Синдром гиперпролактинемии. Синдром гиперпролактинемии у женщин

Пролактин - гормон, принимающий очень важное участие во многих процессах, происходящих в организме, обеспечивая, в частности, нормальное функционирование репродуктивной системы. Этот гормон вырабатывается лактотрофами - клетками передней доли гипофиза.

Обычно уровень пролактина в крови повышается во время беременности и грудного вскармливания, что и приводит к выработке молока. Как только женщина перестает кормить ребенка, уровень пролактина снижается до нормы. Если же женщина не беременна или период лактации (грудного вскармливания) давно закончился, а уровень пролактина до сих пор повышен, то имеет смысл говорить о гиперпролактинемии .

Гиперпролактинемия - это повышение уровня гормона пролактина в крови. Пролактин наряду с лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим (ФСГ) гормонами вырабатываются в эндокринной железе гипофиза. Гипофиз является своеобразным «дирижером» эндокринной системы, регулируя деятельность различных желез внутренней секреции - щитовидной железы, надпочечников, яичников и яичек, путем выработки соответствующих гормонов.

Пациент может предъявлять большое количество разнообразных жалоб: увеличение массы тела, быструю утомляемость, сухость кожных покровов, выпадение волос, ломкость ногтей, появление одышки, склонность к запорам. Вы с трудом встаете утром, жизнь становиться безрадостной, все протекает как в «замедленном» кино. При нарастании симптомов недостаточной функции щитовидной железы появляется одутловатость и бледность лица, оно становиться похожим на восковую маску. Больные отмечают выраженную зябкость, огрубевает голос, появляется склонность к редкому сокращению сердца (брадикардия - пульс не более 40-50 ударов в минуту). Крайне опасным при длительно не леченном гипотиреозе является наступление гипотиреоидной комы, которая сопровождается крайне высокой смертностью.

Пациент должен помнить, что каждый из изложенных клинических признаков в отдельности не означает, что возникли проблемы с «работой» щитовидной железы. Однако резкое усиление признака или сочетание нескольких симптомов должно насторожить и побудить Вас обратиться к врачу-эндокринологу.

СИМПТОМАТИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Одним из симптомов, которые должны насторожить женщину, является нарушение менструального цикла (редкие менструации или полное их отсутствие - аменорея), поскольку повышенный уровень пролактина нарушает синтез фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), регулирующих менструальный цикл.

Повышение уровня пролактина является одной из частых причин бесплодия и наиболее частой причиной гормональных форм бесплодия у женщин. Также пациентки могут испытывать головные боли, в некоторых случаях может наблюдаться снижение полового влечения, нарушение овуляции, выделение молозива или молока из молочных желез (галакторея). Такие нарушения, как гирсутизм (оволосение), гиперандрогения (повышение уровня мужских половых гормонов) и акне встречаются у 20-25% пациенток с гиперпролактинемией.

В мужском организме избыток пролактина приводит к уменьшению уровня тестостерона в крови, в результате чего снижается интерес к половой жизни (либидо), развивается импотенция и бесплодие.

ПРИЧИНЫ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Существует множество факторов, приводящих к повышению уровня пролактина. Выделяют физиологическую и патологическую гиперпролактинемию .

В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, полового акта (у женщин), раздражения сосков, приема белковой пищи. Секреция пролактина может стимулироваться физическими нагрузками (бегом или ездой на велосипеде), но только тогда, когда достигается анаэробный порог. Пролактин часто называется стрессовым гормоном, однако концентрация пролактина повышается, когда стрессогенные факторы сопровождаются системными признаками, например, гипотонией или обмороком.

Патологическая гиперпролактинемия вызывается опухолями гипофиза (микро- и макропролактиномами), различными заболеваниями (первичный гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, синдром поликистозных яичников и др.). Патологическая гиперпролактинемия может быть первичной и вторичной.

Первичная гиперпролатинемия наблюдается при:

• при нарушении синтеза пролактинингибирующего фактора гипоталамусом;
• при наличии артериовенозных анастомозов в области гипоталамуса;
• при дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы;
• при воспалительном поражении гипофиза и гипоталамуса;
• при травматическом поражении ножки гипофиза (во время операции);
• при пролактинсинтезирующих опухолях гипофиза;
• при пролактиномах (микро- и макроаденомы гипофиза);
• при болезни Иценко-Кушинга, акромегалии;
• при синдроме «пустого» турецкого седла;

Вторичная гиперпролактинемия наблюдается при:

• при гипотиреозе, диффузном токсическом зобе;
• при заболеваниях почек, печени, гипернефроме почки, раке легких, раке шейки матки;
• при климактерическом, предменструальном синдромах, синдроме поликистозных яичников;
• при гиперандрогении;
• после операций, травм, при поражении грудной клетки вирусом Варицелла-Зостера;
• после частых выскабливаний полости стенок матки, ручном обследовании стенок полости матки;
• при применении антидепрессантов, резерпина, морфина, контрацептивных препаратов (нон-овлона, ригевидона, тризистона).

Уровень пролактина может повышаться при приеме некоторых лекарственных препаратов в больших дозах: нейролептиков, антидепрессантов, гипотензивных средств, простагландинов, эстрогенов и пероральных контрацептивов.

Следует отметить, что довольно часто повышенный уровень пролактина встречается и при отсутствии видимой причины. В этом случае говорят об идиопатической форме гиперпролактинемии. Ее причина кроется в повышенной функции клеток гипофиза, количество которых при этом остается нормальным или увеличивается крайне незначительно.

ДИАГНОСТИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Ведущим методом в обследовании больных с гиперпролактинемией принадлежит гормональному обследованию - определению пролактина в крови. Забор крови производится из вены, в утренние часы, между 5-м и 8-м днями менструального цикла. Перед забором крови женщина должна хорошо отдохнуть и воздержаться от половых контактов. Диагностика гиперпролактинемии включает в себя:

• определение уровня пролактина и других гормонов в плазме крови;
• краниограмму (рентгеновский снимок головы);
• рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную (МРТ) томографию головы;
• исследование глазного дна и полей зрения.

Как правило, при повышенном уровне гормона необходимы повторные определения (не менее 3-х). Это связано с возможностью временного повышения уровня пролактина, которое не говорит о наличии какого-либо заболевания. При уровне пролактина примерно до 2500 мМе/л, как правило, наблюдается, функциональная гиперпролактинемия, при которой не определяются изменения в области турецкого седла (в котором расположен гипофиз), пробы с метоклопрамидом и тиролиберином положительны. Эти пробы помогают определить наличие или отсутствие опухолей (пролактином). При функциональной гиперпролактинемии часто встречаются такие заболевания, как поликистоз яичников, гирсутизм и другие проявления гиперандрогении, нарушения жирового обмена, наружный генитальный эндометриоз, воспалительные заболевания гениталий и спаечный процесс в малом тазу.

Диагноз гиперпролактинемии может быть поставлен при двукратном обнаружении повышенного уровня пролактина. Для большинства лабораторий верхняя граница нормы гормона - 500 мМЕ/л или 25 нг/мл. Уровень пролактина в какой-то степени может указать на причину гиперпролактинемии: при уровне пролактина, превышающем 200 нг/мл (4000 мЕд/л), обычно имеется макроаденома гипофиза; при уровне пролактина менее 200 нг/мл (4000 мЕд/л) наиболее вероятные диагнозы - микроаденома гипофиза или идиопатическая гиперпролактинемия.

Помимо определения уровня пролактина, необходимо обязательно проверить функцию щитовидной железы , а также определить уровень других гормонов.

Для диагностики органической гиперпролактинемии следует также сделать краниограмму - рентгеновский снимок черепа в 2 проекциях - для визуализации турецкого седла. У 20% больных на краниограмме определяется увеличенное седло, «двойное» дно, расширение входа в турецкое седло, что является признаками наличия пролактиномы (макроаденомы) гипофиза. В тех случаях, когда на краниограмме изменения отсутствуют, рекомендуется проведение рентгеновской компьютерной томографии для выявления микропролактином гипофиза размером менее 10 мм, или магнитно-резонансной томографии. Последние два метода обладают значительно большей точностью и информативностью.

Если подтверждается наличие макроаденомы, проводится обследование глазного дна и полей зрения для выявления распространения опухоли за пределы турецкого седла - на перекрест зрительных нервов.

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Учитывая множественность причин гиперпролактинемии , лечение этой серьезной проблемы должно осуществляться комплексно: наряду с традиционными медикаментозными, хирургическими, лучевыми методами необходимо включить в программу лечения препараты, способствующие укреплению иммунной системы, эффективные противовоспалительные гомеопатические, антигомотоксикологические, витаминные, биостимулирующие препараты.

Необходимо составлять индивидуальную программу лечения, подобранную с учетом результатов обследований конкретного пациента.

К этой группе относятся заболевания или патологические состояния, для которых характерно выделение молока из молочных желез вне связи с беременностью. В литературе описаны три синдрома, для которых общими признаками являются галакторея и аменорея: синдром Чиарри-Фроммеля, Аргонза-дель Кастильо и Форбе-Олбрайта. В 1885 г. Чиарри, а через несколько лет Фроммель описали синдром галактореи и аменореи, который развился в послеродовом периоде. Наряду с этими признаками у больных выявляется гипосекреция гонадотропинов и эстрогенов. Аргонз и дель Кастильо в 1953 г. описали аналогичный случай, развитие которого не было связано с родами. Год спустя Форбе и Олбрайт сообщили о больных, страдающих спонтанной лактацией и аменореей, у которых при обследовании было выявлено снижение экскреции гонадотропинов и у половины женщин обнаружена опухоль гипофиза. После разработки радиоиммунологического метода определения пролактина в сыворотке крови было установлено, что причиной заболевания во всех случаях является повышенная секреция пролактина.

Этиология и патогенез. Причины, приводящие к гиперсекреции пролактина – гиперпролактинемии, разнообразны и в зависимости от механизма их можно разделить на следующие группы.

1. Заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса

а) инфекции (менингит, энцефалит и др.);

б) гранулематозные и инфильтративные процессы (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез и др.);

в) опухоли (глиома, менингиома, краниофарингиома, герминома и др.);

г) травмы (разрыв ножки мозга, кровоизлияние в гипоталамус, блокада портальных сосудов, нейрохирургия, облучение и др.);

д) метаболические нарушения (цирроз печени, хроническая почечная недостаточность).

2. Поражение гипофиза

а) пролактинома (микро- или макроаденома);

в) другие опухоли (соматотропинома, кортикотропинома, тиротропинома, гонадотропинома);

г) синдром пустого турецкого седла;

а) первичный гипотироз;

б) эктопированная секреция гормонов;

в) синдром поликистозных яичников;

г) хроническая почечная недостаточность;

а) блокаторы дофамина: сульпирид, метоклопрамид, домперидон, нейролептики, фенотиазиды;

б) антидепрессанты: имипрамин, амитриптилин, галоперидол;

в) блокаторы кальциевых каналов: верапамил;

г) адренергические ингибиторы: резерпин, a-метилдофа, альдомет, карбидофа, бензеразид;

д) эстрогены: беременность, прием противозачаточных средств, прием эстрогенов с лечебной целью;

е) блокаторы H2 рецепторов: циметидин;

ж) опиаты и кокаин;

з) тиролиберин, ВИП.

