уже давно известно, что неврологические и психические расстройства появляются одних и тех же в семьях, что предполагает наследуемость с основным генетическим компонентом болезни. Для некоторых неврологических расстройств, таких как NF2 или RTT, генетическая причина была идентифицирована. Однако для подавляющего большинства неврологических и психических расстройств, таких как шизофрения, аутизм, биполярное расстройство и синдром беспокойных ног, генетические причины остаются в основном неизвестными. Последние разработки в технологиях секвенирования ДНК открыли новые возможности для нашего понимания генетических механизмов, лежащих в основе этих расстройств. Используя массивные параллельные платформы для секвенирования ДНК (также называемые «следующим поколением») в одном образце (эксперименте) можно искать мутации во всех генах генома человека.

Известно значение De Novo мутаций (то есть, приобретенные мутации в потомстве) при психических расстройствах, таких как умственная отсталость (ID), аутизм и шизофрения. Действительно, при многих недавних исследованиях генома, анализ геномов пораженных лиц и сравнение их с геномами родителей показали, что редкие кодирующие и некодирующие вариации de novo достоверно связаны с риском возникновения аутизма и шизофрении. Было выдвинуто предположение, что большое количество новых случаев этих расстройств частично вызвано мутациями de novo, которые могут компенсировать аллельные потери из-за сильно сниженной репродуктивной способности, тем самым поддерживая высокие частоты этих заболеваний. Удивительно, что мутации de novo довольно распространены (в порядке 100 новых мутаций на ребенка), причем лишь несколько (в порядке по одному на каждого ребенка) в кодирующих областях.

Мутации de novo за пределами областей кодирования, например, в промоторных, интронных или межгенных областях, также могут быть связаны с болезнью. Однако задача состоит в том, чтобы определить, какая из этих мутаций является патогенной.

Несколько основных линий доказательства должны быть приняты во внимание при оценке патогенности наблюдаемой De Novo мутациями: De Novo скорость мутации, функция гена, влияние мутации и клинические корреляции. Основные вопросы сейчас можно сформулировать следующим образом: сколько генов будет вовлечено в неврологические и психические расстройства? Какие конкретные генные пути задействованы? Каковы последствия мутаций de novo для генетического консультирования? На эти вопросы необходимо найти ответы для улучшения диагностики и разработки методов лечения.

Роль мутаций de novo в заболеваниях человека хорошо известна, особенно в области онкологической генетики и доминирующих менделевских расстройств, таких как синдромы Кабуки и Шинцеля-Гиедона (Kabuki , Schinzel-Giedion syndromes). Оба этих синдрома характеризуются выраженной интеллектуальной недостаточностью и врожденными лицевыми аномалиями, причем в последнее время было установлено, что они вызваны мутациями de novo в генах MLL2 и SETBP1 , соответственно. В последнее время исследования Sanders et al ., Neale et al ., O"Roak et al . подтвердили вклад De Novo мутации в этиологии аутизма. Каждое исследование идентифицировало список мутаций de novo, присутствующих у пробандах, но только несколько генов были идентифицированы с несколькими de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2 и NTNG1 ). Протеин-взаимодействие и анализ на основе путей из этих исследований показали значительную взаимосвязь и общий биологический путь между генами, несущими мутации de novo в случаях аутизма. Протеиновые сети, вовлеченные в ремоделирование хроматина, убиквитинирование и развитие нейронов, были идентифицированы как потенциальные мишени для генов восприимчивости к аутизму. Наконец, эти исследования показывают, что 1000 или более генов могут быть интерпретированы как те, в которых могут произойти, как проникающие мутации, способствующие появлению аутизма.

Технологические достижения в секвенировании ДНК по сути сделали революцию в изучении генетических вариаций в геноме человека и позволили идентифицировать многие типы мутаций, включая замены одной пары оснований, вставки / делеции, CNV, инверсии и повторные экспансии, а также рассматриваемые, как соматические и зародышевые мутации. Было показано, что все эти типы мутаций играют определенную роль в заболеваниях человека. Одиночные нуклеотидные мутации, по-видимому, в основном относятся к "отцовскому происхождению", тогда как делеции могут быть в основном "материнского происхождения". Это можно объяснить различиями между мужским и женским гаметогенезом. Например, при исследовании нейрофиброматоза 16 из 21 мутации состояли из делеций материнского происхождения, а 9 из 11 точечных мутаций были отцовского происхождения.

Различные типы мутаций могут быть переданы от родителя к ребенку или приобретены спонтанно. Механизм, управляющий последним, привлек внимание в последние годы из-за важности этого типа мутации при таких заболеваниях, как шизофрения и аутизм. Скорость мутаций de novo, по-видимому, доминирует с возрастом отца. Скорость здесь возрастает с увеличением возраста отца, возможно, из-за последствий снижения эффективности репликации ДНК или механизмов восстановления, которые, как ожидается, будут ухудшаться с возрастом. Поэтому риск заболевания должен увеличиваться с увеличением возраста отца. Обнаружено, что это происходит во многих случаях, включая синдром Crouzon, множественную эндокринную неоплазию II типа и нейрофиброматоз типа I. Совсем недавно O"Roak et al . наблюдали заметную отцовскую составляющую 51 мутаций de novo, идентифицированных в результате исследования секвенирования 188 родителей-детей со случаями спорадического аутизма. Эти результаты аналогичны тем, которые наблюдаются в последних отчетах о CNN n novo при интелектуальной недостаточности. Эта корреляция может быть объяснена значительно большим числом митотических клеточных делений в зародышевых клетках или сперматоцитах до мейоза в течение всего времени жизни мужчин по сравнению с тем, что происходит при оогенезе у женщин.

Основываясь на установленном числе делений клеток, происходящих в оогенезе (от рождения до менопаузы) по сравнению со сперматогенезом (от полового созревания до конца жизни), Джеймс Ф. Кроу (James F. Crow) подсчитал, что в возрасте 30 лет среднее число повторений хромосомы от зиготы до образование сперматозоидов в 16,5 раз выше, чем от зиготы до образования яйцеклеток.

Генетический мозаицизм обусловлен возникновением de novo митотических мутаций, проявляется очень рано в развитии эмбриона и определяется как наличие множественных клеточных клонов с определенным генотипом у одного и того же человека. Мозаицизм соматической и зародышевой линии существует, но мозаицизм зародышевой линии может способствовать передаче того, что может передаваться мутацией de novo потомству.

Спонтанные мутации, возникающие в соматических клетках (во время митоза, после оплодотворения), также могут играть роль в генезе заболеваний, связанных с нарушениями развития.

в F2 . Особи с доминантным признаком могут быть как гомозиготными (АА ),

так и гетерозиготными (Аа ) носителями доминантного аллеля. Для того чтобы это выяснить, необходимо провести анализирующее скрещивание такой особи с рецессивной гомозиготой. Если исследуемая особь является доминантной гомозиготой, то все потомки от этого скрещивания будут иметь доминантный признак, и при этом будут гетерозиготами (Аа ). Во втором случае в потомстве с равной вероятностью будут наблюдаться особи как с доминантным (Аа ), так и с рецессивным (аа ) признаком.

Мы уже говорили, что методы гибридологического анализа для человека не применимы. Определения типа наследования может проводиться только на основе анализа родословных. В некоторых случаях аутосомно-

доминантное заболевание присутствует у одного из родителей больного. При этом вне зависимости от пола вероятность проявления признака в потомстве гетерозиготного носителя доминантной мутации составляет 50%, а

гомозиготного – 100%. Но чаще всего (до 90% случаев) доминантные заболевания являются результатом мутации de novo. В этом случае они выглядят как спорадические заболевания.

При аутосомно-рецессивном типе наследования признак у гибридов первого поколения будет отсутствовать, однако в F2 вероятность рождения особей с рецессивным признаком составит 25% вне зависимости от их пола.

При проведении анализирующего скрещивания рецессивный признак, также как и доминантный, будет наблюдаться у половины потомков. Особи с рецессивным признаком являются гомозиготными носителями рецессивного аллеля (аа) . Чаще всего они появляются в потомстве гетерозиготных родителей, которые сами не имеют рецессивного признака, но являются гетерозиготными носителями мутации. Таких родителей называют

облигатными гетерозиготами. Вероятность рождения больного ребенка у облигатных гетерозигот по закону Менделя составляет 25%. Если речь идет об аутосомно-рецессивном заболевании, то родители больного ребенка, как правило, здоровы, но они могут иметь нескольких больных детей. Дети с

аутосомно-рецессивным заболеванием часто рождаются в родственных бракам, причем вероятность рождения больного ребенка возрастает с увеличением степени родства между родителями. Аутосомно-рецессивные мутации могут накапливаться в популяции, так как гетерозиготные носители не подвержены давлению отбора. Если родители больного ребенка не состоят в родстве, то чаще всего они несут разные мутации в одном и том же гене, а

их больные дети наследуют каждую из этих мутаций, то есть являются

компаунд-гетерозиготами . Аутосомно-рецессивный тип наследования характерен для большинства наследственных ферментопатий.

Особенности наследования признаков, определяемых генами,

локализованными в половых хромосомах, объясняются тем, что в Y-

хромосоме генов немного и практически нет гомологов генов X-хромосомы.

