Важность процесса гемопоэза и схема гемопоэза в жизни человека. Постнатальный период кроветворения
Общая гистология - кроветворение
Кроветворением, или гемопоэзом, называют развитие крови. Различают эмбриональный гемопоэз, который происходит в эмбриональный период и приводит к развитию крови как ткани, и постэмбриональный гемопоэз, который представляет собой процесс физиологической регенерации крови.
Развитие эритроцитов называют эритропоэзом, развитие гранулоцитов - гранулоцитопоэзом, тромбоцитов - тромбоцитопоэзом, моноцитов - моноцитопоэзом, развитие лимфоцитов и иммуноцитов - лимфоцито- и иммуноцитопоэзом.
Эмбриональный гемопоэз
В развитии крови как ткани в эмбриональный период можно выделить 3 основных этапа, последовательно сменяющих друг друга – мезобластический, гепатолиенальный и медуллярный.
Первый, мезобластический этап – это появление клеток крови во внезародышевых органах, а именно в мезенхиме стенки желточного мешка, мезенхиме хориона и стебля. При этом появляется первая генерация стволовых клеток крови (СКК). Мезобластический этап протекает с 3-й по 9-ю неделю развития зародыша человека.
Второй, гепатолиенальный этап начинается с 5-6-й недели развития плода, когда печень становится основным органом гемопоэза, в ней образуется вторая генерация стволовых клеток крови. Кроветворение в печени достигает максимума через 5 мес и завершается перед рождением. СКК печени заселяют тимус, селезенку и лимфатические узлы.
Третий, медуллярный (костномозговой) этап - это появление третьей генерации стволовых клеток крови в красном костном мозге, где гемопоэз начинается с 10-й недели и постепенно нарастает к рождению. После рождения костный мозг становится центральным органом гемопоэза.
Рассмотрим подробнее особенности гемопоэза в стенке желточного мешка, в печени, в тимусе, селезенке, лимфатических узлах и в костном мозге.
Кроветворение в стенке желточного мешка
В мезенхиме стенки желточного мешка обособляются зачатки сосудистой крови, или кровяные островки. В них мезенхимные клетки округляются, теряют отростки и преобразуются в стволовые клетки крови. Клетки, ограничивающие кровяные островки, уплощаются, соединяются между собой и образуют эндотелиальную выстилку будущего сосуда. Часть стволовых клеток дифференцируется в первичные клетки крови (бласты). Большинство первичных кровяных клеток митотически делится и превращается в первичные эритробласты, характеризующиеся крупным размером – мегалобласты. Это превращение совершается в связи с накоплением эмбрионального гемоглобина (HbF) в цитоплазме бластов. В некоторых первичных эритробластах ядро подвергается кариорексису и удаляется из клеток, в других ядро сохраняется. В результате образуются безъядерные и ядросодержащие первичные эритроциты, отличающиеся большим размером по сравнению с нормоцитами и поэтому получившие название мегалоцитов. Такой тип кроветворения называется мегалобластическим. Он характерен для эмбрионального периода, но может появляться в постнатальном периоде при некоторых заболеваниях.
Наряду с мегалобластическим в стенке желточного мешка начинается нормобластическое кроветворение, при котором из бластов образуются вторичные эритробласты, из которых образуются вторичные эритроциты (нормоциты).
Развитие эритроцитов в стенке желточного мешка происходит внутри первичных кровеносных сосудов, т.е. интраваскулярно. Одновременно экстраваскулярно из бластов, расположенных вокруг сосудистых стенок, дифференцируется небольшое количество гранулоцитов - нейтрофилов и эозинофилов.
Часть СКК остается в недифференцированном состоянии и разносится током крови по различным органам зародыша, где происходит их дальнейшая дифференцировка в клетки крови или соединительной ткани. После редукции желточного мешка основным кроветворным органом временно становится печень.
Кроветворение в печени
Печень закладывается примерно на 3-4-й неделе эмбриональной жизни, а с 5-й недели она становится центром кроветворения. Кроветворение в печени происходит экстраваскулярно, - по ходу капилляров, врастающих вместе с мезенхимой внутрь печеночных долек. Источником кроветворения в печени являются стволовые клетки крови, из которых образуются бласты, дифференцирующиеся во вторичные эритроциты.
Одновременно с развитием эритроцитов в печени образуются зернистые лейкоциты, главным образом нейтрофильные и эозинофильные.
Кроме гранулоцитов, в печени формируются гигантские клетки - мегакариоциты, - предшественники тромбоцитов. К концу внутриутробного периода кроветворение в печени прекращается.
Кроветворение в тимусе
Тимус закладывается в конце 1-го месяца внутриутробного развития, и на 7-8-й неделе его эпителий начинает заселяться стволовыми клетками крови, которые дифференцируются в лимфоциты тимуса. Увеличивающееся число лимфоцитов тимуса дает начало T-лимфоцитам, заселяющим T-зоны периферических органов иммунопоэза.
Кроветворение в селезенке
Закладка селезенки также происходит в конце 1-го месяца эмбриогенеза. Из вселяющихся сюда стволовых клеток происходит экстраваскулярное образование всех видов форменных элементов крови, т.е. селезенка в эмбриональном периоде представляет собой универсальный кроветворный орган. Образование эритроцитов и гранулоцитов в селезенке достигает максимума на 5-м месяце эмбриогенеза. После этого в ней начинает преобладать лимфоцитопоэз.
Кроветворение в лимфатических узлах
Первые закладки лимфоузлов человека появляются на 7-8-й неделе эмбрионального развития. Большинство лимфатических узлов развивается на 9-10-й неделе. В этот же период начинается проникновение в лимфатические узлы стволовых клеток крови, из которых на ранних стадиях дифференцируются эритроциты, гранулоциты и мегакариоциты. Однако формирование этих элементов быстро подавляется образованием лимфоцитов, составляющих основную часть лимфатических узлов.
Появление единичных лимфоцитов происходит уже в течение 8-15-й недели развития, однако массовое «заселение» лимфатических узлов предшественниками T- и B-лимфоцитов начинается с 16-й недели, когда формируются посткапиллярные венулы, через стенку которых осуществляется процесс миграции клеток. Из клеток-предшественников дифференцируются сначала лимфобласты (или большие лимфоциты), а далее средние и малые лимфоциты. Дифференцировка T- и B-лимфоцитов происходит, соответственно, в T- и B-зависимых зонах лимфатических узлов.
Кроветворение в костном мозге
Закладка костного мозга осуществляется на 2-м месяце эмбрионального развития. Первые гемопоэтические элементы появляются на 12-й неделе развития; в это время основную массу их составляют эритробласты и предшественники гранулоцитов. Из СКК в костном мозге формируются все форменные элементы крови, развитие которых происходит экстраваскулярно. Часть СКК сохраняется в костном мозге в недифференцированном состоянии. Они могут расселяться по другим органам и тканям и являться источником развития клеток крови и соединительной ткани.
Таким образом, костный мозг становится центральным органом, осуществляющим универсальный гемопоэз, и остается им в течение постнатальной жизни. Он обеспечивает стволовыми кроветворными клетками тимус и другие гемопоэтические органы.
Постэмбриональный гемопоэз
Постэмбриональный гемопоэз представляет собой процесс физиологической регенерации крови, который компенсирует физиологическое разрушение дифференцированных клеток. Он подразделяется на миелопоэз и лимфопоэз.
Миелопоэз происходит в миелоидной ткани, расположенной в эпифизах трубчатых и полостях многих губчатых костей. Здесь развиваются эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты, а также предшественники лимфоцитов. В миелоидной ткани находятся стволовые клетки крови и соединительной ткани. Предшественники лимфоцитов постепенно мигрируют и заселяют тимус, селезенку, лимфоузлы и некоторые другие органы.
Лимфопоэз происходит в лимфоидной ткани, которая имеет несколько разновидностей, представленных в тимусе, селезенке, лимфоузлах. Она выполняет функции образования T- и B-лимфоцитов и иммуноцитов (например, плазмоцитов).
Миелоидная и лимфоидная ткани являются разновидностями соединительной ткани, т.е. относятся к тканям внутренней среды. В них представлены две основные клеточные линии - клетки ретикулярной ткани и гемопоэтические клетки.
Ретикулярные, а также жировые, тучные и остеогенные клетки вместе с межклеточным веществом формируют микроокружение для гемопоэтических элементов. Структуры микроокружения и гемопоэтические клетки функционируют в неразрывной связи друг с другом. Микроокружение оказывает воздействие на дифференцировку клеток крови (при контакте с их рецепторами или путем выделения специфических факторов).
Таким образом, для миелоидной и всех разновидностей лимфоидной ткани характерно наличие стромальных и гемопоэтических элементов, образующих единое функциональное целое.
СКК относятся к самоподдерживающейся популяции клеток. Они редко делятся. Выявление СКК стало возможным при применении метода образования клеточных колоний – потомков одной стволовой клетки.