Пролактиномы являются самой частой причиной галактореи и аменореи и наиболее часто встречаются среди всех аденом гипофиза. Исследования показали, что хромофобные аденомы, ранее относимые к эндокриннонеактивным аденомам, секретируют пролактинн и являются пролактиномами. Как правило, это сравнительно небольшие аденомы диаметром 2-3 мм (микроаденомы) и лишь некоторые из них достигают диаметра более 1 см (макроаденомы). У мужчин по сравнению с женщинами пролактинома встречается менее часто (1: 6-10). Однако, как правило, гиперпролактинемия у мужчин сочетается с наличием макроаденом. Микроаденомы у мужчин встречаются исключительно редко. Скорее всего это связано не с высокой скоростью роста аденомы у мужчин, а с более поздней их диагностикой. Об этом свидетельствует и тот факт, что в группе женщин с гиперпролактинемией, которые находились к моменту развития заболевания в постменопаузальном периоде, частота макроаденом приближалась к той, которая выявляется у мужчин с гиперпролактинемией. Самым ранним симптомом гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла, что приводит женщину к врачу. Обследование и позволяет выявлять аденому гипофиза еще на стадии микроаденомы. Отсутствие менструального цикла в этот период и приводит к поздней диагностике уже на стадии макроаденомы. Изредка в таких аденомах может развиваться спонтанный некроз (инфаркт), приводя к развитию синдрома пустого турецкого седла.

Рентгенологически выявляемые изменения турецкого седла встречаются сравнительно редко. Нарушение гипоталамической регуляции пролактина (тонического дофаминергического ингибирующего влияния) через снижение образования пролактостатина (дофамина) или усиление продукции пролактолиберина приводит к гиперплазии лактотрофов с возможным последующим развитием микро-, а затем макроаденомы. Иногда гиперпролактинемия появляется при гормонально неактивных (“немых”) аденомах гипофиза в случае их распространения супраселлярно, сдавления ножки гипофиза и гипоталамуса и нарушения секреции пролактостатина. У этих больных наблюдается умеренное повышение уровня пролактина в крови (от 25 до 175 нг/мл), в то время как пролактиномы сочетаются с высоким (220-1000 нг/мл) его уровнем. Содержание пролактина в крови выше 200 нг/мл почти всегда свидетельствует о наличии опухоли гипофиза. Известны случаи, когда после лечения парлоделом секреция пролактина оставалась повышенной в пределах 175-225 нг/мл, и, несмотря на отсутствие изменений со стороны турецкого седла, больным было рекомендовано хирургическое вмешательство, в результате чего нормализовалась секреция пролактина.

Повышение секреции пролактина с клиникой галактореи и аменореи наблюдается при акромегалии, сопровождающейся аденомой гипофиза, болезни Иценко-Кушинга.

Кроме опухолей гипофиза, причиной гиперпролактинемии могут быть супраселлярные опухоли (краниофарингиома, глиома и др.), базальный туберкулезный менингит, саркоидоз, болезнь Крисчена-Хенда-Шюллера, травмы основания черепа с эмболией сосудов гипоталамической области.

Как указывалось, прием пероральных контрацептивов ведет к аменорее, которая в некоторых случаях (10-18%) сопровождается галактореей. У 2,8% таких больных менструальный цикл не восстанавливался даже через 3-12 мес после окончания приема контрацептивов. Уровень пролактина у больных, получавших эстрогенные контрацептивы, находится на верхних границах нормы или превосходит их. Тот факт, что терапия парлоделом нормализует секрецию пролактина и восстанавливает менструальный цикл у больных, свидетельствует об изменении секреции пролактостатина (дофамина) в период приема пероральных контроцептивов. Ситуация резко изменилась при применении контрацептивных препаратов с низким содержанием эстрогенов. Показано, что пероральные контрацептивы с содержанием этинил эстрадиола не более 35 мкг не приводят к гиперпролактинемии.

Некоторые психотропные препараты (нейролептики, фенотиазины), снижая концентрацию биогенных аминов в гипоталамусе, увеличивают секрецию пролактина. Через 2-3 недели после их отмены секреция пролактина нормализуется. Как правило, содержание пролактина при приеме нейролептиков ниже 100 нг/мл.

Гиперпролактинемия часто возникает при приеме резерпина, a-метилдофа, циметидина и опиоидов.

Раздражение соска молочной железы, herpes zoster, ожог или различная травма и повреждение грудной клетки в области 4-6 межреберных нервов ведет к стимуляции секреции пролактина.

При первичном гипотирозе вследствие низкого содержания тироидных гормонов в крови присходит повышение секреции тиролиберина, который усиливает образование и высвобождение не только ТТГ, но и пролактина. Адекватная заместительная терапия гипотироза тироидными гормонами нормализует секрецию пролактина и ликвидирует лактацию.

Синдром поликистозных яичников сочетается с гиперсекрецией андрогенов надпочечниками, яичниками или обеими железами одновременно. Гиперандрогенемия, при которой содержание дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови повышено, также сопровождается повышением уровня пролактина в крови.

Кроме того, описаны состояния, при которых у больных с недостаточностью коры надпочечников наблюдалась галакторея. В сыворотке крови этих больных определялось повышенное содержание пролактина. Заместительная терапия глюкокортикоидами приводила к нормализации уровня пролактина и прекращению галактореи.