В результате рецессивные аллели большинства генов X-хромосомы проявляются у особей мужского пола. Такое состояние рецессивного аллеля,

когда у него отсутствует гомолог – (а/- ), называетсягемизиготным .

Заметим, что этот термин относится не только к генам, локализованным в половых хромосомах, но и к аутосомным генам в тех случаях, когда область локализации этого гена в одной из гомологичных хромосом делетирована, то есть отсутствует.

При Х-сцепленном наследовании будут наблюдаться фенотипические различия в потомстве в зависимости от направления скрещивания, то есть в зависимости от присутствия в родительском поколении признака у матери или отца. Если признак доминантный и присутствует у гомозиготной матери,

то в F1 все особи независимо от пола будут иметь этот признак, а в F2 будет наблюдаться расщепление 3:1, при этом признак будет отсутствовать только у половины особей мужского пола. В потомстве гетерозиготной матери вероятность рождения особей с доминантным признаком составит 50%

независимо от пола. Если же доминантный признак в родительском поколении будет у отца, то в первом поколении этот признак будет

присутствовать только у дочерей, а во втором – как у дочерей, так и у сыновей с вероятностью 50%.

При рецессивном сцепленном с полом типе наследования признак чаще всего будет выявляться у особей мужского типа, и будет наблюдаться передача признака от «деда» к «внуку». Никогда не будет наблюдаться передача заболевания от отца к сыну, так как сын не наследует Х-хромосому отца, она всегда материнского происхождения. В большинстве случаев особи мужского пола с рецессивным сцепленным с полом признаком с вероятностью 50% будут появляться в потомстве гетерозиготных матерей, не имеющих этого признака. Все потомки первого поколения у отца с рецессивным признаком не будут иметь этого признаки, однако половина его дочерей будут нести мутацию в гетерозиготном состоянии, и вероятность рождения у них особей мужского пола с рецессивным признаком, как мы уже говорили раньше, составит 50%. Тип наследования признаков, определяемых генами Y-хромосомы, называетсяголандрическим и для него характерна

передача признака от отца к сыну.

В последние десятилетия накопилось много фактов, свидетельствующих

о наличии большого числа отклонений от менделеевских типов

наследования. К неменделирующим заболеваниям с нетрадиционным типом

наследования, относятся митохондриальные болезни, однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга, а также болезни экспансии,

обусловленные присутствием динамических мутаций. Митохондриальный или цитоплазматический тип наследования называют материнским.

Мужские половые клетки, хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающие их подвижность, но не передают их потомству. Поэтому все митохондрии плода, независимо от его пола имеют

мальчикам, так и девочкам. В дальнейшем мы более подробно обсудим все типы наследования на примере различных болезней человека.

Подчеркнем еще раз, что рассмотренные выше закономерности наследования справедливы для моногенных признаков. В каталоге генов человека и генетических болезней, который на протяжении нескольких последних десятилетий составлялся при непосредственном участии и под руководством выдающегося медицинского генетика современности Виктора А. МакКьюзика (McKusick V. A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorder. –2006. - http://www.ncbi.nlm.nih.gov /OMIM/), представлено описание более 16000 генов, ответственных за фенотипические моногенные признаки. Примерно для 11000 из них установлен тип наследования, картировано более 8000 генов человека. Около

4500 генов связано с различными моногенными заболеваниями. Примерно для 4000 моногенных болезней установлен тип наследования. Количество аутосомных заболеваний превышает 3500, причем число доминантных и рецессивных заболеваний примерно одинаково, хотя доминантных все-таки несколько больше. Более 300 болезней наследуется по Х-сцепленному типу,

всего несколько (не более 10) – по Y-сцепленому и немногим более 20

заболеваний обусловлены мутациями в митохондриальных генах.

В некоторых случаях ни один из родителей не является носителем мутации, присутствующей у их ребенка. Мы уже писали о том, что мутации в определенном гене могут возникнуть de novo в период гаметогенеза в одной из половых клеток родителей. Некоторые аутосомно-доминантные заболевания целиком обусловлены мутациями, возникшими de novo. К их числу относится ахондроплазия, при которой у большинства больных обнаруживается специфическая мутация в гене рецептора 3 фибробластных факторов роста (Fgf). Практически во всех случаях возникают de novo

замены одной из гомологичных аминокислот (пролина) в генах трех Fgf-

рецепторов, идентифицируемые у больных с различными наследственными формами краниосиностозов (неправильным зарастанием швов черепа у

ребенка). Частоты возникновения этих мутаций на три порядка превышают норму. Места возникновения этих специфических мутаций относятся к числу наиболее мутабильных в геноме человека или, как говорят, являются

«горячими точками» мутагенеза, причем причины этой высоко специфической нестабильности до сих пор неизвестны.

Повышены частоты возникновения мутаций в генах миодистрофии Дюшенна и гемофилии А. Почти у 40-45% больных с этими Х-сцепленными заболеваниями присутствуют мутации de novo. При медико-генетическом консультировании таких больных очень важно определить, унаследовал ли больной мутацию от своей гетерозиготной матери или она возникла de novo.

В первом случае в такой семье при повторных беременностях необходимо проводить определенные профилактические мероприятия, направленные на предотвращение рождения больного ребенка. Во втором случае риск повторного рождения больного ребенка в данной семье не превышает общепопуляционного значения, и эта семья не нуждается в профилактических мероприятиях. В дальнейшем мы обсудим эту ситуацию более подробно.

В генетическом контроле подавляющего большинства признаков организма может участвовать более одного гена. В этом случае говорят о

полигенном наследовании. Иногда количество этих генов может достигать десятков или даже сотен. Полигенное наследование характерно, в частности,

для количественных признаков, показатели которых можно измерить, таких как рост, вес, продолжительность жизни, многие продуктивные свойства сельскохозяйственных растений и животных. Изменчивость по фенотипическим проявлениям таких признаков в популяциях соответствует нормальному распределению – рис. 12.

Рисунок 12. Пример нормального распределения

К классу полигенно наследуемых признаков относятся многие широко распространенные болезни человека – атеросклероз, гипертензия, сахарный диабет, язвенная болезнь, бронхиальная астма и многие другие мультифакториальные заболевания. Для изучения наследования количественных и других полигенных признаков используют статистические методы, разработанные в первой половине прошлого века Фишером.

Глава 1.6. Генетика популяций

Каждый вид организмов характеризуется определенным уровнем генотипической изменчивости, характер которой различен в разных популяциях. Изучение генетического разнообразия популяций и закономерностей его поддержания являются предметом популяционной

генетики. Фундаментом для развития этого направления генетики послужила работа С. С. Четверикова «О некоторых моментах эволюционного процесса с точки зрения современной генетики», вышедшая в 1926 году. В ней впервые обсуждаются вопросы поддержания мутаций в природных популяциях,

влияния на этот процесс отбора и изоляции, а также их значения в эволюции.

В больших популяциях, в которых нет предпочтения в образовании супружеских пар по родственным, национальным, религиозным, социальным или другим признакам (такие популяции называются панмиктическими от слова панмиксия – случайное скрещивание) соотношение между частотами аллелей и генотипов соответствуетзакону Харди-Вайнберга , независимо открытым этими двумя учеными в 1908 году. Для моногенных признаков он звучит таким образом: если частоты аллелейА иа равны p и q, тогда частоты гомозиготАА иаа будут равны p2 и q2 , а гетерозиготАа – 2pq

соответственно.

При отборе, направленном против определенного генотипического класса, мутациях или инбридинге, который возникает при близкородственных браках и в небольших географически изолированных популяциях, так называемых генетических изолятах , эти соотношения

нарушаются. К генетической изолированности могут приводить не только географические, но также национальные, социальные, религиозные и другие барьеры. Мутации, возникающие у членов изолированных замкнутых сообществ, получают более широкое распространение в генетических изолятах. Это явление называется эффектом основателя . Изменение частот аллелей в ряду поколений может произойти в силу случайной выборки особей, давших начало популяции или какой-то ее части. Такое явление называетсядрейфом генов . Эффект основателя является одной из форм дрейфа генов. Миграции особей также могут сопровождаться дрейфом генов.

Инбридинг способствует распространению в генетических изолятах специфических мутаций, ассоциированных с редкими наследственными заболеваниями. Частоты некоторых мутаций в таких популяциях могут возрастать по сравнению с общим уровнем в несколько, а иногда и в несколько десятков раз. Классическим примером, иллюстрирующим эти положения, является этническая группа евреев восточно-европейского происхождения, так называемые евреи-ашкенази. В этой группе в десятки раз повышена частота таких редких лизосомных заболеваний, как болезнь Гоше,

Тея-Сакса (амавротическая идиотия), Нимана-Пика, муколипидоз, с

высокими частотами встречаются торсионная дистония, синдром Блума

(одна из генетических форм нанизма, сочетающегося с повышенной чувствительностью к солнечному облучению, телеангиэктазией, нарушением пигментации кожи и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям). Причем, повышение частот этих заболеваний, как правило, происходит за счет широкого распространения специфических мутаций в соответствующих генах. Еще одним примером является аутосомно-доминантная форма болезни Паркинсона, обусловленная мутациями в гене лейцинбогатой киназы 2 –LRRK2 . У европейских больных с семейными формами заболевания с частотой 6% встречается специфическая мутация в генеLRRK2 (G2019S), в то время как у таких же больных, но евреев-ашкенази, частота этой мутации достигает 30-40%.