Пролиферативную активность СКК регулируют колониестимулирующие факторы (КСФ), различные виды интерлейкинов (ИЛ-3 и др.). Каждая СКК в эксперименте или лабораторном исследовании образует одну колонию и называется колониеобразующей единицей (сокращенно КОЕ, CFU).
Исследование клеточного состава колоний позволило выявить две линии их дифференцировки. Одна линия дает начало мультипотентной клетке - родоначальнице гранулоцитарного, эритроцитарного, моноцитарного и мегакариоцитарного рядов гемопоэза (сокращенно КОЕ-ГЭММ). Вторая линия дает начало мультипотентной клетке - родоначальнице лимфопоэза (КОЕ-Л).
Из мультипотентных клеток дифференцируются олигопотентные (КОЕ-ГМ) и унипотентные родоначальные клетки. Методом колониеобразования определены родоначальные унипотентные клетки для моноцитов (КОЕ-М), нейтрофильных гранулоцитов (КОЕ-Гн), эозинофилов (КОЕ-Эо), базофилов (КОЕ-Б), эритроцитов (БОЕ-Э и КОЕ-Э), мегакариоцитов (КОЕ-МГЦ), из которых образуются клетки-предшественники. В лимфопоэтическом ряду выделяют унипотентные клетки - предшественницы для B-лимфоцитов и для T-лимфоцитов. Полипотентные (плюрипотентные и мультипотентные), олигопотентные и унипотентные клетки морфологически не различаются.
Все приведенные выше стадии развития клеток составляют четыре основных класса, или компартмента, гемопоэза:
I класс - СКК - стволовые клетки крови (плюрипотентные, полипотентные);
II класс - КОЕ-ГЭММ и КОЕ-Л - коммитированные мультипотентные клетки (миелопоэза или лимфопоэза);
III класс - КОЕ-М, КОЕ-Б и т.д. - коммитированные олигопотентные и унипотентные клетки;
IV класс - клетки-предшественники (бласты, напр.: эритробласт, мегакариобласт и т.д.).
Сразу отметим, что оставшиеся два класса гемопоэза составляют созревающие клетки (V класс) и зрелые клетки крови (VI класс).
Эритропоэз у млекопитающих и человека протекает в костном мозге в особых морфофункциональных ассоциациях, получивших название эритробластических островков. Эритробластический островок состоит из макрофага, окруженного одним или несколькими кольцами эритроидных клеток, развивающихся из унипотентной КОЕ-Э, вступившей в контакт с макрофагом. КОЕ-Э и образующиеся из нее клетки (от проэритробласта до ретикулоцита) удерживаются в контакте с макрофагом его рецепторами.
У взрослого организма потребность в эритроцитах обычно обеспечивается за счет усиленного размножения эритробластов. Но всякий раз, когда потребность организма в эритроцитах возрастает (например, при потере крови), эритробласты начинают развиваться из предшественников, а последние - из стволовых клеток.
В норме из костного мозга в кровь поступают только эритроциты и ретикулоциты.
Регуляция гемопоэза
Кроветворение регулируется:
факторами роста, обеспечивающими пролиферацию и дифференцировку СКК и последующих стадий их развития,
факторами транскрипции, влияющими на экспрессию генов, определяющих направление дифференцировки гемопоэтических клеток,
витаминами, гормонами.
Факторы роста включают колониестимулирующие факторы (КСФ), интерлейкины и ингибирующие факторы. Они являются гликопротеинами, действующими и как циркулирующие гормоны, и как местные медиаторы, регулирующие гемопоэз и дифференцировку специфических типов клеток. Почти все факторы роста действуют на СКК, КОЕ, коммитированные и зрелые клетки. Однако отмечаются индивидуальные особенности действия этих факторов на клетки-мишени.
КСФ действуют на специфические клетки или группы клеток на различных стадиях дифференцировки. Например, фактор роста стволовых клеток влияет на пролиферацию и миграцию СКК в эмбриогенезе. В постнатальном периоде на гемопоэз оказывают влияние несколько КСФ, среди которых наиболее изучены факторы, стимулирующие развитие гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), а также интерлейкины.
Большинство указанных факторов выделено и применяется для лечения различных болезней. Для получения их используются биотехнологические методы.
Дифференцировка полипотентных клеток в унипотентные определяется действием ряда специфических факторов, поэтинов - эритропоэтинов (для эритробластов), гранулопоэтинов (для миелобластов), лимфопоэтинов (для лимфобластов), тромбопоэтинов (для мегакариобластов).
Большая часть эритропоэтина образуется в почках. Его образование регулируется содержанием в крови кислорода, которое зависит от количества циркулирующих в крови эритроцитов. Снижение числа эритроцитов и соответственно парциального давления кислорода, является сигналом для увеличения продукции эритропоэтина. Эритропоэтин действует на чувствительные к нему КОЕ-Э, стимулируя их пролиферацию и дифференцировку, что в конечном итоге приводит к повышению содержания в крови эритроцитов.
Тромбопоэтин синтезируется в печени, стимулирует пролиферацию КОЕ-МГЦ, их дифференцировку и образование тромбоцитов.
Ингибирующие факторы дают противоположный эффект, т.е. тормозят гемопоэз; их недостаток может быть одной из причин лейкемии, характеризующейся значительным увеличением числа лейкоцитов в крови. Выделен ингибирующий лейкемию фактор (ЛИФ), который тормозит пролиферацию и дифференцировку моноцитов-макрофагов.
Витамины необходимы для стимуляции пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток. Витамин В12 поступает с пищей и соединяется с внутренним фактором (Касла), который синтезируется париетальными клетками желудка. Образуемый при этом комплекс, в присутствии ионов Са2+, соединяется с рецепторами эпителиоцитов подвздошной кишки и всасывается. При всасывании в эпителиоциты поступает лишь витамин В12, а внутренний фактор освобождается. Витамин В12 поступает с кровью в костный мозг, где влияет на гемопоэз, и в печень, где может депонироваться. Нарушение процесса всасывания при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта может служить причиной дефицита витамина В12 и нарушений в гемопоэзе.
Некоторые термины из практической медицины:
анемия (син. малокровие) -- состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина в единице объема крови, чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов;
анемия ахрестическая -- общее название анемий, развивающихся вследствие неспособности эритробластов костного мозга использовать какие-либо антианемические факторы (цианокобаламин, фолиевую кислоту, железо и др.) при их нормальном поступлении в организм;
хлороз ранний (син.: бледная немочь, хлороз ювенильный) -- железодефицитная анемия у девушек в период полового созревания, проявляющаяся алебастровой бледностью кожи с зеленоватым оттенком, извращением вкуса, олигоменореей;
хлороз поздний (син. анемия железодефицитная эссенциальная) -- железодефицитная анемия у женщин в возрасте старше 30 лет, обычно связанная с маточными или другими кровотечениями, проявляющаяся извращением вкуса и обоняния, признаками атрофии слизистой оболочки полости рта и пищевода, выпадением волос, искривлением ногтей, позже - выраженными признаками анемии;
Кроветворение (гемоцитопоэз) — процесс образования форменных элементов крови.
Различают два вида кроветворения.
Миелоидное кроветворение:
эритропоэз;
гранулоцитопоэз;
тромбоцитопоэз;
моноцитопоэз.
N-лимфоидное кроветворение:
Т-лимфоцитопоэз;
В-лимфоцитопоэз.
Кроме того, гемопоэз подразделяется на два периода:
эмбриональный;
постэмбриональный.
Эмбриональный период гемопоэза приводит к образованию крови как ткани и потому представляет собой гистогенез крови. Постэмбриональный гемопоэз представляет собой процесс физиологической регенерации крови как ткани.
Эмбриональный период гемопоэза осуществляется поэтапно, сменяя разные органы кроветворения. В соответствии с этим эмбриональный гемопоэз подразделяется на три этапа:
желточный;
гепато-тимусо-лиенальный;
медулло-тимусо-лимфоидный.
Желточный этап осуществляется в мезенхиме желточного мешка, начиная со 2-3-ей недели эмбриогенеза, с 4-ой недели он снижается и к концу 3-го месяца полностью прекращается. Процесс кроветворения на этом этапе осуществляется следующим образом, вначале в мезенхиме желточного мешка, в результате пролиферации мезенхимальных клеток, образуются "кровяные островки", представляющие собой очаговые скопления отростчатых мезенхимальных клеток. Затем происходит дифференцировка этих клеток в двух направлениях (дивергентная дифференцировка):
периферические клетки островка уплощаются, соединяются между собой и образуют эндотелиальную выстилку кровеносного сосуда;
центральные клетки округляются и превращаются в стволовые клетки.
Из этих клеток в сосудах, то есть интраваскулярно, начинается процесс образования первичных эритроцитов (эритробластов, мегалобластов). Однако часть стволовых клеток оказывается вне сосудов (экстраваскулярно) и из них начинают развиваться зернистые лейкоциты, которые затем мигрируют в сосуды.
Наиболее важными моментами желточного этапа являются:
образование стволовых клеток крови;
образование первичных кровеносных сосудов.