Длительно существующая гиперпролактинемия нарушает секрецию гонадотропинов, что сопровождается уменьшением частоты и амплитуды секреторных пиков ЛГ и ФСГ, снижает влияние гонадотропинов на половые железы, способствуя формированию синдрома гипогонадизма, который является составной частью синдрома гиперпролактинемии.

Клиническая картина. У женщин с синдромом гиперпролактинемии единственным симптомом заболевания может быть только галакторея или сочетание ее с нарушением менструального цикла, а у мужчин – снижение либидо и потенции, иногда в сочетании с лактореей. Лакторея встречается менее чем у 50% (от 30 до 80%) больных и степень ее выраженности различна – от выделения нескольких капель лишь при надавливании на молочную железу до спонтанной лактореи и в зависимости от этого подразделяется на интермиттирующую (непостоянную) галакторею (±), одиночные капли при сильном надавливании (+), обильное выделение при несильном надавливании (++), спонтанное выделение из молочных желез (+++). Часто больные не отмечают наличия лактореи, поэтому целенаправленный осмотр врача помогает выявлению этого важного патогномоничного симптома. Отсутствие или наличие незначительно выраженной лактореи при высокой гиперпролактинемии свидетельствует о выраженной недостаточности гонадотропных гормонов, необходимых для инициирования лактации.

В некоторых случаях единственным симптомом гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла, которое может проявляться укороченной лютеиновой фазой, опсоменореей, олигоменореей, аменореей, менометрорагией (иногда предшествует аменорее) или бесплодием. Нарушение менструального цикла может предшествовать лакторее или развиваться вслед за ее появлением. Аменорея при гиперпролактинемии является вторичной и лишь в редких случаях – первичной, когда гиперсекреция пролактина развивается до наступления пубертата. Пролактин, угнетая пульсирующую секрецию гонадотропинов и высвобождение ЛГ в середине цикла, приводит к развитию ановуляторных циклов и дефициту эстрогенов в организме. Таким образом, положительная “обратная связь”, участвующая в регуляции влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов передней доли гипофиза, также угнетена или вовсе отсутствует. Недостаточность эстрогенов при гиперпролактинемии является также причиной повышения массы тела, задержки жидкости, диспареунии и остеопороза, который выявляется у значительной части больных с содержанием эстрадиола в плазме крови около 20 пг/мл. У больных с гиперпролактинемией также может иметь место “нечистота кожных покровов”, акне, гирсутизм, так как избыточная секреция пролактина может вести к повышенной секреции андрогенов надпочечниками. При синдроме поликистозных яичников у 12-42% больных выявляется умеренное повышение содержания пролактина в сыворотке крови. При гормональном обследовании у таких женщин отмечается высокий уровень тестостерона в крови.

У мужчин гиперпролактинемия проявляется снижением либидо и импотенцией, которые в первые годы заболевания рассматриваются как следствие различных психогенных причин. Часто таким больным ставят диагноз “психогенная импотенция”. Поэтому прежде чем поставить такой диагноз, необходимо исключить гиперпролактинемию. В некоторых случаях гиперпролактинемия сопровождается гинекомастией и некоторым уменьшением и размягчением яичек. У 20-25% больных наблюдается лакторея различной степени выраженности. У одного наблюдаемого нами больного в возрасте 27 лет отмечалась лакторея (+++) степени при умеренной гинекомастии. Остеопороз имеет место и у мужчин, хотя степень его выраженности несколько меньше по сравнению с женщинами. Одним из частых симптомов гиперпролактинемии у мужчин является головная боль, которая связана с макроаденомой гипофиза. Из других симптомов следует отметить выпадение тропных функций передней доли гипофиза, нарушение полей и остроты зрения.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Высокое содержание пролактина в сыворотке крови свидетельствует, что причиной аменореи и галактореи является гиперпролактинемия. Повышение концентрации пролактина в крови до 200 нг/мл, как правило, является следствием различных “функциональных” причин (прием медикаментов, нарушение гипоталамуса – инфекционные, системные, сосудистые), проявлением синдрома пустого турецкого седла, гормонально-неактивных “немых” аденом гипофиза. Для обнаружения опухолей гипоталамо-гипофизарной области применяются рентгенография черепа, турецкого седла, компьютерная или МР-томография. Опухоли этой области наряду с гиперсекрецией пролактина сопровождаются снижением секреции других тропных гормонов гипофиза и признаками гипопитуитаризма. При длительно протекающем первичном гипотирозе галакторея и аменорея могут сочетаться с аденомой гипофиза. Наличие микро- или макроаденомы и высокое содержание пролактина в сыворотке крови свидетельствуют о наличии пролактиномы.

При дифференциальной диагностике следует исключить другие причины (см. ранее), приводящие к гиперпролактинемии. Необходимо помнить, что при заболеваниях печени и у 65% больных с хронической почечной недостаточностью, которым периодически проводится гемодиализ, в связи со снижением обменного клиренса пролактина наблюдается гиперпролактинемия. Оценить секрецию пролактина при этом позволяют пробы с тиролиберином и метоклопрамидом (церукалом).