Широкое распространение в этой этнической группе имеют определенные полиморфные мутации в двух генах, ассоциированных с раком молочной железы и яичников. Даже такое известное заболевание, как муковисцидоз, у

евреев-ашкенази в значительной степени объясняется присутствием особой специфической мутации (W128X). Отметим, что в Израиле в комплексное обследование беременных входит анализ гетерозиготного носительства мутаций в некоторых из генов, ответственных за перечисленные выше заболевания.

Совершенно иной спектр наследственных заболеваний, встречающихся с повышенными частотами, наблюдается у финнов, то есть в другой изолированной этнической группе. Специфические финские мутации найдены, по крайней мере, для 30 различных моногенных заболеваний.

Частота врожденного нефроза у финнов достигает значения 1:8000. Около

1% коренного населения Финляндии являются гетерозиготными носителями мутации, которая обнаруживается в гомозиготном состоянии более чем у

90% больных диастрофической дисплазией – одной из форм скелетной дисплазии, характеризующейся тяжѐлым сколиозом, двусторонней врождѐнной деформацией кистей и стоп, утолщением ушных раковин,

преждевременной кальцификацией рѐбрных хрящей, наличием, в

большинстве случаев, расщелины твѐрдого нѐба. С повышенной частотой среди финнов встречаются две формы наследственной офтальмопатии,

каждая из которых обусловлена специфической мутацией. Это складчатая атрофия сосудистой оболочки и сетчатки глаза, а также плоская роговица глаза II-го типа, при которой наблюдается помутнение роговицы и корнеальной паренхимы, уже в раннем детском возрасте формируются старческие бляшки диска зрительного нерва или стекловидной пластинки,

при этом уровень гиперметропии достигает или даже превышает +10D. С

повышенными частотами в финских популяциях встречаются инфантильный цероидный липофусциноз, семейный амилоидоз, одна из генетических форм

прогрессирующей миоклонической эпилепсии (Унверрихта-Лундборга).

Примеры подобных генетических изолятов не являются единичными.

В общем случае распространенность различных мутаций в популяциях зависит от двух сил, действующих в разных направлениях, – частоты возникновения мутаций и негативного или позитивного отбора по отношению к их носителям. Так например, мутация, оказывающая негативный эффект на жизнеспособность в гомозиготном состоянии, может получить широкое распространение в популяции, если в гетерозиготном состоянии она дает какие-то преимущества. Классическим примером является мутация в гене β-глобина, которая в гомозиготном состоянии приводит к серповидно-клеточной анемии. Мутантный гемоглобин имеет пониженную растворимость и повышенную способность к полимеризации, в

результате чего эритроциты больных принимают серповидную форму. Такие эритроциты теряют пластичность, закупоривают мелкие сосуды и гемолизируются. Затем развиваются очаги ишемии и инфаркты во внутренних органах, спинном и головном мозге. Заболевание часто встречается в Центральной Африке, Индии, странах Средиземноморья,

Ближнего и Среднего Востока, в том числе Азербайджане, Узбекистане и Армении. Оказалось, что в тех же регионах мира распространен малярийный плазмодий, вызывающий тяжелое инфекционное заболевание – малярию.

Гетерозигтные носители мутаций в гене β-глобина обладают повышенной устойчивостью к малярии. Частоты гетерозиготного носительства мутации в гене β-глобина в этих популяциях достигают 5-8%.

Совокупность перечисленных выше факторов приводит к полиморфизму популяций , то есть устойчивому сосуществованию в пределах одной популяции нескольких генетических форм, при этом разные популяции могут различаться по уровням или частотам полиморфизма. Важной характеристикой особи с определенным генотипом является ее

приспособленность (W) , то есть вероятность дожить до репродуктивного возраста и оставить потомство. Общая приспособленность популяции

является средней величиной из приспособленностей всех особей, а ее нормированное отклонение от максимально возможного значения – (Wmax –

W)/Wmax – определяетгенетический груз популяции, который является усредненной мерой распространенности в популяции мутаций, снижающих приспособленность особей. Он определяет долю в общей популяции гомозиготных и гетерозиготных носителей мутаций, обладающих негативным влиянием на жизнеспособность. Природные популяции растений и животных, также как человека, отягощены различными мутациями.

Применительно к человеку генетический груз определяет распространенность в различных популяциях мутаций, ассоциированных с наследственной патологией. Доминантные мутации проявляются постоянно,

часть рецессивных мутаций выявляется у редких гомозигот, но основная доля генетического груза подобно айсбергу скрыта в генофонде популяции в гетерозиготном состоянии. По мнению выдающегося русского генетика С. С.

Четверикова мутации в природных популяциях составляют эволюционный резерв вида. Это направление популяционной генетики интенсивно развивалось в нашей стране в первой половине и середине прошлого века в работах Г. Меллера, Н. П. Дубинина, а затем Р. Л. Берг, М. Д. Голубовского и др. Оказалось, что концентрация различных мутаций в популяциях, включая те, которые приводят к летальному эффекту в гомозиготном состояним,

достигает нескольких десятков процентов, причем состав этих мутаций постоянно меняется, и в разные годы широкое распространение получают различные специфические мутации.

В заключение подчеркнем, что популяционно-генетические

исследования имеют первостепенное значение для проведения

эпидемиологических исследований с целью правильной организации медико-

генетического консультирования населения и профилактики наследственной патологии.

Глава 1.7. Структура вещества наследственности – ДНК

Амниоцентез - исследование, которое используется для того, чтобы получить образец для анализа генов и хромосом плода. Плод находится в матке окруженный жидкостью. Эта жидкость содержит небольшое количество клеток кожи будущего ребенка. Небольшое количество жидкости отбирается тонкой иглой через брюшную стенку матери (живот). Жидкость отправляют в лабораторию для исследования. Для получения более подробной информации см. брошюру Амниоцентез.

Аутосомно-доминантное генетическое заболевание - это такое заболевание, для развития которого человеку необходимо унаследовать одну измененную копию гена (мутацию) от одного из родителей. При данном типе наследования заболевание передается половине детей супружеской пары от одного из родителей, который болен. Поражаются оба пола с равной вероятностью. В семьях наблюдается вертикальная передача заболевания: от одного из родителей половине детей.

Аутосомно-рецессивное генетическое заболевание - это такое заболевание, для развития которого человеку необходимо унаследовать две измененные копии гена (мутации), по одной от каждого из родителей. При данном типе наследования болеет четверть детей супружеской пары. Родители здоровы, но являются носителями заболевания. Человек, имеющий только одну копию измененного гена, будет являться здоровым носителем. Для получения более подробной информации см. брошюру Рецессивное наследование.

Аутосомный - признак, ген которого, расположен на аутосомах.

Аутосомы - У человека 23 пары хромосом. Пары от 1 до 22 называются аутосомами и выглядят одинаково у мужчин и женщин. Хромосомы 23-й пары у мужчин и женщин отличаются, и называются половыми хромосомами.

Биопсия ворсин хориона, БВП - процедура, проводимая во время беременности, для забора клеток плода для проведения исследования генов или хромосом будущего ребенка на определенные наследственные состояния. Небольшое количество клеток берется из развивающейся плаценты и отправляется в лабораторию для исследования. Для получения более подробной информации см. брошюру Биопсия ворсин хориона.

Влагалище - орган, соединяющий матку с внешней средой, родовой канал.

Ген - информация, необходимая организму для жизнедеятельности, хранящаяся в химической форме (ДНК) на хромосомах.

Генетический - вызванный генами, имеющий отношение к генам.

Генетическое исследование - исследование, которое может помочь установить, имеются ли изменения в отдельных генах или хромосомах. Для получения более подробной информации см. брошюру Что такое генетическое исследование?

Генетическое заболевание - заболевание, вызванное нарушениями в генах или хромосомах.

Делеция - потеря части генетического материала (ДНК); этот термин можно использовать для обозначения потери части как гена, так и хромосомы. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.

ДНК - химическая субстанция, из которой состоят гены, и которая содержит информацию, необходимую организму для жизнедеятельности.

Дупликация - аномальное повторение последовательности генетического материала (ДНК) в гене или хромосоме. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.

Измерение толщины воротникового пространства (ТВП) - ультразвуковое исследование задней части области шеи плода, которое заполнено жидкостью на ранней стадии беременности. Если у ребенка есть врожденное заболевание (например, синдром Дауна), толщина воротникового пространства может быть изменена.

Инверсия - изменение последовательности генов в отдельной хромосоме. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.

Инсерция - вставка дополнительного генетического материала (ДНК) в ген или хромосому. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.

Кариотип - описание структуры хромосом индивидуума, включающее число хромосом, набор половых хромосом (XX или XY) и любые отклонения от нормального набора.

Клетка - человеческое тело состоит из миллионов клеток, которые служат «строительными блоками». Клетки в разных местах тела человека по-разному выглядят и выполняют различные функции. Каждая клетка (за исключением яйцеклеток у женщин и сперматозиодов у мужчин) содержит по две копии каждого гена.

Кольцевая хромосома - термин, используемый, когда концы хромосомы соединяются друг с другом и образуют кольцо. Для получения более подробной информации см. брошюруХромосомные транслокации.