Несколько позже (на 3-ей неделе) начинают формироваться сосуды в мезенхиме тела зародыша, однако они являются пустыми щелевидными образованиями. Довольно скоро сосуды желточного мешка соединяются с сосудами тела зародыша, по этим сосудам стволовые клетки мигрируют в тело зародыша и заселяют закладки будущих кроветворных органов (в первую очередь печень), в которых затем и осуществляется кроветворение.
Гепато-тимусо-лиенальный этап гемопоэза осуществляется в начале в печени, несколько позже в тимусе (вилочковой железе), а затем и в селезенке. В печени происходит (только экстраваскулярно) в основном миелоидное кроветворение, начиная с 5-ой недели и до конца 5-го месяца, а затем постепенно снижается и к концу эмбриогенеза полностью прекращается. Тимус закладывается на 7-8-й неделе, а несколько позже в нем начинается Т-лимфоцитопоэз, который продолжается до конца эмбриогенеза, а затем в постнатальном периоде до его инволюции (в 25-30 лет). Процесс образования Т-лимфоцитов в этот момент носит название антиген независимая дифференцировка. Селезенка закладывается на 4-й неделе, с 7-8 недели она заселяется стволовыми клетками и в ней начинается универсальное кроветворение, то есть и миелоилимфопоэз. Особенно активно кроветворение в селезенке протекает с 5-го по 7-ой месяцы внутриутробного развития плода, а затем миелоидное кроветворение постепенно угнетается и к концу эмбриогенеза (у человека) оно полностью прекращается. Лимфоидное же кроветворение сохраняется в селезенке до конца эмбриогенеза, а затем и в постэмбриональном периоде.
Следовательно, кроветворение на втором этапе в названных органах осуществляется почти одновременно, только экстраваскулярно, но его интенсивность и качественный состав в разных органах различны.
Медулло-тимусо-лимфоидный этап кроветворения. Закладка красного костного мозга начинается со 2-го месяца, кроветворение в нем начинается с 4-го месяца, а с 6-го месяца он является основным органом миелоидного и частично лимфоидного кроветворения, то есть является универсальным кроветворным органом. В то же время в тимусе, в селезенке и в лимфатических узлах осуществляется лимфоидное кроветворение. Если красный костный мозг не в состоянии удовлетворить возросшую потребность в форменных элементах крови (при кровотечении), то гемопоэтическая активность печени, селезенки может активизироваться — экстрамедуллярное кроветворение.
Постэмбриональный период кроветворения — осуществляется в красном костном мозге и лимфоидных органах (тимусе, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, лимфоидных фолликулах).
Сущность процесса кроветворения заключается в пролиферации и поэтапной дифференцировке стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови.
Гемоцитопоэз
Гемоцитопоэз – процесс образования форменных элементов крови. Различают два вида кроветворения: миелоидное и лимфоидное.
В свою очередь миелоидное кроветворение подразделяется на эритропоэз, гранулоцитопоэз, моноцитопоэз, тромбоцитопоэз.
В гемопоэзе различают два периода: эмбриональный и постэмбриональный.
Эмбриональный период представляет собой гистогенез и приводит к образованию крови как ткани. Осуществляется в эмбриогенезе поэтапно, в нем различаются три основные этапа:
Желточный (мезобластический);
Печеночный
Медуллярный (костно-мозговой)
Желточный этап.
В мезенхиме желточного мешка образуются «кровяные островки», представляющие собой очаговые скопления мезенхимных клеток. Затем происходит дивергентная дифференцировка этих клеток.
Периферические клетки образуют эндотелиальную выстилку сосуда. Центральные клетки округляются, превращаясь в стволовые кроветворные клетки. Их этих клеток в сосудах, т.е. интраваскулярно начинается процесс образования первичных эритроцитов. Они отличаются большими, чем у нормоцитов размерами, наличием ядра и содержанием особого вида гемоглобина – HbP (эмбрионального). Такой тип кроветворения называется мегалобластическим.
Часть стволовых клеток оказывается вне сосудов и из них начинают развиваться зернистые лейкоциты, которые затем мигрируют в сосуды.
Важнейшим итогом этого этапа является образование стволовых клеток крови I-й генерации.
Второй этап – печеночный - начинается на 5-й неделе эмбриогенеза в печени, экстраваскулярно – по ходу капилляров, врастающих с мезенхимой внутрь печени. В печени активно развиваются стволовые клетки II-й генерации и из них образуются эритроциты и гранулоциты до конца 5-го месяца, затем процесс гемоцитопоэза там постепенно снижается. Тимус начинает заселяться стволовыми клетками с 7-8 недели, дает начало Т-лимфоцитам.
Селезенка заселяется стволовыми клетками на 7-8 неделе и в ней экстраваскулярно начинается универсальное кроветворение, т.е. происходит и миело- и лимфоцитопоэз..
Третий период эмбрионального кроветворения – медулло-тимусо-лиенальный . Закладка красного костного мозга начинается со 2-го месяца эмбриогенеза. Кроветворение в нём начинается с 4-го месяца закладкой стволовых клеток III-й генерации, а с 6-го месяца он является основным органом миелоидного и частично лимфоидного кроветворения, т.е. осуществляется универсальный гемоцитопоэз.
Постнатальный период кроветворения.
Постэмбриональное кроветворение является физиологической регенерацией и восполняет естественную убыль форменных элементов крови.
В настоящее время принята унитарная теория кроветворения, на основе которой И.Л. Чертковым и А.И. Воробьевым разработана принятая в настоящее время схема кроветворения.
Согласно этой схеме существует два вида кроветворения: миелоидное и лимфоидное.
Миелопоэз в свою очередь подразделяется на эритропоэз, гранулоцитопоэз, моноцитопоэз и тромбоцитопоэз.
Лимфоцитопоэз подразделяется на Т- и В-лимфоцитопоэз.
В процессе поэтапной дифференцировки стволовых клеток в форменные элементы крови в каждом ряду кроветворения образуются типы клеток, которые в совокупности образуют классы клеток.
Всего в схеме кроветворения различают 6 классов клеток:
I – стволовые клетки – полипотентные
II – полустволовые – коммитированные, мультипотентные
III- унипотентные -
IV- бластные – клетки предшественники
V - созревающие
VI- зрелые форменные элементы.
I класс – стволовые полипотентные клетки. Концентрация этих клеток очень редка 10–4– 10-5от общего числа клеток костного мозга.
Располагаются в местах, хорошо защищенных от внешних
воздействий и обладающих обильным кровоснабжением.
С возрастом число стволовых клеток не изменяется.
Способны к неограниченному самоподдержанию своей популяции.
По морфологии соответствуют малому лимфоциту,
Стволовые клетки крови устойчивы к действию повреждающих факторов, в том числе и радиации.
Поддержание численности популяции происходит с помощью симметричных (некоммитирующих) митозов.
Стволовые клетки делятся редко.
Способны циркулировать в кровь, мигрируя в другие кроветворные органы.
II класс – полустволовые , ограниченно полипотентные (или частично коммитированные) клетки бывают двух типов:
Предшественники миелопоэза
Предшественники лимфопоэза
Каждая из них также образует колонию, т.е. клон клеток, но либо миелоидных, либо лимфоидных. В последнее время среди полустволовых клеток миелопоэза выделены 3 типа клеток: КОЕ-ГМ (дающие начало моноцитам и гранулоцитам), КОЕ-ГнЭ (гранулоцитам и эритроцитам), КОЕ-МгцЭ (мегакариоцитам и эритроцитам). Все полустволовые клетки также как стволовые по морфологии являются лимфоцитоподобными и способны к ограниченному самоподдержанию.
III класс – унипотентные поэтинчувствительные клетки- предшественники своего ряда. По морфологии соответствуют малым лимфоцитам, способны давать колонии, состоящие только из одного типа форменных элементов.
Методом колониеобразования среди унипотентных клеток определены
КОЕ-М – предшественники моноцитов
КОЕ-Гн – нейтрофильных гранулоцитов
КОЕ-Эо – эозинофильных гранулоцитов
КОЕ-Б – базофильных гранулоцитов
КОЕ-Э – эритроцитов (её предшественник БОЕ-Э – бурст-образующая единица)
КОЕ-Мгц – мегакариоцитов.
Частота деления этих клеток и способность к дифференцировке зависит от содержания в крови особых биологически активных веществ – поэтинов, специфичных для каждого ряда кроветворения (эритропоэтины, тромбопоэтины и т.д.).
Первые три класса объединяются в класс морфологически не идентифицируемых клеток, имеющих морфологию малого лимфоцита.
IV класс – бластные клетки (эритробласты, лимфобласты, мегакариобласты, монобласты, миелобласты). Эти клетки имеют характерную морфологию – имеют крупные размеры, крупное, богатое преимущественно эухроматином ядро с 2-4 ядрышками. По цитохимическим свойствам можно идентифицировать бласты разных рядов кроветворения.
V класс – класс созревающих клеток , характерных для своего ряда кроветворения.
Эритроидный ряд.