Проба с метоклопрамидом. Последний является антагонистом дофамина центрального действия и стимулирует секрецию пролактина. Метоклопрамид вводят внутривенно в дозе 10 мг, кровь для определения пролактина берут в следующие временные интервалы: 0, 15, 30, 60, 120 мин. Помимо внутривенного теста можно использовать прием 120 мг метоклопрамида внутрь с последующим определением пролактина через каждые 30 минут в течение 4 часов. В норме в ответ на введение метоклопрамида уровень пролактина в сыворотке крови увеличивается в 10-15 раз по сравнению с исходными цифрами. При пролактиноме содержание пролактина в ответ на метоклопрамид практически не изменяется, тогда как при функциональной гиперпролактинемии отмечается дальнейшее повышение уровня пролактина по сравнению с исходными цифрами, но оно значительно ниже показателей, наблюдаемых в норме.

Проба с тиролиберином. Тиролиберин в дозе 250-500 мкг вводят болюсно (одномоментно) внутривенно, кровь для определения пролактина берут на 0, 15, 30, 60, 120-й минутах. В норме пик повышения пролактина в крови в ответ на тиролиберин наблюдается на 15-30-й минуте и в 4-8 раз превышает его исходную концентрацию. При гиперпролактиноме ответ на введение тиролиберина резко снижен или отсутствует, а при гиперпролактинемии, вызваной другими причинами, – в норме или снижен, но при этом суммарный прирост пролактина достоверно выше, чем при наличии пролактиномы.

Кроме указанных функциональных проб, в некоторых случаях необходимо проводить определение суточного ритма секреции пролактина, который может быть от монотонного повышения его уровня в течение всех суток (пролактиномы) до обратных взаимоотношений его секреции в течение ночи и дня.

Кроме того, определенную трудность в плане диагностики представляет псевдопролактинома. Выделение этой формы проведено лишь в последние годы, когда для лечения пролактинемии стали широко применяться препараты производные спорыньи. (A. Grossman и G. Besser, 1985). Псевдопролактинома характеризуется макроаденомой гипофиза, умеренным повышением пролактина в крови и отсутствием эффекта на препараты производных спорыньи (бромокриптина). Агонисты дофамина могут ингибировать содержание пролактина у больных с пролактиномой и псевдопролактиномой. Однако уменьшение размеров аденомы гипофиза наблюдается лишь при пролактиноме. Кроме того, для дифференциальной диагностики этих заболеваний предложена проба с домперидоном, который вводится внутривенно в дозе 10 мг. У больных с истинной пролактиномой (микроаденома или макроаденома) в ответ на введение препарата отмечается повышение содержания ТТГ в сыворотке крови, тогда как при псевдопролактиноме такое повышение отсутствует.

Лечение. Терапия зависит от причины, вызвавшей гиперпролактинемию. Однако независимо от причины заболевания целью лечения являются снижение и нормализация повышенной секреции пролактина, уменьшение размеров аденомы гипофиза, коррекция гипогонадизма и лактореи, восстановление зрения и функции черепных нервов в случае их нарушения.

Если гиперпролактинемия связана с приемом лекарственных средств, перечисленных ранее, дальнейшее лечение этими препаратами должно быть прервано. Через 4-5 недель после их отмены восстанавливается нарушенный менструальный цикл и прекращается галакторея. Если этого не происходит, назначают дофаминовые агонисты: леводопа (допар) по 0,5 г в сутки, парлодел по 2,5 мг 2-3 раза в сутки, лизурид – 0,2-1,6 мг в сутки, лерготрил – 6 мг в сутки, а также антагонист гистамина и серотонина перитол – от 6 до 10-12 мг в сутки, антагонист серотонина ципрогептадин в суточной дозе 2-30 мг. Следует отметить, что последние препараты менее эффективны, чем дофаминергические агонисты, которые действуют на гипофизарном уровне на дофаминовые D2-рецепторы, оказывая влияние, подобное действию пролактостатина (дофамина), и угнетая секрецию пролактина.

Из всех перечисленных лекарств препаратом выбора является парлодел, прием которого начинают с 0,625 (1/4 таблетки)-1,25 мг (0,5 таблетки) 1 раз в день во время еды. В последующие дни дозу препарата увеличивают до 2,5 мг (1 таблетка) 2-3 раза в день. В настоящее время отечественная промышленность производит абергин (подобен парлоделу), который назначают по 4 мг 1-3 раза в сутки. Обычно как парлодел, так и абергин переносятся больными хорошо, но у некоторых больных могут быть побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, постуральной гипотонии. Для предупреждения перечисленных явлений препарат слудует назначать с небольших доз с постепенным увеличением дозы до терапевтической.

В последние годы разработаны длительно действующие препараты парлодела (Parlodel Long Acting Repeatable или Парлодел-LAR), которые применяются внутримышечно в дозе 50-200 мг 1 раз в месяц. Доза препарата подбирается индивидуально под контролем содержания пролактина в крови, добиваясь его нормального уровня на протяжении указанного времени.

Лизурид по эффективности близок парлоделу, но его применение сопряжено с более частыми побочными явлениями. Производное лизурида – тергурид лучше переносится больными, чем парлодел. Перголид и каберголин обладают более продолжительным ингибирующим действием на секрецию пролактина, чем парлодел. Метерголин и дигидроэргокриптин хотя имеют меньше побочных явлений, но эффективность их действия ниже по сравнению с парлоделем.

Длительный опыт применения парлодела показал, что часть больных с гиперпролактинемией резистентна к парлоделу и для снижения его уровня требуются большие дозы – до 30-40 мг в сутки, что, естественно, связано со значительными побочными явлениями (головные боли, резко выраженная общая слабость, боли в животе, запоры и даже галлюцинации). С учетом этого фирма “Сандоз” разработала новый дофаминовый D2-агонист, не относящейся к производным спорыньи, который проходил длительные клинические испытания (кодовый шифр CV 205-502) и затем получил коммерческое название – норпролак. Препарат разрешен для клинического применения в России. Норпролак в дозах 0, 05-0, 175 мг один раз в день нормализует содержание пролактина у больных, резистентных к парлоделу. Под влиянием норпролака нормализуется также секреция гонадотропинов и a-субъединицы у больных с клинически нефункциональными “немыми” аденомами гипофиза (D. Kwekkeboom и S. Lamberts, 1992).