Матка - часть тела женщины, в которой во время беременности растет плод.

Медико-генетическое консультирование - информационная и медицинская помощь людям, обеспокоенным наличием в семье состояния, возможно, имеющего наследственную природу.

Мутация - изменение последовательности ДНК определенного гена. Данное изменение последовательности гена приводит к тому, что нарушается содержащаяся в нём информация, и он не может работать правильно. Это может привести к развитию генетического заболевания.

Невынашивание - п реждевременное прекращение беременности, наступившее до того момента, когда ребенок способен выжить вне матки.

Несбалансированная транслокация - транслокация, при которой хромосомная перестройка приводит к приобретению или утрате некоторого количества хромосомного материала (ДНК), либо одновременно к приобретению дополнительного и утрате части исходного материала. Может возникать у ребенка, родитель которого является носителем сбалансированной транслокации. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Носитель хромосомной перестройки - человек, у которого есть сбалансированная транслокация, при которой количество хромосомного материала не уменьшено, и не увеличено, что обычно не вызывает нарушений здоровья.

Носитель - человек, который обычно не страдает заболеванием (в настоящее время), но является носителем одной измененной копии гена. В случае рецессивного заболевания, носитель обычно здоров; в случае доминантного заболевания с поздним дебютом, человек заболеет позднее.

Оплодотворение - слияние яйцеклетки и сперматозоида для создания первой клетки ребенка.

Плацента - орган, прилежащий к внутренней стенкe матки беременной женщины. Плод получает через плаценту питательные вещества. Плацента растет из оплодотворенной яйцеклетки, поэтому она содержит теже гены, что и плод.

Позитивный результат - результат теста, который показывает, что у обследованного человека выявлено изменение (мутация) в гене.

Половые хромосомы - Х-хромосома и Y-хромосома. Набор половых хромосом определяет, является ли индивид мужчиной или женщиной. У женщин - две Х-хромосомы, у мужчин - одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.

Предиктивное тестирование - генетическое исследование, направленное на выявление состояния, которое может развиться или разовьется в течение жизни. Когда генетическое исследование направлено на выявление состояния, которое почти неизбежно разовьется в будущем, такое исследование называют пресимптоматическим .

Пренатальная диагностика - исследование, проводимое во время беременности, на наличие или отсутствие генетического заболевания у ребенка.

Реципрокная транслокация - транслокация которая возникает, когда два фрагмента отрываются от двух разных хромосом и меняются местами. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Робертсоновская транслокация - возникает, когда одна хромосома оказывается прикрепленной к другой. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Сбалансированная транслокация - т ранслокация (хромосомная перестройка), при которой количество хромосомного материала не уменьшено и не увеличено, но он перемещен с одной хромосомы на другую. Человек со сбалансированной транслокацией обычно не страдает от этого, однако риск развития генетических заболеваний для его детей повышен. Для получения более подробной иниформации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Состояние, сцепленное с полом - См. Х-сцепленное наследование.

Сперматозоид - половая клетка отца, отцовский вклад в образование клетки, из которой разовьется новый ребенок. Каждый сперматозоид содержит 23 хромосомы, по одной из каждой пары хромосом отца. Сперматозоид сливается с яйцеклеткой для создания первой клетки, из которой развивается будущий ребенок.

Транслокация - перестройка хромосомного материала. Возникает, когда фрагмент одной хромосомы отрывается и прикрепляется в другое место. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) - безболезненное исследование, при котором звуковые волны используются для создания изображения плода, растущего в матке матери. Оно может проводиться путем перемещения головки сканера по поверхности брюшной стенки (живота) матери или внутри влагалища.

Хромосомы - нитевидные структуры, различимые под микроскопом, которые содержат гены. В норме у человека 46 хромосом. Один комплект из 23 хромосом мы наследуем от матери, второй комплект из 23 хромосом - от отца.

Х-сцепленное заболевание - генетическое заболевание, возникающее в результате мутации (изменения) в гене, расположенном на Х-хромосоме. Х-сцепленные заболевания включают гемофилию, мышечную дистрофию Дюшенна, сидром ломкой Х-хромосомы и множество других. Для получения более подробной информации см. брошюру Х-сцепленное наследование.

ХХ - так обычно представляют набор половых хромосом женщины. В норме у женщины две Х-хромосомы. Каждая из Х-хромосом наследуется от одного из родителей.

Х-хромосома - Одна из половых хромосом. У женщин в норме две Х-хромосомы. У мужчин в норме одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.

Яичник/яичники - органы в теле женщины, продуцирующие яйцеклетки.

Яйцеклетка - половая клетка матери, которая послужит основой для создания первой клетки будущего ребенка. Яйцеклетка содержит 23 хромосомы; по одной из каждой пары, имеющейся у матери. Яйцеклетка сливается со сперматозоидом для формирования первой клетки ребенка.

De novo - с очетание из латинского языка, означающее «заново». Используется для описания изменения генов или хромосом (мутаций), которые являются вновь образовавшимися, т.е. ни у одного из родителей человека с мутацией de novo этих изменений нет.

XY - так обычно представляют набор половых хромосом мужчины. В норие у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Мужчины наследуют Х-хромосому от матери, а Y-хромосому - от отца.

Y-хромосома - одна из половых хромосом. В норме у мужчин одна Y-хромосома и одна Х-хромосома. У женщины в норме две Х-хромосомы.

Медицинская цитогенетика - изучение кариотипа человека в норме и при патологии. Это направление возникло в 1956 г., когда Тио и Леван усовершенствовали метод приготовления препаратов метафазных хромосом и впервые установили модальное число хромосом (2n=46) в диплоидном наборе. В 1959 г. была расшифрована хромосомная этиология ряда заболеваний - синдромов Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера и некоторых других синдромов аутосомных трисомий. Дальнейшее развитие медицинской цитогенетики в конце 1960-х годов было обусловлено появлением методов дифференциального окрашивания метафазных хромосом, дающих возможность идентификации хромосом и их отдельных районов. Методы дифференциального окрашивания не всегда обеспечивали правильность установления точек разрывов в результате структурных перестроек хромосом. В 1976 г. Юнис разработал новые методы их изучения на стадии прометафазы, которые получили название «высокоразрешающие методы».

Использование таких методов позволило получить хромосомы с разным количеством сегментов (от 550 до 850) и дало возможность проведения идентификации нарушений с вовлечением небольших их участков (микроперестроек). С начала 1980-х гг. цитогенетика человека вступила в новый этап развития: в практику был внедрен хромосомный анализ молекулярно-цитогенетических методов, флюоресцентной гибридизации in situ (FISH - Fluorescence In Situ Hybridization). Этот метод широко используют для выявления более тонких структурных аномалий хромосом, которые неразличимы при дифференциальном окрашивании. В настоящее время применение различных методов хромосомного анализа позволяет успешно проводить пре- и постнатальную диагностику хромосомных болезней.

Хромосомные болезни - большая группа клинически многообразных состояний, характеризуемых множественными врожденными пороками развития, этиология которых связана с количественными или структурными изменениями кариотипа.

В настоящее время различают почти 1000 хромосомных аномалий, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами; их вклад в спонтанные аборты, неонатальную смертность и заболеваемость весьма значителен. Распространенность хромосомных аномалий среди спонтанных абортов составляет в среднем 50%, среди новорожденных с грубыми множественными врожденными пороками развития - 33%, мертворожденных и перинатально умерших с врожденными пороками развития - 29%, недоношенных с врожденными пороками развития - 17%, новорожденных с врожденными пороками развития - 10%, мертворожденных и перинатально умерших - 7%, недоношенных - 2,5%, всех новорожденных - 0,7%.

Большинство хромосомных болезней являются спорадическими, возникающими заново вследствие геномной (хромосомной) мутации в гамете здорового родителя или в первых делениях зиготы, а не наследуемыми в поколениях, что связано с высокой смертностью больных в дорепродуктивном периоде.

Фенотипическую основу хромосомных болезней составляют нарушения раннего эмбрионального развития. Именно поэтому патологические изменения складываются еще в пренатальном периоде развития организма и либо обусловливают гибель эмбриона или плода, либо создают основную клиническую картину заболевания уже у новорожденного (исключение составляют аномалии полового развития, формирующиеся в основном в период полового созревания). Раннее и множественное поражение систем организма характерно для всех форм хромосомных болезней. Это черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних органов и частей тела, замедленные внутриутробный и постнатальный рост и развитие, отставание психического развития, пороки центральной нервной системы, сердечно-сосудистой, дыхательной, мочеполовой, пищеварительной и эндокринной систем, а также отклонения в гормональном, биохимическом и иммунологическом статусе. Для каждого хромосомного синдрома характерен комплекс врожденных пороков развития и аномалий развития, присущий в какой-то мере только данному типу хромосомных патологий. Клинический полиморфизм каждой хромосомной болезни в общей форме обусловлен генотипом организма и условиями среды. Вариации в проявлениях патологии могут быть очень широкими - от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии. Несмотря на хорошую изученность клинических проявлений и цитогенетики хромосомных болезней, их патогенез даже в общих чертах еще не ясен. Не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, обусловленных хромосомными аномалиями и приводящих к появлению сложнейших фенотипов хромосомных болезней.