Клетки эритропоэтического ряда - эритрон - составляют от 20 до 30% всех клеток костного мозга. За один час образуется 10 10 эритроцитов. Родоначальник – БОЕ-Э – (от англ бурст – взрыв), из неё образуется более дифференцированная КОЕ-Э, чувствительная к эритропоэтину.
Под влиянием эритропоэтина КОЕ-Э дифференцирутся, давая начало морфологически распознаваемым стадиям эритроидного ряда. Ими являются:
Делящиеся клетки проэритробласт
базофильный эритробласт
полихроматофильный эритробласт
Неделящиеся клетки оксифильный эритробласт
ретикулоцит
эритроцит
Процесс дифференцировки сопровождается уменьшением размеров клеток, снижением содержания и, в конечном итоге, утрата всех органоидов, конденсация ядра с последующим его удалением из клетки. Самым ярким признаком эритроидной дифференцировки является появление в цитоплазме гемоглобина. Синтез гемоглобина продолжается до конца стадии ретикулоцита. Длительность всех этапов эритропоэза около 7 суток.
В костном мозге эритробласты созревают в тесном контакте с макрофагами, образуя эритробластические островки. Находящиеся в этих островках макрофаги снабжают эритробласты железом.
Денуклеация (удаление ядра) происходит путем отделения от оксифильного эритробласта отростка, содержащего ядро. Выброшенное ядро окружено тонкой полоской цитоплазмы.
Специфическими факторами регуляции эритропоэза являются эритропоэтины, кейлоны. Эритропоэтин – продуцируется на 90% почкой, на 10% печенью и вырабатывается в ответ на гипоксию. Его действие усиливается неспецифическими факторами. К ним относят, например тестостерон, АКТГ, преднизолон, витамины В6 и В12.
Зрелые эритроциты, обладающие большой эластичностью за счет активного движения проходят сквозь цитоплазму эндотелиальных клеток, проникая через поры, образуемы только во время миграции.
Гранулоцитопоэз.
Гранулоцитопоэз – образование и дифференцировка гранулоцитов происходит в красном костном мозге.
Миелобласты и образующиеся после их коммитирующего митоза промиелоциты трех рядов (нейтрофильного, эозинофильного, базофильного) гранулоцитопоэза являются делящимися клетками и морфологически сходны. Это крупные клетки, содержащие округлое ядро. В цитоплазме накапливаются первичные азурофильные гранулы, относящиеся к лизосомам.
Следующие клетки развития: миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты характеризуются дивергентной дифференцировкой цитоплазмы.
В нейтрофильном ряду появляются нейтрофильные гранулы, в базофильном – базофильные, в эозинофильном – специфические оксифильные. Из этих клеток способны делиться только миелоциты. Одновременно происходит уменьшение размеров клеток, изменение формы ядра от округлой до сегментированной, в различной степени в перечисленных рядах, усиление конденсации хроматина. Кроме того, на плазмолемме появляются разнообразные рецепторы, подвижность клеток нарастает.
Развитие нейтрофилов от КОЕ-ГнМ до выхода в кровоток завершается за 13-14 сут. Эозинофилы и базофилы созревают быстрее. Гранулоциты остаются в костном мозге в течение 1-2 сут., образуя костно-мозговой пул (запас) зрелых клеток. Затем они выходят в кровь, где циркулируют несколько часов.
Моноцитопоэз
Унипотентный предшественник моноцита (КОЕ-М) превращается в монобласт. Далее различают промоноцит и моноцит .
Морфологически созревание выражается в изменении формы ядра от округлой до бобовидной, в увеличении относительного количества цитоплазмы и появлении в ней лизосом, уменьшении базофилии цитоплазмы. Моноциты не образуют резервного костно-мозгового пула, покидают костный мозг вскоре после образования. Затем несколько часов циркулирует в крови. После выселения в ткани они превращаются в макрофаги.
Развитие тромбоцитов.
Кровяные пластинки образуются в костном мозге из мегакариоцитов.
Унипотентный предшественник (КОЕ-МГЦ) превращается в мегакариобласт – крупную клетку (диаметр около 16 мкм) с лапчатым ядром, базофильной цитоплазмой. Они превращаются в промегакариоциты и затем мегакариоциты. Количество мегакариоцитов в клоне невелико (от 4 до 50). Это связано с тем, что предшественники не только делятся, но и полиплоидизируются.
Зрелый мегакариоцит образует пропластинчатые отростки (ленты), которые вытягиваются в просвет синусоида. От этих лент отшнуровываются фрагменты цитоплазмы, ограниченные мембранами, превращаясь в кровяные пластинки.
Цикл развития от стволовой клетки до тромбоцитов составляет около 10 сут. Тромбоцитопоэз регулируется КСФ-Мег и тромбопоэтином.
Лимфоцитопоэз.
В отличие от миелопоэза, лимфоцитопоэз осуществляется поэтапно, сменяя разные лимфоидные органы. И в Т- и в В-лимфоцитопоэзе выделяются 3 этапа:
1. Костномозговой этап. На этом этапе из стволовых клеток дифференцируются предшественники Т- и В-лимфоцитопоэза.
2. Этап антигеннезависимой дифференцировки, осуществляемый в центральных органах иммуногенеза. На этом этапе образуются лимфоциты, способные только распознавать антигены.
3. Этап антигензависимой дифференцировки, осуществляемый в периферических лимфоидных органах. Из клеток, способных распознать антиген формируются эффекторные клетки, способные уничтожить антиген.
Т-лимфоцитопоэз
Первый этап осуществляется в красном костном мозге, где находятся принадлежащие к I классу стволовые клетки, II классу –полустволовые клетки лимфоцитопоэза и III классу – унипотентные Т-поэтинчувствительные клетки-предшественницы Т-лимфоцитопоэза – про-Т-лимфоциты (протимоциты). Клетки III класса мигрируют в кровяное русло и оседают в тимусе.
Второй этап – этап антигеннезависимой дифференцировки осуществляется в корковом веществе тимуса. Под влиянием тимозина, унипотентные предшественники превращаются в IV класс – Т-лимфобласты, затем V класс – незрелые Т- лимфоциты (претимоциты) , и VI класс - Т лимфоциты. Здесь образуются все типы Т-лимфоцитов – Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-киллеры.
Незрелые и затем зрелые тимоциты приобретают антигенраспознающие рецепторы к самым разнообразным антигенным веществам, однако здесь с антигенами они не встречаются, т.к. тимус защищен особым гемато-тимусным барьером. Одновременно происходит выбраковка Т-лимфоцитов, направленных против собственных антигенных детерминант. Образованные Т-лимфоциты проникают в сосудистое русло и с током крови заносятся в периферические лимфоидные органы.
Третий этап – этап антигензависимой дифференцировки осуществляется в Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органов –лимфатических узлов, селезенки, лимфоидной ткани трубчатых органов, где создаются условия для встречи антигена с Т-лимфоцитом , имеющим рецептор к данному антигену.
Контакт с антигенными детерминантами вызывает активизацию Т-лимфоцита, он превращается в Т-иммунобласт . Процесс превращения Т-лимфоцита в Т-иммунобласт называется реакцией бласттрансформации. Т-иммунобласт неоднократно делится митотическим путем и образует клон клеток.
Часть Т-лимфоцитов из полученного клона становятся Т-лимфоцитами памяти.
Т-хелперы секретируют медиаторы – лимфокины, стимулирующие гуморальный иммунитет.
Т-супрессоров синтезируют лимфокины, которые угнетают гуморальный иммунитет.
Т-киллерный иммунобласт дает клон клеток, среди которых различаются
- Т-киллеры – цитотоксические лимфоциты, которые являются эффекторами клеточного иммунитета.
- Т-клетки памяти , обеспечивающие при повторно встрече с антигеном (по механизму новой бласттрансформации) вторичный иммунный ответ, который протекает быстрее и сильнее первого;
- Т-амплификаторы , которые не рециркулируют, являются короткоживущими, стимулируют размножение клеток – источников Т-лимфоцитов;
В-лимфоцитопоэз
Первый этап осуществляется в красном костном мозге и включает: I класс – стволовые клетки, II класс – полустволовые клетки, III класс – унипотентные В-поэтинчувствительные клетки – про-В-лимфоциты, в которых еще не начинается реаранжировка генома.
Второй этап – антигеннезависимой дифференцировки у птиц осуществляется в специальном лимфоидном органе – фабрициевой сумке. У млекопитающих и человека его аналог точно не установлен, но большинство исследователей считают, что второй этап также происходит в красном костном мозге. Здесь образуются IV класс – В-лимфобласты (на уровне которых начинается реаранжировка генома), V класс – В-пролимфоциты (пре-В-лимфоциты, в цитоплазме которых выявляется IgM), VI класс – рецепторные Во- лимфоциты – характеризуются появлением иммуноглобулинов класса М на поверхности плазматической мембраны.
В процессе второго этапа В-лимфоциты приобретают разнообразные рецепторы к антигенам.
Третий этап – антигензависимой пролиферации и дифференцировки осуществляется в В-зонах периферических лимфоидных органов.