Терапия перечисленными препаратами нормализует содержание пролактина в крови, восстанавливает менструальный цикл и фертильность. В заключении раздела о медикаментозном лечении синдрома гиперпролактинемии следует указать, что при нарушении менструального цикла терапия эстрогенами может быть назначена только в том случае, если будет исключено возможное повышение уровня пролактина в крови.

Помимо медикаментозной терапии, для лечения гиперпролактинемии применяются хирургическое вмешательство и радиотерапия. Гипофизэктомия проводится посредством трансфеноидального доступа с использованием микрохирургии. Показаниями к хирургическому вмешательству служат большая, разрушающая турецкое седло опухоль, супраселлярный рост опухоли с симптомами сдавления перекреста зрительных нервов, пролактинома, резистентная к медикаментозной терапии. После удаления пролактиномы уровень пролактина в сыворотке крови нормализуется уже через несколько часов, галакторея прекращается в первые дни после операции и через 1-2 мес восстанавливается менструальный цикл. Нормализация уровня пролактина в крови имеет место у 60-90% больных с микропролактиномами. У больных с макропролактиномами эффективность операции ниже (2-40%). В последней группе более часто развивается послеоперационный гипопитуитаризм.

Радиотерапия (протоновый пучок, гамматерапия и др.) применяется чаще всего как дополнительный метод лечения после гипофизэктомии или неполной нормализации секреции пролактина на фоне медикаментозной терапии. Нами совместно с Э. И. Канделем у нескольких больных успешно применен для деструкции аденомы гипофиза криохирургический метод.

У больных с гиперпролактинемией, аменореей и галактореей, развитие которых связано с гипотирозом или недостаточностью надпочечников, заместительная терапия соответствующими гормонами приводит к нормализации секреции пролактина, ликвидации галактореи. Как правило, дополнительного назначения дофаминовых агонистов не требуется.

Благодаря новым методам исследования (компьютерная и МР-томография) при так называемой функциональной гиперпролактинемии выявляются микроаденомы, а создание инструментария и разработка техники оперативного удаления микроаденом позволили расширить показания к их хирургическому лечению.

При гиперпролактинемии у мужчин лечение проводится теми же средствами и методами, что и при галакторее и аменорее.

Гиперпролактинемия

Определение

Синдром гиперпролактинемии (син. гипергиролактинемичний гипогонадизм, синдром персистирующей галактореи-аменореи) — это симптомокомплекс, сочетающий гиперпролактинемию, нарушение менструального цикла, бесплодие, галакторею у женщин и снижение либидо и потенции у мужчин.

Причины

Синдром гиперпролактинемии проявляется как самостоятельное гипоталамо-гипофизарное заболевание, так и один из самых распространенных синдромов при различных ендокринопатиях и соматогенных расстройствах.

Причиной гиперпролактинемии могут быть заболевания гипоталамуса, развивающихся вследствии инфильтраций, облучения, оперативных вмешательств, опухолей, а также болезни гипофиза — пролактинома, кранио-фарингеомы, синдром «пустого» турецкого седла. Гиперпролактинемия бывает также при первичном гипотиреозе, поликистозе яичников, заболеваниях печени, почек, коры надпочечников, предстательной железы, эктопированной секреции гормонов лимфоцитамы и эндометрии.

Симптомы

Клиническими проявлениями гиперпролактинемии у женщин является нарушение менструальной функции (аменорея, олигоменорея), бесплодие вследствии ановуляторных циклов. Галакторею обнаруживают у 70% женщин с гиперпролактинемией, а гирсутизм и акне — лишь в 20-25% больных женщин.

Ведущими клиническими проявлениями гиперпролактинемии у мужчин является снижение (отсутствие) либидо и потенции в 50 — 85% случаев, гинекомастия -в 6-23%, невыраженость вторичных половых признаков-в 2-21%, бесплодие вследствии олигоспермии — у 3-15%, галакторея — в 0,5-8%.

Однако у 15% мужчин с синдромом гиперпролактинемии клинические признаки отсутствуют и пролактина обнаруживают случайно.

У женщин галакторея появляется позже и редко бывает главной жалобой. Степень проявления галактореи бывает разным: незначительная, непостоянная галакторея (±) лакторея (+) — единичные капли в случае сильного нажатия; лакторея (+ +) — в виде струи в случае слабого нажатия; лакторея (+ 4 — +) — спонтанное выделение молока. Нарушения овариально-менструального цикла бывает в виде опсо-, олигоменореи, вторичной аменореи. Для гиперпролактинемии характерны также сексуальные расстройства, умеренное ожирение, гирсутизм, головная боль, головокружение, брадикардия, эмоционально-личностные расстройства, склонность к гипотензии и депрессии. Ей присущи также общая слабость, боль в области сердца, пастозность век, лица, нижних конечностей. Иногда встречаются больные с легкими акромегалоиднимы проявлениями.

Гиперпролактинемию выявляют у больных с первичным гипотиреозом, с синдромом склерокистозных яичников, заболеваний коры надпочечников, соматической патологией (недостаточностью почек, печени).

Классификация

Приводим классификацию синдрома гиперпролактинемии, предложенную Г. А. Мельниченко (2000):

I. Первичный (эссенциальный) гипергиролактинемичний гипогонадизм:

1. Микропролактиномы.