Основные типы хромосомных аномалий
Все хромосомные болезни по типу мутаций можно разделить на две большие группы: вызванные изменением числа хромосом при сохранении структуры последних (геномные мутации) и обусловленные изменением структуры хромосомы (хромосомные мутации). Геномные мутации возникают вследствие нерасхождения или утраты хромо-сом в гаметогенезе или на ранних стадиях эмбриогенеза. У человека обнаружено только три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Частота возникновения триплоидных (Зn=69) и тетраплоидных (4n=92) мутаций очень низка, в основном их обнаруживают среди спонтанно абортированных эмбрионов или плодов и у мертворожденных. Продолжительность жизни новорожденных с такими нарушениями - несколько дней. Геномные мутации по отдельным хромосомам многочисленны, они составляют основную массу хромосомных болезней. При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия X.

Полные трисомии или моносомии переносятся организмом тяжелее, чем частичные, дисбаланс по крупным хромосомам встречается у живорожденных значительно реже, чем по мелким. Полные формы хромосомных аномалий вызывают значительно более серьезные отклонения, чем мозаичные. Аутосомные моносомии среди живорожденных очень редки, это мозаичные формы с большой долей нормальных клеток. Доказан факт относительно малой генетической ценности гетерохроматиновых районов хромосом. Именно поэтому полные трисомии у живорожденных наблюдают по тем аутосомам, которые богаты гетерохроматином, - 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 и X. Этим объясняется хорошая переносимость пациентами даже тройной дозы материала Y-хромосомы и почти полная утрата длинного ее плеча. Совместимую с постнатальной жизнью полную моносомию по Х-хромосоме, приводящую к развитию синдрома Шерешевского-Тернера, а также тетра- и пентасомии наблюдают только по Х-хромосоме, которая гетерохроматизирована.

Хромосомные мутации, или структурные хромосомные перестройки, - нарушения кариотипа, сопровождаемые или не сопровождаемые дисбалансом генетического материала в пределах одной или нескольких хромосом (внутри- и межхромосомные перестройки).

В подавляющем большинстве случаев структурные хромосомные мутации пере-дает потомству один из родителей, в кариотипе которого присутствует сбалансированная хромосомная перестройка. К ним относят реципрокную (взаимную) сбалансированную транслокацию без потери участков вовлеченных в нее хромосом. Она, как и инверсия, не вызывает патологических явлений у носителя. Однако при образовании гамету носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы. Робертсоновская транслокация - транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч - приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Носители такой транслокации здоровы, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. При созревании половых клеток случайное распределение (при клеточных делениях) двух перестроенных хромосом и их гомологов приводит к появлению нескольких типов гамет, одни из которых нормальны, другие содержат такую комбинацию хромосом, которая при оплодотворении дает зиготу со сбалансированным перестроенным кариотипом, третьи дают при оплодотворении хромосомно несбалансированные зиготы.

При несбалансированном хромосомном наборе (делеции, дупликации, инсерции) у плода развиваются тяжелые клинические патологии, как правило, в виде комплекса врожденных пороков развития. Недостаток генетического материала вызывает более серьезные пороки развития, чем его избыток.

Значительно реже структурные аберрации возникают de novo. Родители пациента с хромосомной болезнью обычно кариотипически нормальны. Хромосомная болезнь в этих случаях возникает de novo в результате передачи от одного из родителей геномной или хромосомной мутации, возникшей однократно в одной из гамет, или такая мутация возникает уже в зиготе. Это не исключает повторного возникновения хромосомного нарушения у детей в данной семье. Есть семьи, предрасположенные к повторным случаям нерасхождения хромосом. Мутациями, возникшими de novo, являются почти все случаи известных полных трисомий и моносомий. Основной механизм возникновения структурной перестройки любого типа - разрыв в одной или нескольких хромосомах с последующим воссоединением образовавшихся фрагментов.

Клинические показания к цитогенетической диагностике
Цитогенетический метод исследования занимает ведущее место среди методов лабораторной диагностики при медико-генетическом консультировании и в пре-натальной диагностике. Однако следует строго придерживаться объективных
показаний для направления пациентов на исследование кариотипа.

Основные показания к пренатальной диагностике:
хромосомная аномалия у предыдущего ребенка в семье;
мертворожденный ребенок с хромосомной аномалией;
хромосомные перестройки, хромосомный мозаицизм или анеуплоидия по половым хромосомам у родителей;
результаты исследования сыворотки крови у матери, указывающие на повы-шенный риск хромосомной аномалии у плода (группа риска);
возраст матери;
выявленные при ультразвуковом исследовании аномалии плода;
подозрение на мозаицизм у плода при предыдущем цитогенетическом исследовании;
подозрение на синдром с хромосомной нестабильностью.

Исследование кариотипа при постнатальной диагностике рекомендуют проводить при наличии у пациента:
первичной или вторичной аменореи или ранней менопаузы;
аномальной спермограммы - азооспермии или выраженной олигоспермии;
клинически выраженных отклонений в росте (низкий, высокий рост) и размерах головы (микро-, макроцефалия);
аномальных гениталий;
аномального фенотипа или дизморфий;
врожденных пороков развития;
умственной отсталости или нарушений развития;
проявлений делеционного/микроделеционного/дупликационного синдрома;
Х-сцепленного рецессивного заболевания у женщин;
клинических проявлений синдромов хромосомной нестабильности;
при мониторинге после трансплантации костного мозга.

Цитогенетические исследования следует провести у супружеской пары:
при хромосомных аномалиях или необычных вариантах хромосом у плода, обнаруженных при пренатальной диагностике;
повторных выкидышах (3 и более); мертворождении, неонатальной смерти плода, невозможности обследования пораженного плода;
наличии у ребенка хромосомной аномалии или необычного хромосомного варианта;
бесплодии неизвестной этиологии.

Показанием к цитогенетическому исследованию является наличие у родственников пациента:
хромосомных перестроек;
умственной отсталости предположительно хромосомного происхождения;
репродуктивных потерь, врожденных пороков развития плода или мертворождения неясного происхождения.

Показания к исследованию FISH-методом:
подозрение на микроделеционный синдром, для которого доступна молекулярно-цитогенетическая диагностика (наличие соответствующих ДНК-зондов);
повышенный риск микроделеционного синдрома по анамнестическим данным;
клинические признаки, позволяющие предположить мозаицизм по опреде-ленному хромосомному синдрому;
состояния после трансплантации костного мозга, когда донор и реципиент разного пола;
подозрение на хромосомную аномалию при стандартном цитогенетическом исследовании, когда FISH-метод может быть полезным для дальнейшего 
уточнения характера аномалии, или в ситуациях, когда имеются характерные клинические проявления;
наличие сверхчисленной маркерной хромосомы;
подозрение на скрытую хромосомную перестройку.

FISH-метод при анализе метафаз показан:
при маркерных хромосомах;
дополнительном материале неизвестного происхождения на хромосоме;
хромосомных перестройках;
подозрении на потерю хромосомного сегмента;
мозаицизме.

FISH-метод при анализе интерфазных ядер показан:
при численных хромосомных аномалиях;
дупликациях;
делениях;
перестройках хромосом;
определении хромосомного пола;
амплификации генов.

Методы цитогенетического исследования :
Исследование и описание характерных особенностей метафазных хромосом особенно важны для практической цитогенетики. Отдельные хромосомы в пределах группы распознают с помощью методов дифференциального окрашивания. Эти методы позволяют обнаруживать неоднородность структуры хромосомы по длине, определяемую особенностями комплекса основных молекулярных компонентов хромосом - ДНК и белков. Проблема распознавания индивидуальных хромосом в кариотипе важна для развития цитогенетической диагностики хромосомных болезней у человека.

Методы цитогенетического исследования делятся на прямые и непрямые. Прямые методы применяют в тех случаях, когда нужен быстрый результат и имеется возможность получить препараты хромосом клеток, делящихся в организме. Непрямые методы включают в качестве обязательного этапа более или менее длительное культивирование клеток в искусственных питательных средах. Промежуточное положение занимают методы, включающие кратковременное культивирование (от нескольких часов до 2-3 сут).

Основной объект цитогенетического исследования прямыми и непрямыми методами - стадия метафазы митоза и различные стадии мейоза. Метафаза мито¬за служит основным предметом цитогенетического исследования, так как именно на этой стадии возможны точная идентификация хромосом и выявление их ано¬малий. Хромосомы в мейозе исследуют для обнаружения некоторых типов пере¬строек, по природе своей не обнаруживаемых в метафазе митоза.

Биологический материал для цитогенетических исследований. Обработка клеточных культур. Приготовление хромосомных препаратов
В качестве материала для получения хромосом человека и их исследования могут быть использованы клетки любой ткани, доступной для биопсии. Чаще всего используют периферическую кровь, кожные фибробласты, костный мозг, клетки амниотической жидкости, ворсинчатого хориона. Наиболее доступны для исследования хромосом лимфоциты периферической крови человека.