Здесь происходит встреча рецепторного Во-лимфоцита, его активизация и трансформация в В-иммунобласт. В результате пролиферации иммунобласта образуется клон клеток, среди которых различают В-клетки памяти и плазмоциты. Последние являются эффекторами гуморального иммунитета, т.е. синтезируют иммуноглобулины (антитела) разных классов. Во время первой стадии антителообразования лимфоциты секретируют IgM. Затем после перестройки гена (реаранжировки) происходит смена класса иммуноглобулина и синтезируются IgG.
Антитело взаимодействует со специфичным ему антигеном с образованием комплекса антиген-антитело. Эти иммунные комплексы затем фагоцитируются макрофагами, эозинофилами, нейтрофилами.
Натуральные киллеры (NK-клетки) образуются в красном костном мозге. Эти клетки выделяют специфический фактор NKCF (natural killer cytotoxic factor), дистантно действующий на клетки-мишени постепенно и длительно. При клонировании NK-клеток клетки-памяти не образуются.
Тема 11. КРОВЕТВОРЕНИЕ
Кроветворение (гемоцитопоэз) – процесс образования форменных элементов крови.
Различают два вида кроветворения:
1) миелоидное;
2) лимфоидное.
В свою очередь миелоидное кроветворение подразделяется на:
1) эритроцитопоэз;
2) гранулоцитопоэз;
3) тромбоцитопоэз;
4) моноцитопоэз.
Лимфоидное кроветворение подразделяется на:
1) Т-лимфоцитопоэз;
2) В-лимфоцитопоэз.
Кроме того, гемопоэз подразделяется на два периода:
1) эмбриональный;
2) постэмбриональный.
Эмбриональный период приводит к образованию крови как ткани и потому представляет собой гистогенез крови. Постэмбриональный гемопоэз представляет процесс физиологической регенерации крови как ткани.
Эмбриональный период гемопоэза
Он осуществляется в эмбриогенезе поэтапно, сменяя разные органы кроветворения. В соответствии с этим выделяют три этапа:
1) желточный;
2) гепатотимусолиенальный;
3) медуллотимусолимфоидный.
1. Желточный этап осуществляется в мезенхиме желточного мешка начиная со 2 – 3-й недели эмбриогенеза, с 4-й – снижается и к концу 3-го месяца полностью прекращается.
Вначале в желточном мешке в результате пролиферации мезенхимальных клеток образуются так называемые кровяные островки, представляющие собой очаговые скопления отростчатых клеток.
Наиболее важными моментами желточного этапа являются:
1) образование стволовых клеток крови;
2) образование первичных кровеносных сосудов.
Несколько позже (на 3-й неделе) начинают формироваться сосуды в мезенхиме тела зародыша, однако они являются пустыми щелевидными образованиями. Довольно скоро сосуды желточного мешка соединяются с сосудами тела зародыша, и устанавливается желточный круг кровообращения. Из желточного мешка по этим сосудам стволовые клетки мигрируют в тело зародыша и заселяют закладки будущих кроветворных органов (в первую очередь печень), в которых затем и осуществляется кроветворение.
2. Гепатотимусолиенальный этап ) гемопоэза осуществляется вначале в печени, несколько позже в тимусе (вилочковой железе), а затем и в селезенке. В печени происходит (только экстраваскулярно) в основном миелоидное кроветворение начиная с 5-й недели и до конца 5-го месяца, а затем постепенно снижается и к концу эмбриогенеза полностью прекращается. Тимус закладывается на 7 – 8-й неделе, а несколько позже в нем начинается Т-лимфоцитопоэз, который продолжается до конца эмбриогенеза, а затем и в постнатальном периоде до его инволюции (в 25 – 30 лет). Селезенка закладывается на 4-й неделе, с 7 – 8-й недели она заселяется стволовыми клетками, и в ней начинается универсальное кроветворение, т. е. и миело– и лимфопоэз. Особенно активно кроветворение протекает в селезенке с 5-го по 7-й месяцы, а затем миелоидное кроветворение постепенно угнетается, и к концу эмбриогенеза (у человека) оно полностью прекращается.
3. Медуллотимусолимфоидный этап кроветворения. Закладка красного костного мозга начинается со 2-го месяца, кроветворение в нем начинается с 4-го месяца, а с 6-го месяца он является основным органом миелоидного и частично лимфоидного кроветворения, т. е. является универсальным кроветворным органом. В это же время в тимусе, селезенке и в лимфатических узлах осуществляется лимфоидное кроветворение.
В результате последовательной смены органов кроветворения и совершенствования процесса кроветворения формируется кровь как ткань, которая у новорожденных имеет существенные отличия от крови взрослых людей.
Постэмбриональный период кроветворения
Осуществляется в красном костном мозге и лимфоидных органах (тимусе, селезенке, лимфоузлах, миндалинах, лимфоидных фолликулах).
Сущность процесса кроветворения заключается в пролиферации и поэтапной дифференцировке стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови.
В схеме кроветворения представлены два ряда кроветворения:
1) миелоидное;
2) лимфоидное.
Каждый вид кроветворения подразделяется на разновидности (или ряды) кроветворения.
Миелопоэз:
1) эритроцитопоэз (или эритроцитарный ряд);
2) гранулоцитопоэз (или грануляцитарный ряд);
3) моноцитопоэз (или моноцитарный ряд);
4) тромбоцитопоэз (или тромбоцитарный ряд).
Лимфопоэз:
1) Т-лимфоцитопоэз (или Т-лимфоцитарный ряд;
2) В-лимфоцитопоэз;
3) плазмоцитопоэз.
В процессе поэтапной дифференцировки стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови в каждом ряду кроветворения образуются промежуточные типы клеток, которые в схеме кроветворения составляют классы клеток.
Всего в схеме кроветворения различают шесть классов клеток.
I класс – стволовые клетки . По морфологии клетки этого класса соответствуют малому лимфоциту. Эти клетки являются полипотентными, т. е. способны дифференцироваться в любой форменный элемент крови. Направление дифференцировки зависит от содержания форменных элементов в крови, а также от влияния микроокружения стволовых клеток – индуктивных влияний стромальных клеток костного мозга или другого кроветворного органа. Поддержание популяции стволовых клеток осуществляется следующим образом. После митоза стволовой клетки образуются две: одна вступает на путь дифференцировки до форменного элемента крови, а другая принимает морфологию лимфоцита малого размера, остается в костном мозге, является стволовой. Деление стволовых клеток происходит очень редко, их интерфаза составляет 1 – 2 года, при этом 80% стволовых клеток находятся в состоянии покоя и только 20% – в митозе и последующей дифференцировке. Стволовые клетки также получили название колинеобразующие единицы, так как каждая стволовая клетка дает группу (или клон) клеток.
II класс – полустволовые клетки . Эти клетки являются ограниченно полипотентными. Выделяют две группы клеток – предшественницы миелопоэза и лимфопоэза. По морфологии похожи на малый лимфоцит. Каждая из этих клеток дает клон миелоидного или лимфоидного ряда. Деление происходит раз в 3 – 4 недели. Поддержание популяции осуществляется аналогично полипотентным клеткам: одна клетка после митоза вступает в дальнейшую дифференцировку, а вторая остается полустволовой.
III класс – унипотентные клетки . Данный класс клеток является поэтинчувствительными – предшественниками своего ряда кроветворения. По морфологии они также соответствуют малому лимфоциту и способны к дифференцировке только в один форменный элемент крови. Частота деления данных клеток зависит от содержания в крови поэтина – биологически активного вещества, специфического для каждого ряда кроветворения, – эритропоэтина, тромбоцитопоэтина. После митоза клеток данного класса одна клетка вступает в дальнейшую дифференцировку до форменного элемента, а вторая поддерживает популяцию клеток.
Клетки первых трех классов объединяются в класс морфологически не идентифицируемых клеток, так как все они по морфологии напоминают малый лимфоцит, однако способности их к развитию различны.
IV класс – бластные клетки . Клетки этого класса отличаются по морфологии от всех остальных. Они крупные, имеют крупное рыхлое ядро (эухроматин) с 2 – 4 ядрышками, цитоплазма базофильна за счет большого количества свободных рибосом. Эти клетки часто делятся, и все дочерние вступают в дальнейшую дифференцировку. Бласты различных рядов кроветворения можно идентифицировать по цитохимическим свойствам.
V класс – созревающие клетки . Этот класс характерен для своего ряда кроветворения. В этом классе может быть несколько разновидностей переходных клеток от одной (пролимфоцит, промоноцит) до пяти в эритроцитарном ряду. Некоторые созревающие клетки в небольшом количестве могут попадать в периферический кровоток, например ретикулоциты или палочкоядерные лейкоциты.
VI класс – зрелые форменные элементы . К этому классы относятся эритроциты, тромбоциты и сегментоядерные гранулоциты. Моноциты не являются окончательно дифференцированными клетками. Они затем покидают кровеносное русло и дифференцируются в конечный класс – макрофаги. Лимфоциты дифференцируются в конечный класс при встрече с антигенами, при этом они превращаются в бласты и снова делятся.