2. Макропролактиномы.

II. Гиперпролактинемия на фоне анатомических дефектов, опухолей и системных поражений гипофиза:

1. Синдром «пустого» турецкого седла.

2. «Псевдоопухоль» мозга (хроническая внутричерепная гипертензия).

3. Гормонально-неактивные аденомы.

4.Объемные образования над участком турецкого седла (краниофарингеомы, глиомы, хондромы, эктопические пинеаломы, менингеомы и другие).

5. Гистиоцитоз X, саркоидоз.

6. Лимфоцитарный гипофизит.

7. Перерезки ножки гипофиза.

8. Вторичный (симптоматический) — на фоне различных заболеваний и прием лекарств.

Диагностика

Диагностика гиперпролактинемии при наличии типичной клинической картины не сложная. Диагноз подтверждают лабораторно-инструментальные данные. Гиперпролактинемия определяется при наличии увеличение концентрации пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах. В физиологических условиях гиперпролактинемию обнаруживают в период беременности, в случае раздражения соска молочной железы, гипогликемии.

Гиперпролактинемию обнаруживают при галактореи в 10% женщин и 99% мужчин, аменорея — у 15% женщин, галакторея-аменорея-у 75% женщин, бесплодия — у 33% женщин и 15% мужчин. Для визуализации пролактиномы используют рентгенографию черепа, МРТ и КТ.

Дифференцировать гиперпролактинемию следует с галактореей на фоне нормального овариально-менструального цикла при наличии астено-невротическом синдроме, а также с первичным гипотиреозом (синдром Ван-Вик Роозе), синдромом Штейна-Левенталя, болезнью Иценко-Кушинга, акромегалией, фармакологическими нарушениями дофаминергической иннервации, с гипергиролактинемией соматического происхождения (цирроз печени, хроническая почечная недостаточность), с эктопической секрецией пролактина (бронхогенный рак, гипернефрома).

Лечение синдрома гиперпролактинемии

Синдром гиперпролактинемии - симптомокомплекс, развивающийся у женщин и мужчин вследствие длительной повышенной секреции аденогипофизом пролактина и характеризующийся у женщин патологической галактореей, нарушением менструального цикла (аменореей), у мужчин - импотенцией, олигоспермией, гинекомастией и (крайне редко) галактореей.

Лечебная программа при синдроме гиперпролактинемии.

1. Этиологическое лечение.

2. Медикаментозная коррекция нарушенной секреции пролактина.

3. Нейрохирургическое лечение.

4. Лучевая терапия.

1. Этиологическое лечение

В некоторых случаях этиологическое лечение может привести к значительному уменьшению гиперпролактинемии.

Так, лечение воспалительных процессов гипоталамо-гипофизарной зоны (например, базального арахноидита), гипотиреоза, хронической почечной и печеночной недостаточности, устранение эктопической опухоли, гиперпродуцирующей пролактин, прекращение приема пролактинстимулирующих лекарственных средств (церукала, эглонила, циметидина, ранитидина, стероидных контрацептивов, резерпина, транквилизаторов, антидепрессантов) значительно уменьшают и нередко даже нормализуют уровень пролактина в крови.

Однако этиологическое лечение синдрома гиперпролактинемии не всегда возможно.

2. Медикаментозная коррекция нарушенной секреции пролактина

Медикаментозная терапия занимает ведущее место в лечении всех форм гиперпролактинемии гипоталамо-гипофизарного происхождения.

Основным препаратом, ингибирующим секрецию пролактика, является парлодел (бромэргокриптин, бромэргон, абергин) - полусинтетический алкалоид спорыньи. Он является антагонистом дофамина и снижает секрецию пролактина.

Показаниями к назначению парлодела можно считать практически все случаи гиперпролактинемии, но прежде всего формы гипоталамо-гипофизарного генеза, идиопатической гиперпролактинемии, а также микро- и макропролатиномы, так как большинство пролактином значительно уменьшается под влиянием лечения парлоделом, а у некоторых больных возможны полное исчезновение микропролактиномы и отсутствие рецидива после лечения.

Начинают лечение парлоделом с дозы 1.25-2.5 мг внутрь с пищей на ночь, затем постепенно увеличивают дозу на 2.5 мг в неделю и доводят ее до 2.5 мг (1 таблетка) 3-4 раза в день, после чего определяют содержание пролактина в крови. Если уровень пролактина в крови остается высоким, необходимо дальнейшее увеличение дозы, не рекомендуется превышение дозы 20 мг в сутки. Однократная доза парлодела ингибирует секрецию пролактина на 12 ч.

У женщин с синдромом персистирующей галактореи-аменореи восстанавливается нормальный менструальный цикл на фоне лечения парлоделом, на 4-8-й неделе лечения наступает овуляция, способность к деторождению восстанавливается у 75-90% больных (Г. А. Мельниченко, 1991). Под влиянием лечения парлоделом уменьшаются выраженность ожирения, головная боль, улучшается эмоциональное состояние, нормализуется рост волос.

При нормализации уровня пролактина в крови, но отсутствии овуляции, проводится лечение парлоделом в сочетании с кломифеном или гонадотропином.

У мужчин с гиперпролактинемией под влиянием лечения парлоделом в 80% случаев восстанавливаются половое влечение, потенция, улучшается сперматограмма (увеличивается концентрация сперматозоидов, возрастает их подвижность).

Лечение парлоделом следует проводить длительно (в течение многих месяцев и даже лет), потому что прекращение лечения может привести к подъему уровня пролактина и увеличению про-лактиномы.