В настоящее время практически во всех лабораториях мира для постановки культуры лимфоцитов применяют метод с использованием цельной периферической крови. Кровь в количестве 1-2 мл заранее берут из локтевой вены в стерильную пробирку или флакон с раствором гепарина. Во флаконе кровь можно хранить 24-48 ч в холодильнике при температуре 4-6 °С. Постановку культуры лимфоцитов осуществляют в специальном боксовом помещении или в рабочей комнате под ламинарным шкафом в стерильных условиях. Такие условия обязательны для предотвращения заноса в культуру крови патогенной флоры. Если есть подозрение на загрязненность крови или другого материала, необходимо в культуральную смесь добавить антибиотики. Флаконы с культуральной смесью инкубируют в термостате при температуре +37 °С в течение 72 ч (идет активный рост и деление клеток). Основное назначение методических приемов при обработке клеточных культур и приготовлении из них хромосомных препаратов - получить на препарате достаточное количество метафазных пластинок с таким разбросом хромосом, при котором можно оценить длину, форму и другие морфологические признаки каждой хромосомы набора.

Накопление клеток в метафазе митоза и получение на препарате качественных пластинок происходит с помощью ряда последовательных процедур:
колхинизации - воздействия на клетки цитостатиками колхицином или колцемидом, блокирующими митоз в стадии метафазы;
гипотонизации культур;
фиксации клеток смесью метилового спирта с уксусной кислотой;
нанесения клеточной взвеси на предметное стекло.

Колхинизацию культур клеток осуществляют за 1,5-2 ч до начала фиксации. После введения колхицина флаконы с клеточными культурами продолжают инкубировать в термостате. По окончании инкубации культуральную смесь из каждого флакона сливают в чистые центрифужные пробирки и подвергают центрифугиро-ванию. Затем к осадку клеток добавляют гипотонический раствор калия хлорида, предварительно нагретый до температуры +37 °С.

Гипотонизацию проводят в термостате при температуре +37 °С в течение 15 мин. Гипотонический раствор KCI способствует лучшему разбросу хромосом на предметном стекле. После гипотонизации клетки переводят в осадок центрифуги-рованием и подвергают фиксации. Фиксацию проводят смесью метилового (или этилового) спирта с уксусной кислотой.

Завершающий этап - приготовление хромосомных препаратов для получения хорошо «распластанных» метафазных пластинок с сохранением целостности, полноты хромосомного набора в каждой из них. На мокрые, охлажденные пред-метные стекла наносят клеточную взвесь, после чего стекла высушивают при ком-натной температуре и маркируют.

Методы дифференциального окрашивания хромосом
С 1971 г. в цитогенетике нашли широкое распространение методы, позволяющие дифференциально окрашивать каждую хромосому набора по ее длине. Практическое значение этих методов состоит в том, что дифференциальная окраска позволяет идентифицировать все хромосомы человека благодаря специфическому рисунку продольной окрашиваемости для каждой хромосомы. Для окраски может быть пригодна любая краска, состоящая из основного красителя, поскольку главным красящим субстратом хромосом является комплекс ДНК с белками. В практике цитогенетических исследований наибольшее применение получили следующие методы.

G-метод окраски - самый распространенный метод из-за простоты, надежности и доступности необходимых реактивов. После окраски каждая пара хромосом приобретает исчерченность по длине благодаря чередованию по-разному окрашенных гетерохроматиновых (темных) и эухроматиновых (светлых) сегментов, которые принято обозначать как G-сегменты. С-метод окраски обеспечивает выявление лишь некоторых районов хромосом. Это районы гетерохроматина, локализованного в околоцентромерных участках длинных плеч хромосом 1, 9 и 16 и в длинном плече Y-хромосомы, а также в коротких плечах акроцентрических хромосом. R-метод окраски препаратов хромосом показывает картину дифференциальной сегментации, обратной G-методу. Этим методом хорошо прокрашиваются дистальные сегменты хромосом, что очень важно при идентификации мелких пере-строек с вовлечением концевых участков. Q-метод окраски обеспечивает дифференциальную флюоресцентную окраску индивидуальных хромосом набора, позволяет идентифицировать каждую пару гомологов, а также определить наличие Y-хромосомы в интерфазных ядрах по свечению тельца Y-хроматина.

Принципы хромосомного анализа
Обязательным этапом исследования является визуальный анализ хромосом под микроскопом с использованием тысячекратного увеличения (х1000) при окулярах х10 и иммерсионном объективе х100. Оценку качества и пригодности хромосомных препаратов для исследования, а также отбор метафазных пластинок для анализа проводят при малом увеличении (х100). Для исследования выбирают хорошо окрашенные, полные метафазные пластинки с хорошим разбросом хромосом. Исследователь подсчитывает общее количество хромосом и проводит оценку структуры каждой хромосомы путем сопоставления исчерченности гомологов, а также сопоставления наблюдаемой картины с цитогенетическими картами (схемами) хромосом.

Использование компьютерных систем анализа изображений существенно облегчает задачу цитогенетика, повышает качество его работы и предоставляет возможность быстрого и простого документирования результатов исследования. Для обеспечения высокого качества работы рекомендуют участие двух специалистов в проведении цитогенетического исследования каждого образца. Документом, подтверждающим исследование, служит протокол, в котором указывают координаты просмотренных клеток, количество хромосом в каждой из них, обнаруженные перестройки, формулу кариотипа и заключение, а также фамилию пациента, дату и номер исследования, фамилию и подпись врача (врачей), проводившего исследование. Следует сохранять препараты и изображения хромосом для последующего просмотра.

ОСНОВНЫЕ ПРАВИЛА ОПИСАНИЯ ХРОМОСОМНЫХ АНОМАЛИЙ СОГЛАСНО МЕЖДУНАРОДНОЙ СИСТЕМЕ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ НОМЕНКЛАТУРЫ
Запись формулы кариотипа необходимо проводить в соответствии с действую-щей версией Международной системы цитогенетической номенклатуры человека - International System for human Cytogenetic Nomenclature. Ниже рассмотрены аспекты применения номенклатуры, которые наиболее часто встречаются в клинической цитогенетической практике.

Количество и морфология хромосом:
В кариотипе хромосомы разделяют на семь легкоразличимых групп (А-G) в соответствии с их размером и положением центромеры. Аутосомы - это хромосо¬мы с 1-й по 22-ю, половые хромосомы - X и Y.
Группа А (1-3) - большие метацентрические хромосомы, которые можно отличить друг от друга по размеру и положению центромеры.
Группа В (4-5) - большие субметацентрические хромосомы.
Группа С (6-12, X) - метацентрические и субметацентрические хромосомы среднего размера. Х-хромосому относят к самым крупным хромосомам в этой группе.
Группа D (13-15) - акроцентрические хромосомы среднего размера со спутниками. 
Группа Е (16-18) - относительно небольшие метацентрические и субметацентрические хромосомы.
Группа F (19-20) - маленькие метацентрические хромосомы.
Группа G (21-22, Y) - маленькие акроцентрические хромосомы со спутниками. Y-хромосома не имеет спутников.

Каждая хромосома состоит из непрерывного ряда полос, которые размещаются по длине плеч хромосом в строго ограниченных районах (участках). Хромосомные районы специфичны для каждой хромосомы и имеют существенное значение для их идентификации. Полосы и районы нумеруют в направлении от центромеры к теломере по длине каждого плеча. Районы - участки хромосомы, расположенные между двумя соседними полосами. Для обозначения коротких и длинных плеч хромосом используют следующие символы: р - короткое плечо и q - длинное плечо. Центромера (сеп) обозначена символом 10, часть центромеры, прилежащая к короткому плечу, - р10, к длинному плечу - q10. Район, ближайший к центромере, обозначают цифрой 1, следующий район - цифрой 2 и т. д.

Для обозначения хромосом используют четырехзначную символику:
1-й символ - номер хромосомы;
2-й символ (р или q) - плечо хромосомы;
3-й символ - номер района (участка);
4-й символ - номер полосы в пределах этого района.

Например, запись 1р31 указывает на хромосому 1, ее короткое плечо, район 3, полосу 1. Если полоса подразделяется на субполосы, после обозначения полосы ставят точку, затем пишут номер каждой субполосы. Субполосы, так же как и полосы, нумеруют в направлении от центромеры к теломере. Например, в полосе 1р31 выделяют три субполосы: 1р31.1, 1р31.2 и 1р31.3, из которых субполоса 1р31.1 проксимальна по отношению к центромере, а субполоса 1р31.3 - дистальна. Если субполосы подразделяют дополнительно на части, их нумеруют цифрами без пунктуации. Например, субполоса 1р31.1 делится на 1р31.11,1р31.12 и т. д.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ОПИСАНИЯ НОРМАЛЬНОГО И АНОМАЛЬНОГО КАРИОТИПА
В описании кариотипа первым пунктом указывают общее количество хромосом, включая половые хромосомы. Первое число отделяют от остальной части записи запятой, затем записывают половые хромосомы. Аутосомы обозначают только в случае аномалий.

Нормальный человеческий кариотип выглядит следующим образом:
46,XX - нормальный кариотип женщины;
46,XY - нормальный кариотип мужчины. 

При хромосомных аномалиях первыми записывают аномалии половых хромо-сом, затем аномалии аутосом в порядке возрастания номеров и независимо от типа аномалии. Каждую аномалию отделяют запятой. Для описания структурно перестроенных хромосом используют буквенные обозначения. Хромосому, вовлеченную в перестройку, записывают в круглых скобках после символа, обозначающего тип перестройки, например: inv(2), del(4), r(18). Если в перестройке участвуют две или более хромосом, между обозначениями номера каждой из них ставят точку с запятой (;).