Совокупность клеток, составляющих линию дифференцировки стволовой клетки в определенный форменный элемент, образует дифферон (или гистогенетический ряд). Например, эритроцитарный дифферон составляют:
1) стволовая клетка (I класс);
2) полустволовая клетка – предшественница миелопоэза (II класс);
3) унипотентная эритропоэтинчувствительная клетка (III класс);
4) эритробласт (IV класс);
5) созревающая клетка – пронормоцит, базофильный нормоцит, полихроматофильный нормоцит, оксифильный нормоцит, ретикулоцит (V класс);
6) эритроцит (VI класс).
В процессе созревания эритроцитов в V классе происходят синтез и накопление гемоглобина, редукция органелл и клеточного ядра. В норме пополнение эритроцитов осуществляется за счет деления и дифференцировки созревающих клеток – пронормоцитов, базофильных и полихроматофильных нормоцитов. Такой тип кроветворения получил название гомопластического. При выраженной кровопотере пополнение эритроцитов осуществляется не только усилением созревающих клеток, но и клеток IV, III, II и даже I класса – происходит гетеропластический тип кроветворения.
Из книги Мужчина и женщина: искусство любви автора Диля Еникеева«Скользкая» тема – Доченька, я хотела бы поговорить с тобой о сексе… – Хорошо, мама. Что ты хочешь узнать? Анекдот Если у вас сын (или дочь) подросткового возраста, а раньше вы с ним (или с ней) никогда не говорили на темы половых отношений, то придется это сделать хотя бы
Из книги Древние тантрические техники йоги и крийи. Вводный курс автора Сатьянанда СарасватиТема 3 Пранаяма Обычное определение пранаямы – управление дыханием. Хотя с точки зрения используемых техник такая интерпретация может показаться правильной, она не передает полного значения пранаямы. Если помнить то, что мы уже говорили о пране и о биоплазменном теле,
Из книги Древние тантрические техники йоги и крийи. Продвинутый курс автора Сатьянанда СарасватиТема 1 Вегетарианство Вегетарианство вызывает множество споров. Многие люди думают о том, чтобы стать вегетарианцами, но обычно сталкиваются с противоречивыми точками зрения, впадающими в ту или в другую крайность Как правило, этот вопрос обсуждается догматически,
Из книги Древние тантрические техники йоги и крийи. Мастер-курс автора Сатьянанда СарасватиТема 2 Медитация и ум Любое определение ума неизбежно оказывается очень ограниченным и произвольным. Например, современная психология ориентировочно подразделяет ум на три части: сознательную, подсознательную и бессознательную. Их очень легко посчитать фиксированными
Из книги Заболевания крови автора М. В. ДроздоваТема 6 Тантра Это обсуждение не носит практического характера. Мы приводим его для того, чтобы дать вам общие основы и введение в тантру. Многие из идей поначалу могут показаться странными, однако чем больше погружаешься в тантру, тем лучше понимаешь ее величественность.
Из книги Око настоящего возрождения автора Петр ЛевинТема 2 Амароли В этой теме мы собираемся описать различные аспекты амароли, или уринотерапии. Многие люди действительно использовали мочу как средство лечения некоторых болезней. Мы читали о почти чудесных исцелениях хронических заболеваний, которые приписывались
Из книги Самые популярные лекарственные средства автора Михаил Борисович ИнгерлейбТема 5 Шивалингам В качестве объекта сосредоточения можно использовать шивалингам. Его можно сделать фокусом осознания, чтобы он увлекал вас в более глубокие сферы вашего существа. Он может служить проводником более высокому опыту.В Индии шивалингам является широко
Из книги автораТема 1 Мозг В этом уроке мы знакомим вас с сиршасаной – позой стойки на голове(1). Эта асана оказывает глубокое и благотворное влияние на все тело; однако наиболее ярко выражено её воздействие на мозг. Данная тема призвана облегчить вам понимание того, каким образом
Из книги автораТема 1 Здоровье Самая основная и важная вещь в жизни – это крепкое здоровье. Не имея безупречного здоровья, невозможно стремиться к чему бы то ни было. Болезнь притупляет и ум, и тело. Уменьшаются проницательность, энтузиазм, решительность и т.п. Только заболевая, человек
Из книги автораТема 5 Бинду Аджна – самая тонкая из чакр. После аджны идет еще более тонкий центр – бинду. Это не чакра. Чакры связаны с психической структурой человека; с другой стороны, бинду – это тонкий центр, из которого возникает сама человеческая структура. Поэтому бинду является
Из книги автораТема 1 Сахасрара Рисунок сахасрары, который мы приводим, – это попытка выразить невыразимое. Это шунья – пустота; или, возможно, следует говорить о шуньи-шуньи - «беспустотной пустоте» – пустоте полноты. Это Брахман. Это всё и ничто. Все, что мы можем сказать об этом,
Из книги автораТема 4 Чанкраманам Чанкраманам – это простая техника, которая очень полезна для тех, кто занимается интенсивной и продолжительной практикой крийя-йоги. Это метод расслабления тела при сохранении точечного сосредоточения ума. Если в ходе своей практики вы чувствуете
Из книги автораТема 1 Сатсанг Сатсанг составляет суть йогической и духовной жизни. Слово cam означает «истина», а санг означает «связь», «соединение». Поэтому сатсанг означает «единение с истиной», «встреча с истиной» или «единение с теми, кто следует пути истины». В высочайшем смысле,
Из книги автораГлава 1. Кроветворение Кроветворение – сложный процесс, включающий в себя много стадий клеточных дифференцировок, итогом которых является выход в кровеносное русло таких форменных элементов, как лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. Основная функция эритроцитов
Из книги автораТЕМА 1: Предисловие Повернуть время вспять Долгие годы я не решался предать широкой огласке то знание, обладателем которого мне пришлось стать при весьма необычных обстоятельствах. Не видя себя в роли учителя, гуру или проповедника, я строго следовал правилу не
Гемопоэз - процесс кроветворения (образование клеток крови), происходящий в кроветворной ткани. У взрослого человека гемопоэз происходит в костном мозге костей черепа, рёбер, грудины, позвонков, костей таза, эпифизов длинных костей. В пренатальном периоде гемопоэз последовательно происходит в нескольких развивающихся органах.
А. Пренатальный гемопоэз
Кровяные островки
Рис. 6-13. Эмбриональный гемопоэз. 3-недельный зародыш (вид сверху). В передней части зародышевого диска появляются кровяные островки, видимые сквозь слои эктодермы и соматической мезодермы [из Sadler TW, 1990]
эндотелий первичных кровеносных сосудов. В ходе мегалобластического эритропоэза клетки центральной части островка образуют первые клетки крови - первичные эрит- робласты (рис. 6-14) - крупные клетки, содержащие ядро и эмбриональные Hb (Hb Gower-1, Hb Gower-2, см. главу 4 II Б I г (I) (б)). Лейкоцитов и тромбоцитов на этой стадии нет. На 12-й неделе кроветворение в желточном мешке заканчивается.
- Гепатоспленотимическая стадия. В течение второго месяца развития стволовые клетки крови заселяют печень, селезёнку и тимус, и в этих органах образуются разные типы клеток крови.
б. Селезёнка. Гемопоэз в селезёнке наиболее выражен с 4 по 8 месяц внутриутробного развития. Здесь образуются эритроциты и небольшое количество гранулоцитов и тромбоцитов. Непосредственно перед рождением важнейшей функцией селезёнки становится образование лимфоцитов.
в. Тимус. В вилочковой железе образуются лимфоциты (различные типы Т-клеток).
- Костномозговое кроветворение. В течение 5-го месяца развития гемопоэз начинается в костном мозге, где образуются все типы клеток крови. Дополнительное количество лимфоцитов формируется в лимфоидных органах (тимус, лимфатические узлы, селезёнка). Перед рождением лимфатические узлы могут также продуцировать эритроциты. К моменту рождения, после рождения и у взрослого кроветворение ограничивается костным мозгом и лимфоидной тканью. Когда костный мозг не в состоянии удовлетворить повышенный и длительный запрос на образование клеток крови, гемопоэтическая активность печени, селезёнки и лимфатических узлов может восстановиться (экстра- медуллярный гемопоэз).
Жёлтый костный мозг, однако, может восстановить свою активность, если необходимо усилить гемопоэз (например, при хронической гипоксии или выраженных кровотечениях).
- Красный костный мозг (рис. 6-15). Здесь преобладают созревающие эритроциты, что придаёт костномозговым очагам гемопоэза красный цвет.
(б) Функция. Помимо кроветворения, в костном мозге, как в селезёнке и печени, происходит удаление из кровотока старых и дефектных клеток крови. Костный мозг играет центральную роль в иммунной системе, т.к. в нём образуются В-лимфоциты, а также присутствует большое количество плазматических клеток, синтезирующих AT.