Знаки (+) или (-) ставят перед хромосомой для обозначения аномалии с указанием дополнительной или отсутствующей хромосомы (нормальной или аномальной), например: +21,-7,+der(2). Их также используют для обозначения уменьшения или увеличения длины плеча хромосомы после символа (р или q); с этой целью указанные выше знаки можно применять только в тексте, но не в описании кариотипа, например: 4р+, 5q-. При описании размеров гетерохроматиновых сегментов, спутников и спутнич- ных нитей знак (+) (увеличение) или (-) (уменьшение) ставят непосредственно за обозначением соответствующего символа, например: 16qh+, 21ps+, 22pstk+. Знак умножения (х) используют для описания множественных копий перестроенных хромосом, но его нельзя использовать для описания множественных копий нормальных хромосом, например: 46,XX,del(6)(q13q23)х2. Для указания альтернативных интерпретаций аномалий используют символ (оr), например: 46,XX,del(8)(q21.1) or i(8)(p10).

Кариотипы разных клонов разделяют косой чертой (/). Квадратные скобки ставят после описания кариотипа, для обозначения абсолютного количества клеток в данном клоне. Для того чтобы указать причину возникновения разных клонов, используют символы mos (мозаицизм - клеточные линии произошли из одной зиготы) и chi (химера - клеточные линии произошли из разных зигот), которые приводят перед описанием кариотипа. При перечислении кариотипов нормальный диплоидный клон всегда указывают последним, например: mos47,XY,+21/46,XY; mos47,XXY/46,XY.

Если есть несколько аномальных клонов, запись проводят в порядке увеличе¬ния их размера: первый - наиболее часто встречаемый, затем по нисходящей. Самым последним указывают нормальный клон, например: mos45,X/47,XXX /46,ХХ. Аналогичную запись используют и в кариотипе, имеющем два нормальных клона, например: chi46,XX/46,XY. Если в кариотипе присутствуют два аномальных клона, один из которых имеет числовую аномалию, а другой - структурную перестройку, то клон с числовой аномалией записывают первым. Например: 45,X/46,X,i(X)(q10).

Когда оба клона имеют числовые аномалии, сначала записывают клон, имеющий аутосому с меньшим порядковым номером, например: 47,ХХ,+8/47,ХХ,+21; клон с аномалиями половых хромосом всегда ставят первым, например: 47,ХХХ/47,ХХ,+21 .

Тот факт, что кариотип является гаплоидным или полиплоидным, будет очеви-ден из числа хромосом и дальнейших обозначений, например: 69,XXY. Все измененные хромосомы должны быть обозначены относительно соответствующего уровня плоидности, например: 70,XXY,+21.

Материнское или отцовское происхождение аномальной хромосомы обозначают символами mat и pat соответственно после описываемой аномалии, например: 46,XX,t(5;6)(q34;q23)mat,inv(14)(q12q31)pat; 46,XX,t(5;6)(q34;q23)mat,inv(14) (q12q31)mat. Если известно, что хромосомы родителей нормальны по сравнению с данной аномалией, ее рассматривают как вновь возникшую и обозначают символом denovo (dn), например: 46,XY,t(5;6)(q34;q23)mat,inv (14)(q12q31)dn.

Описание численных аномалий хромосом:
Знак (+) или (-) ставят для обозначения потери или приобретения дополни-тельной хромосомы при описании численных аномалий.
47,XX,+21 - кариотип с трисомией 21.
48,XX,+13,+21 - кариотип с трисомией 13 и трисомией 21.
45,XX,-22 - кариотип с моносомией 22.
46,XX,+8,-21 - кариотип с трисомией 8 и моносомией 21.
Исключением из этого правила являются конституциональные аномалии поло-вых хромосом, которые записывают без использования знаков (+) и (-).
45,X - кариотип с одной Х-хромосомой (синдром Шерешевского-Тернера).
47,XXY - кариотип с двумя Х-хромосомами и одной Y-хромосомой (синдром Клайнфельтера).
47,XXX - кариотип с тремя Х-хромосомами.
47,XYY - кариотип с одной Х-хромосомой и двумя Y-хромосомами.
48,XXXY - кариотип с тремя Х-хромосомами и одной Y-хромосомой.

Описание структурных аномалий хромосом
В описании структурных перестроек используют как краткую, так и детальную системы записи. При использовании краткой системы указывают только тип хромосомной перестройки и точки разрыва. Записывают тип хромосомной аномалии, хромосому, вовлеченную в данную аномалию, и в круглых скобках - точки разры-ва. Краткая система не дает возможности однозначного описания сложных хромосомных перестроек, которые иногда выявляют при анализе кариотипов опухолей.

Краткая система обозначения структурных перестроек
Если в перестройку, возникшую в результате двух разрывов, произошедших в одной хромосоме, вовлечены оба плеча, точку разрыва в коротком плече записыва¬ют перед точкой разрыва в длинном плече: 46,XX,inv(2)(p21q31). Когда две точки разрыва находятся в одном плече хромосомы, первой указывают проксимальную к центромере точку разрыва: 46,XX,inv(2)(p13p23). В случае, когда в перестройку вовлечены две хромосомы, первой указывают либо хромосому с меньшим поряд-ковым номером, либо половую хромосому: 46,XY,t(12;16)(q13;p11.1); 46,X,t(X;18) (p11.11;q11.11).

Исключением из правила являются перестройки с тремя точками разрыва, когда фрагмент одной хромосомы вставляется в район другой хромосомы. При этом хромосому-реципиента записывают первой, а хромосому-донора последней, даже если это половая хромосома или хромосома с меньшим порядковым номером: 46,X,ins(5;X)(p14;q21q25); 46,XY,ins(5;2)(p14;q22q32). Если перестройка затрагивает одну хромосому, первыми указывают точки разрыва в сегменте, где образовалась вставка. В случае прямой инсерции первой записывают проксимальную к центромере точку разрыва вставленного фрагмента, а затем - дистальную точку разрыва. При инвертированной вставке - наоборот.

Для обозначения транслокаций, в которые вовлечены три разные хромосомы, на первом месте указывают половую хромосому или хромосому с меньшим поряд¬ковым номером, затем хромосому, получившую фрагмент от первой хромосомы, и, наконец, хромосому, отдавшую фрагмент первой хромосоме. 46,XX,t(9;22;17) (q34;q11.2;q22) - фрагмент хромосомы 9, соответствующий дистальному району 9q34, перенесен на хромосому 22, в сегмент 22q11.2, фрагмент хромосомы 22, соответствующий дистальному району 22q11.2, перенесен на хромосому 17, в сегмент 17q22, а фрагмент хромосомы 17, соответствующий дистальному району 17q22, перенесен на хромосому 9, в сегмент 9q34. 

Детальная система обозначения структурных перестроек. В соответствии с детальной системой обозначений структурные перестройки хромосом определяют по составу полос в них. Все обозначения, употребляемые в краткой системе, сохраняются и в детальной системе. Однако в детальной системе приводят подробное описание состава полос в перестроенных хромосомах с примене¬нием дополнительных символов. Двоеточие (:) обозначает точку разрыва, а двойное двоеточие (::) - разрыв с последующим воссоединением. Стрелкой (->) указывается направление переноса фрагментов хромосомы. Концы плеч хромосом обозначают символом ter (терминальный), pter или qter означают конец короткого или длинного плеча соответственно. Символ сеп используют для обозначения центромеры.

Типы хромосомных перестроек
Дополнительный материал неизвестного происхождения. Символ add (от лат. additio - прибавление) используют для указания на допол-нительный материал неизвестного происхождения, присоединившийся к хромосомному району или полосе. Дополнительный материал, присоединившийся к терминальному участку, будет вызывать увеличение длины плеча хромосомы. При описании хромосом с дополнительным материалом неизвестного проис-хождения в обоих плечах перед номером хромосомы ставят символ der. Если неизвестный дополнительный материал вставлен в плечо хромосомы, для описания используют символы ins и (?).

Делеции. Символ del используют для обозначения терминальных (концевых) и интерстициальных делеций:
46,XX,del(5)(q13)
46,XX,del (5) (pter->q13:)
Знак (:) означает, что разрыв произошел в полосе 5q13, в результате хромосома 5 состоит из короткого плеча и части длинного плеча, заключенной между центро-мерой и сегментом 5q13.
46,XX,del(5)(q13q33)
46,XX,del(5)(pter->q13::q33->qter)
Знак (::) означает разрыв и воссоединение полос 5ql3 и 5q33 длинного плеча хромосомы 5. Сегмент хромосомы между этими полосами делетирован.

Производные, или дериватные, хромосомы (der) - это хромосомы, возникшие в результате перестроек, затрагивающих две и более хромосом, а также в результате множественных перестроек внутри одной хромосомы. Номер производной хромосомы соответствует номеру интактной хромосомы, имеющей ту же центромеру, что и хромосома-дериват:
46,XY,der(9)del(9)(p12)del(9)(q31)
46,XY,der(9) (:р12->q31:)
Дериватная хромосома 9 является результатом двух терминальных делеций, произошедших в коротком и длинном плечах, с точками разрыва в полосах 9р12 и 9q31 соответственно.
46,XX,der (5)add(5)(p15.1)del(5)(q13)
46,XX,der(5)(?::p15.1-»q13:)
Дериватная хромосома 5 с дополнительным материалом неизвестного происхождения, присоединенным к полосе 5р15.1, и терминальной делецией длинного плеча дистальнее полосы 5q13.