Б. Постнатальный гемопоэз. Унитарная теория кроветворения предусматривает, что родоначальница всех форменных элементов крови - стволовая кроветворная клетка. Она медленно размножается и дифференцируется в несколько различных типов коммитированных клеток, дифференцирующихся в отдельные линии - эритроциты, гранулоциты, лимфоциты, моноциты и тромбоциты. Коммитированные клетки интенсивно делятся, и образуются предшественники зрелых клеточных типов. Пролиферативную активность стволовых клеток модулируют колониестимулирующие факторы и интерлейкины (особенно ИЛ-3).
- Дифферон (рис. 6-16). В гемопоэзе участвуют стволовая кроветворная клетка, коммитированные унипотентные клетки и клетки-предшественницы.
Рис. 6-16. Схема гемопоэза. CFU-blast - стволовая кроветворная клетка; CFU-GEMM - полипо- тентная клетка-предшественница миелопоэза; CFU-Ly - полипотентная клетка-предшественница лимфоцитопоэза; CFU-GM - полипотентная клетка-предшественница гранулоцитов и моноцитов; CFU-G - полипотентная клетка-предшественница нейтрофилов и базофилов. Унипотентные предшественники: BFU-E и CFU-E - эритроцитов; CFU-Eo - эозинофилов; CFU-M - моноцитов; CFU Meg - мегакариоцитов
Свойства. Стволовая кроветворная клетка дифференцируется в различные клеточные типы. Она выходит в кровоток и циркулирует в крови. Для стволовых клеток характерно морфологическое сходство с малыми лимфоцитами и способность к самообновлению.
б. Унипотентные коммитированные клетки имеют ограниченные потенции, комми- тированы к дифференцировке в один клеточный тип, пролиферируют и в присутствии факторов роста дифференцируются в клетки-предшественницы. Унипотентные клетки морфологически не отличаются от стволовых клеток. Программирование клетки на определённый путь дифференцировки (коммитирование), по-видимому, происходит случайным образом.
в. Клетки-предшественницы - клетки одной линии, отличающиеся морфологически и образующиеся последовательно в каждой линии, начинающейся с коммитиро- ванной унипотентной клетки и завершающейся формированием зрелой клетки крови.
- Эритропоэз (рис. 6-17). Начало эритроидного ряда - взрывообразующая единица эритро- поэза (BFU-E), происходящая из CFU-blast’a. Из BFU-E формируется унипотентный предшественник эритроцитов (CFU-E). На дальнейших стадиях эритропоэза дифференцируются проэритробласты, эритробласты, ретикулоциты и эритроциты. Длительность эритропоэза
Рис. 6-18. Регуляция эритропоэза. Взрывообразующую единицу эритропоэза (BFU-E) стимулирует ИЛ-3. Из BFU-E образуется CFU-E - унипотентный предшественник эритроцитов, чувствительный к эритропоэтину. Решающий стимул для образования эритроцитов - гипоксия, запускающая синтез эритропоэтина в почке. Эритропоэтин выходит в кровь и поступает в костный мозг, где стимулирует размножение и дифференцировку унипотентного предшественника эритроцитов (CFU-E) и дифферен- цировку клеток эритроидного ряда. В результате количество эритроцитов в крови увеличивается. Соответственно возрастает количество кислорода, поступающего в почку, что тормозит образование эритропоэтина [из Besa ЕС et al, 19921
(от стволовой клетки до эритроцита) - 2 недели. Интенсивность эритропоэза контролирует
эритропоэтин. Основной стимул для выработки эритропоэтина - гипоксия (рис. 6-18).
а. BFU-E и CFU-E. Отличия взрывообразующей единицы эритропоэза (BFU-E) от унипотентного предшественника эритроцитов (CFU-E) состоят в том, что первые реагируют на ИЛ-3, но нечувствительны к эритропоэтину, тогда как пролиферация и дифференцировка CFU-E зависят от эритропоэтина. От клеток в состоянии терминальной дифференцировки BFU-E отделена 12 делениями, а от стадии CFU-E до зрелых клеток проходит 6 или меньше делений.
б. Проэритробласты (рис. 6-17) - первые морфологически опознаваемые предшественники эритроцитов - крупные клетки (диаметр 14-19 мкм) с многочисленными органеллами, но без Hb. Бледное ядро расположено центрально. Объём цитоплазмы невелик и составляет около 20% общего объёма клетки; в ней присутствует довольно много полирибосом, чем обусловлена базофилия клетки. Проэритробласты подвергаются многократным митозам.
в. Эритробласты. На дальнейших стадиях дифференцировки происходят уменьшение размера клетки, конденсация хроматина и уменьшение диаметра ядра, прогрессирующая потеря органелл и РНК, постепенное увеличение содержания Hb1 элиминация ядра. Последовательно различают эритробласты базофильные, полихроматофильные, оксифильные (нормобласты).
- Базофильный эритробласт несколько меньше (диаметр 13-16 мкм) проэрит- робласта, содержит ядро с более плотным хроматином. Цитоплазма более базо- фильна; около ядра часто виден клеточный центр. Клетка сохраняет способность к митозу и активно синтезирует Hb.
- Полихроматофильный эритробласт - клетка диаметром 12-15 мкм, содержит значительное количество Hb. Серый тон цитоплазмы обусловлен базофиль- ным окрашиванием рибосом и оксифильным окрашиванием Hb. Размеры ядра уменьшаются. Клетки продолжают синтезировать Hb и могут делиться.
- Нормобласт (оксифильный эритробласт) имеет небольшие размеры (диаметр 8- 10 мкм) и ацидофильную цитоплазму со следами базофилии. Ядро небольшое, содержит конденсированный хроматин. Ранние нормобласты, по-видимому, ещё могут делиться; на этой стадии эритроидные клетки постепенно утрачивают способность к делению и выталкивают пикнотическое (дегенерирующее) ядро.
- Островки эритробластов (рис. 6-19). В костном мозге выделяют отдельные структурные единицы эритропоэза - т.н. островки эритробластов. Островок состоит из одного-двух макрофагов, окружённых предшественниками эритроцитов. Макрофаг образует длинные отростки, на поверхности которых расположены делящиеся эритроидные клетки. По мере дифференцировки эритроидная клетка мигрирует к концу отростка макрофага, а следом за ней перемещаются менее дифференцированные клетки. Далее эритробласт вступает в контакт с эндотелием ближайшего синуса, проходит через его стенку и попадает в общий кровоток. Ядро при этом выталкивается и фагоцитируется макрофагами.
Рис. 6-19. Эритробластный островок в костном мозге. Островок образован макрофагом и прилежащими к нему дифференцирующимися эритроидными клетками. Последние располагаются между отростками макрофага [из Bessis U et al, 1978]
Рис. 6-20. Гранулоцитопоэз. В ходе дифференцировки предшественников гранулоцитов выделяют: миелобласт, промиелоцит, миелоцит, метамиелоцит, палочкоядерный и сегментоядерный гранулоци- ты. По мере дифференцировки уменьшаются размеры клетки, появляются гранулы в цитоплазме, уплотняется ядро и изменяется его форма (от округлой к сегментированной) (из Gartner LP, 1993]
а. Миелобласт образуется на самой ранней стадии гранулоцитопоэза. Это малодифференцированная клетка диаметром около 15 мкм. Миелобласты содержат крупное округлое ядро и 1-3 ядрышка. Цитоплазма лишена гранул и более базофильна, чем у их колониеобразующих единиц.
б. Промиелоцит. Миелобласты дают начало промиелоцитам - крупным клеткам (15-24 мкм), содержащим более конденсированный хроматин. Округлое ядро расположено эксцентрично. Цитоплазма базофильнее и содержит азурофильные гранулы. По мере деления и созревания клеток количество азурофильных гранул уменьшается.
в. Миелоцит. Размеры клетки меньше (10-16 мкм), появляется значительное количество специфических гранул, что позволяет различить 3 типа миелоцитов: нейтрофиль- ный, эозинофильный и базофильный. Образование и накопление гранул продолжаются в течение последующих трёх клеточных делений. Ядро постепенно приобретает бобовидную форму, хроматин становится конденсированнее.
г. Метамиелоцит. В результате делений миелоцитов образуются нейтрофильный, эозинофильный и базофильный метамиелоциты. Размеры этих клеток ещё меньше (10-12 мкм); содержание специфических гранул больше, чем на предыдущей стадии. В ядре появляются глубокие вырезки, хроматин ещё более конденсирован. Способность к митозу утрачивается.
д. Палочкоядерный гранулоцит. Метамиелоциты дифференцируются в палочкоядерные гранулоциты - клетки, непосредственно предшествующие зрелым формам. Их размер составляет 10-12 мкм, ядро имеет подковообразную форму. Эти клетки уже могут выходить в кровоток и составляют 3-5% общего количества циркулирующих лейкоцитов.
е. Сегментоядерный гранулоцит. Палочкоядерные гранулоциты дифференцируются в зрелые формы - сегментоядерные. По мере дифференцировки ядро сегментируется и содержит плотный хроматин.
- Моноцитопоэз. Моноциты и гранулоциты имеют общую клетку-предшественницу - колониеобразующую единицу гранулоцитов и моноцитов (CFU-GM), образующуюся из полипо- тентной клетки-предшественницы миелопоэза (CFU-GEMM). При развитии моноцитов выделяют две стадии - монобласт и промоноцит. До достижения стадии зрелого моноцита клетки проходят три деления. Постепенно уменьшается размер клеток, и появляется углубление в ядре. Все зрелые моноциты покидают костный мозг вскоре после формирования. Примерно двое суток моноциты находятся в кровотоке, а затем мигрируют в ткани.
- Тромбецитопоэз. Тромбоцитам дают начало самые крупные (30-100 мкм) клетки костного мозга - мегакариоциты.
а. Мегакариобласт - предшественник мегакариоцита. Эта клетка - потомок унипотент- ной клетки-предшественницы мегакариоцитов (CFU-Meg), берущей начало от полипотен- тной клетки-предшественницы миелопоэза (CFU-GEMM).
б. Мегакариоцит (рис. 6-21). Из ме- гакариобласта образуется очень крупная клетка с полиплоидным
Рис. 6-21. Дифференцировка мегакариоцита. По мере созревания мегакариоцит увеличивается в размерах, ядро становится дольчатым. Образуется развитая система демаркационных мембран, по которым происходит отделение тромбоцитов [из Hees Н, Sinowatz F, 1992]
и дольчатым ядром - мегакариоцит. В цитоплазме мегакариоцита появляются небольшие базофильные гранулы. В дальнейшем формируются везикулы и демаркационные мембраны; количество свободных рибосом и выраженность гранулярной эндоплазматической сети уменьшаются. В цитоплазме зрелого мегакариоцита различают три зоны: перинуклеарную, промежуточную и наружную. Тромбоциты формируются путём фрагментации цитоплазмы мегакариоцита. В костном мозге мегакариоцит образует протромбоцитарную псевдоподию, проникающую через стенку синуса в его просвет (рис. 6-22).
- Перинуклеарная зона содержит комплекс Гольджи, гладкую и гранулярную эндоплазматическую сеть, гранулы, центриоли и трубочки. Эта зона остаётся связанной с ядром после отделения тромбоцитов.
- Промежуточная зона содержит развитую систему взаимосвязанных пузырьков и трубочек (демаркационная мембранная система), переходящую в клеточную мембрану и выполняющую разграничительную функцию при формировании тромбоцитарных полей.
- Наружная (краевая) зона содержит элементы цитоскелета и пересекается мембранами, связанными с системой демаркационных мембран.
зать и вне костного мозга. Это происходит в тканях иммунной системы в ответ на стимуляцию.
В. Факторы гемопоэза. Образование клеток крови стимулируют гемопоэтические факторы роста. На кроветворение влияют фолиевая кислота и витамин B12. Дифференци- ровку кроветворных клеток контролируют факторы транскрипции.
- Гемопоэтические факторы роста (рис. 6-23) - фактор стволовых клеток (SCF)1 колониестимулирующие факторы (CSF)1 интерлейкины, эритропоэтин, тромбоцитопоэ- тин. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) стимулируют пролиферацию предшественников фагоцитов в костном мозге, а также значительно усиливают бактерицидные и цитотоксические функции зрелых потомков этих клеток. GM-CSF усиливает практически все реакции нейтрофилов (адгезия, фагоцитоз, дегрануляция и т.д.) на такие хемоаттрактанты, как f-Met-Leu-Phe, компонент С5а комплемента, лейкотриен LTB4.
а. Стволовых клеток фактор (SCF) в ходе эмбрионального гемопоэза способствует выживанию, пролиферации и миграции ранних потомков стволовых кроветворных клеток.
б. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF). На образование и пролиферацию фагоцитов (гранулоцитов и моноцитов) влияет по крайней мере 14 цитокинов. Разные CSF, индуцирующие образование фагоцитов, вырабатываются разными клетками мезенхимного происхождения. Наиболее значим GM-CSF, способствующий образованию моноцитов и гранулоцитов. GM-CSF продуцируют моноциты, Т-лимфоциты, фибробласты, клетки эндотелия. GM-CSF влияет на ранние стадии гемопоэза, стимулируя пролиферацию практически всех классов ранних клеток- предшественниц гранулоцитов и макрофагов.
в. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) влияет на полипотен- тную клетку-предшественницу нейтрофилов и базофилов (CFU-G), стимулируя её дифференцировку в унипотентные клетки-предшественницы нейтрофилов и базофилов. G-CSF синтезируют макрофаги и фибробласты.
г. Колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) стимулирует полипо- тентную клетку-предшественницу гранулоцитов и моноцитов (CFU-GM) и унипотен- тный предшественник моноцитов (CFU-M) к дифференцировке в моноциты и далее в макрофаги. Оказывает противоопухолевое действие. M-CSF вырабатывают макрофаги и фибробласты.
д. Интерлейкин-3 действует на стволовую кроветворную клетку и полипотентную клетку-предшественницу миелопоэза (CFU-GEMM), на большинство клеток-предшес- твенниц миелоидного ряда, стимулируя формирование эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов. Вырабатывается Т-лимфоцитами и клетками стромы костного мозга. ИЛ-3 поддерживает размножение практически всех классов ранних клеток- предшественниц.
е. Интерлейкин-5 (наряду с ИЛ-3 и GM-CSF) стимулирует образование эозинофилов.
ж. Интерлейкин-7 способствует образованию T- и В-лимфоцитов, воздействуя на их клетки-предшественницы. Продуцируется клетками стромы костного мозга.
з. Эритропоэтин регулирует эритропоэз, стимулируя пролиферацию и дифференцировку унипотентных предшественников эритроцитов (CFU-E); синтезируется в почке и печени (в антенатальном периоде); интенсивность синтеза зависит от р02 в этих органах.
и. Тромбопоэтин - белковый фактор пролиферации предшественников мегакариоци- тов, их созревания и увеличения количества тромбоцитов; синтезируется главным образом в печени.
- Факторы транскрипции - связывающиеся с ДНК белки различных семейств, функционирующие с ранних стадий развития и регулирующие экспрессию генов кроветворных
а. SCL - фактор транскрипции в стволовых кроветворных клетках, предшественниках эритроцитов, мегакариоцитов.
б. NF-E2 - эритроидный фактор транскрипции, активирует транскрипцию а- и р-глоби- нов, ферментов синтеза гема (порфобилиноген дезаминаза и феррохелатаза).
в. Факторы транскрипции GATA - связывающиеся с ДНК белки, узнающие последовательность GATA.
- GATAl поддерживает нормальный эмбриональный и постнатальный гемопоэз, экспрессируется в эритроидных клетках и мегакариоцитах.
- GATA2 экспрессируется кроветворными клетками и играет ключевую роль в регуляции экспрессии гемопоэтических факторов, контролирующих эмбриональный гемопоэз в желточном мешке и печени.
- GATA3 экспрессируют Т-клетки.
переключатель эритропоэза на дефинитивный тип (переключение синтеза с у- на
Р-глобин).
- Фолиевая кислота и витамин В|2. При массовом образовании новых клеток крови
Фолаты и витамин B12 поступают с пищей и всасываются в тонкой кишке.
а. Витамин B12
- Внутренний фактор. Для всасывания витамина B12 в кишечнике необходим (внутренний) фактор Касла, синтезируемый париетальными клетками желудка. Фактор связывает витамин B12 и защищает его от разрушения ферментами. Комплекс внутреннего фактора с витамином B12 в присутствии ионов Ca2+ взаимодействует с рецепторами эпителиальной клетки дистального отдела подвздошной кишки. При этом витамин B12 поступает в клетку, а внутренний фактор высвобождается. Отсутствие внутреннего фактора приводит к развитию анемии.
- Транспорт витамина B12. Из эпителия кишечника витамин B12 с помощью транскобаламина II переносится в костный мозг (витамин B12 деметилирует фолаты, предотвращая их выход из клеток; участвует в синтезе ДНК) и в печень (для запасания). Транскобаламин II вырабатывают эпителиальные клетки кишечника.
- Дефицит витамина B12. Алиментарный дефицит витамина B12 в развитых странах встречается редко; исключение составляют грудные дети матерей - строгих вегетарианок. Обычная причина дефицита - нарушение процессов всасывания; одна из причин - дифиллоботриоз (гельминтоз, вызванный Diphyllobothrium Iatum [Лентец широкий], эндемичен для некоторых районов России).
и пиримидиновых оснований.
- Алиментарный дефицит фолиевой кислоты - редкое явление; может развить
- Нарушение всасывания фолатов наблюдают при синдроме мальабсорбции (болезнь Крона, целиакия), характеризующемся поражением тонкой кишки.
- Повышенная потребность в фолатах развивается при состояниях, сопровождающихся усилением метаболических процессов (беременность, хронический гемолиз, злокачественные новообразования).
- Нарушения метаболизма фолатов могут вызвать некоторые противосудо- рожные препараты (фенитоин и фенобарбитал).