Дицентрические хромосомы. Символ die используют для описания дицентрических хромосом. Дицентрическая хромосома заменяет одну или две нормальные хромосомы. Таким образом, нет необходимости указывать недостающие нормальные хромосомы. 
45,XX,dic(13;13)(q14;q32)
45,XX,dic(13;13)(13pter->13ql4::13q32-»13pter)
Разрыв и воссоединение произошли в полосах 13ql4 и 13q32 на двух гомологичных хромосомах 13, в результате чего образовалась дицентрическая хромосома.

Дупликации. Дупликации обозначают символом dup; они могут быть прямыми и инвертированными.
46,XX,dup(1)(q22q25)
46,XX,dup(1)(pter->q25::q22->qter)
Прямая дупликация сегмента между полосами lq22 и lq25.
46,XY,dup(1)(q25q22)
46,XY,dup(1) (pter->q25::q25->q22::q25->qter) или (pter->q22::q25-»q22::q22->qter)
Инвертированная дупликация сегмента между полосами lq22 и lq25. Необходимо отметить, что только детальная система дает возможность описать инвертированную дупликацию.

Инверсии. Символ inv используют для описания пара- и перицентрических инверсий.
46,XX,inv(3)(q21q26.2)
46,XX,inv(3)(pter->q21::q26.2->q21::q26.2->qter)
Парацентрическая инверсия, при которой разрыв и воссоединение произошли в полосах 3q21 и 3q26.2 длинного плеча хромосомы 3.
46,XY,inv(3)(p13q21)
46,XY,inv(3)(pter-»pl3::q21->p13::q21->qter)
Перицентрическая инверсия, при которой разрыв и воссоединение произошли между полосой 3р13 короткого плеча и полосой 3q21 длинного плеча хромосомы 3. Участок между этими полосами, включающий центромеру, перевернут на 180°.

Инсерции. Символ ins используют для обозначения прямой или инвертированной инсерции. Прямой считают такую инсерцию, при которой проксимальный конец района вставки оказывается в проксимальном положении относительно второго ее конца. При инвертированной инсерции проксимальный конец района вставки оказывается в дистальном положении. Тип инсерции (прямая или инвертированная) также может быть отражен символами dir и inv соответственно.
46,XX,ins(2)(pl3q21q31)
46,XX,ins(2)(pter->p13::q31->q21::pl3-»q21::q31-qter)
Прямая инсерция, т. е. dir ins(2) (p13q21q31), произошла между сегментами 2q21 и 2q31 длинного плеча и сегментом 2р13 короткого плеча хромосомы 2. Участок хромосомы длинного плеча между сегментами 2q21 и 2q31 вставлен в короткое плечо в районе сегмента 2р13. В новом положении сегмент 2q21 остается ближе к центромере, чем сегмент 2q31.
46,XY,ins(2) (pl3q31q21)
46,XY,ins(2)(pterH>pl3::q21->q31::pl3->q21::q31-»qter)
В данном случае вставленный участок инвертирован, т. е. inv ins(2)(p13q31q21). Во вставке сегмент 2q21 отстоит от центромеры дальше, чем сегмент 2q31. Таким образом, изменилось расположение сегментов по отношению к центромере.

Изохромосомы. Символ i используют при описании изохромосом, которые представляют собой хромосомы, состоящие из двух идентичных плеч. Точки разрыва в изохромосомах локализованы в центромерных районах р10 и q10.
46,XX,i(17)(q10)
46,XX,i(17)(qter-»q10::q10 ->qter) 
Изохромосома по длинному плечу хромосомы 17 и точка разрыва обозначены в районе 17q10. В кариотипе одна нормальная хромосома и одна перестроенная хромосома 17.
46,X,i(X)(q10)
46,X,i(X) (qter-»q10::q10->qter)
Одна нормальная Х-хромосома и Х-изохромосома по длинному плечу.

Ломкие участки (fragile sites, сокращенно fra) могут проявляться как нормальный полиморфизм, а могут быть связаны с наследственными заболеваниями или аномалиями фенотипа.
46,X,fra(X)(q27.3)
Ломкий участок в субполосе Xq27.3 одной из Х-хромосом в женском кариотипе.
46,Y,fra(X)(q27.3)
Ломкий участок в субполосе Xq27.3 Х-хромосомы в мужском кариотипе.

Маркерная хромосома (таг) - это структурно измененная хромосома, ни одна часть которой не может быть идентифицирована. Если какая-нибудь из частей аномальной хромосомы идентифицирована, ее описывают как производную хромосому (der). При описании кариотипа перед символом mar ставят знак (+).
47,XX,+mar
Одна дополнительная маркерная хромосома.
48,X,t(X;18)(p11.2;q11.2)+2mar
Две маркерные хромосомы в дополнение к транслокации t(X;18).

Кольцевые хромосомы обозначают символом г, они могут состоять из одной или нескольких хромосом.
46,XX,r(7)(p22q36)
46,XX,r(7) (::р22->q36::)
Разрыв и воссоединение произошли в сегментах 7р22 и 7q36 с потерей участков хромосомы, расположенных дистальнее этих точек разрыва.
Если центромера кольцевой хромосомы неизвестна, но известны сегменты хромосом, содержащихся в кольце, кольцевые хромосомы определяются как производные (der).
46,XX,der(1)r(1;3)(p36.1q23;q21q27)
46,XX,der(1)(::lp36.1->1q23::3q21->3q27::)

Транслокации. Реципрокные транслокации
Для описания транслокаций (t) используют те же принципы и правила, что и для описания других хромосомных перестроек. Для того чтобы отличить гомологичные хромосомы, один из гомологов может быть подчеркнут одинарным подчеркиванием (_).
46,XY,t(2;5)(q21;q31)
46,XY,t(2;5)(2pter2q21::5q31-> 5qter;5pter 5q31::2q21->2qter)
Разрыв и воссоединение произошли в сегментах 2q21 и 5q31. Хромосомы обме-нялись участками, дистальными по отношению к этим сегментам. Первой указывают хромосому с меньшим порядковым номером.
46,X,t(X;13)(q27;ql2)
46,X,t(X;13)(Xpter->Xq27::13ql2->13qter;13pter->3q 12::Xq27->Xqter)
Разрыв и воссоединение произошли в сегментах Xq27 и 13q12. Сегменты, дистальные по отношению к этим участкам, поменялись местами. Поскольку в транслокации участвует половая хромосома, ее записывают первой. Отметим, что правильная запись следующая - 46,X,t(X;13), а не 46,XX,t(X;13).
46,t(X;Y) (q22;q1, 1.2) 
46,t(X;Y)(Xpter->Xq22::Yq11.2->Yqter;Ypter->Yq11.2::Xq22->Xqter)
Реципрокная транслокация между X- и Y-хромосомами с точками разрыва Xq22 и Yq11.2.
Транслокации с вовлечением в них целых хромосомных плеч могут быть записаны с указанием точек разрыва в центромерных районах р10 и q10. При сбалансированных транслокациях точку разрыва в половой хромосоме или в хромосоме с меньшим порядковым номером обозначают р10.
46,XY,t(4;3)(p10;q10)
46,XY,t(1;3)(lpteMlpl0::3ql0->3qter;3pter->3p40::4q40->4qter)
Реципрокная транслокация целых хромосомных плеч, при которой короткие плечи хромосомы 1 присоединились к центромере с длинными плечами хромосомы 3, а длинные плечи хромосомы 1 присоединились к коротким плечам хромосомы 3.
При несбалансированных транслокациях целых хромосомных плеч перестроен-ная хромосома обозначается как производная (der) и замещает две нормальные хромосомы.
45,XX,der(1;3) (p10;q10)
45,XX,der(1;3)(1pter->1p10::3q10->3qter)

Производная хромосома, состоящая из короткого плеча хромосомы 1 и длинного плеча хромосомы 3. Недостающие хромосомы 1 и 3 не обозначены, так как они заменены производной хромосомой. Кариотип, таким образом, содержит одну нормальную хромосому 1, одну нормальную хромосому 3 и производную хромосому der(l;3).

Робертсоновские транслокации
Это особый тип транслокаций, возникающих в результате центрического слияния длинных плеч акроцентрических хромосом 13-15 и 21-22 с одновременной потерей коротких плеч этих хромосом. Принципы описания несбалансированных транслокаций, затрагивающих целые плечи, применимы и для описания робертсоновских транслокаций с использованием символа (der). Символ rob также может быть использован при описании этих транслокаций, но его нельзя применять в описании приобретенных аномалий. Точки разрывов хромосом, участвующих в транслокации, указывают в районах q10.
45,XX,der(13;21) (q10;q10)
45,XX,rob(13;21) (q10;q10)

Разрыв и воссоединение произошли в сегментах 13q10 и 21q10 центромерных районов хромосом 13 и 21. Производная хромосома заменила одну хромосому 13 и одну хромосому 21. Нет необходимости указывать недостающие хромосомы. Кариотип содержит одну нормальную хромосому 13, одну нормальную хромосому 21 и der (13;21). Дисбаланс возникает за счет потери коротких плеч хромосом 13 и 21.