По данным Semenkovich (1992), при хорошей реакции на парлодел через 1 год определяют уровень пролактина в крови и проводят магнитно-резонансную или компьютерную томографию. В дальнейшем эти исследования повторяют ежегодно. Больным с микроаденомами при достижении нормопролактинемии на фоне лечения парлоделом ежегодно делают перерывы в лечении на 2-3 недели, затем определяют уровень пролактина в крови и в зависимости от его величины решают вопрос о необходимости дальнейшего лечения парлоделом.

В некоторых случаях лечение парлоделом не дает достаточного эффекта, в этом случае необходимо проводить нейрохирургическое лечение.

При лечении парлоделом возможны побочные явления: гипотензивный эффект, тошнота, запор, ощущение заложенности носа,

головокружения. В ходе лечения побочные явления постепенно уменьшаются. Если они сохраняются, необходимо снизить дозу препарата.

Существуют и другие препараты, подавляющие продукцию пролактина, но они гораздо менее активны и применяются редко. К ним относятся: лерготрил (в настоящее время почти не применяется из-за токсичности); лизурид (лисенил) - производное алкалоидов спорыньи, назначается по 200 мкг 2 раза в день; перголид:

Пролонгированный препарат с дофаминергическим действием (доза 50 мг оказывает ингибирующее влияние на секрецию пролактина в течение 48 ч); пиридоксин (витамин В 6) - метаболизируется в пиридоксаль-5-фосфат, который является кофактором ДОФА-декарбоксилазы и усиливает синтез дофамина. Четких доказательств эффективности витамина В 6 при гиперпролактинемии не получено.

3. Нейрохирургическое лечение

Показаниями к нейрохирургическому лечению (удалению пролактиномы) являются:

Макроаденома (макропролактинома) с прогрессированием нарушения зрения;

Резистентность к лечению парлоделом (особенно при кистозных пролактиномах);

Непереносимость парлодела;

Продолжение роста опухоли на фоне лечения парлоделом.

При лечении парлоделом уменьшаются размеры пролактиномы, инвазивностъ ее роста, поэтому многие специалисты считают, что перед удалением аденомы необходимо провести лечение парлоделом.

В то же время есть сообщения о том, что длительное лечение парлоделом приводит к развитию фиброзных процессов в гипофизе и осложняет оперативное лечение (Bevan, Adams, Burke, 1987), поэтому удаление пролактином показано в течение первого года лечения парлоделом (Klibanski, Zarvas, 1991).

Для удаления пролактиномы используют транссфеноидальный и транскраниальный доступы.

4. Лучевая терапия

Из методов лучевой терапии наиболее широко применяется протонотерапия (см. гл. “Лечение акромегалии”).

Показаниями к лучевой терапии являются:

Неэффективность медикаментозного и хирургического лечения;

Рецидив роста пролактиномы после хирургического и медикаментозного лечения (в большинстве случаев это обусловлено множественными аденомами или опухолями с инвазивным ростом);

Неэффективность медикаментозного лечения и отказ от хирургического лечения либо наличие противопоказаний к нему.

Эффект от лучевой терапии наступает через несколько месяцев. Лучшие результаты получают при протонотерапии. С помощью протонных пучков можно подвести к пролактиноме достаточную дозу при минимальном облучении головного мозга и неизмененных клеток гипофиза.

Нормализация уровня пролактина наблюдается у 33% больных, поэтому после протонотерапии требуется продолжение лечения парлоделом в течение нескольких месяцев и даже лет для получения полной ремиссии.

После лучевой терапии необходимо пожизненное наблюдение за больными, так как может развиться пострадиационная гипофизарная недостаточность спустя много лет после облучения.

Наиболее эффективными методами лечения синдрома гиперпролактинемии, возникшего на фоне пролактиномы, являются комбинированные методы лечения (медикаментозная терапия + операция; операция + лучевая терапия; медикаментозная + лучевая терапия).

5. Диспансеризация

Больные с синдромом гиперпролактинемии должны находиться под постоянным наблюдением эндокринолога, а при наличии пролактиномы - и нейрохирурга. Больные осматриваются эндокринологом 2-3 раза в год, окулистом и гинекологом - 2 раза в год, 2-3 раза в год необходимо проверять содержание в крови пролактина, половых гормонов, гонадотропинов, проводить динамическую краниографию с интервалом 1-3 года.

Опубликовано в:
Акушерство и гинекология № 4/1 2012 Е.Э. Гродницкая, М.А. Курцер
ГБУЗ Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы

Гирсутизм является распространенной клинической проблемой и характеризуется избыточным ростом терминальных волос в андрогензависимых зонах. Хотя гирсутизм зачастую рассматривается как эстетическая проблема, он может являться симптомом заболеваний, связанных с избыточной продукцией или активностью андрогенов. В статье освещаются этиология, патогенез, клиника гирсутизма, обсуждаются вопросы диагностики и терапии.

Ключевые слова: гирсутизм, женщины, гиперандрогения.

Hirsutism: Pathogenesis, Clinical Presentation, Diagnosis, Treatment
E.E. Grodnitskaya, M.A. Kurtser
Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department

Hirsutism is a common clinical problem characterized by the excessive growth of terminal hair in the androgen-dependent areas. Although hirsutism is frequently considered to be of aesthetic concern, it may be a symptom of the diseases associated with the excessive production or activity of androgens. The paper describes the etiology, pathogenesis, clinical picture of hirsutism and discusses the matters of its diagnosis and therapy.

Key words: hirsutism, women, hyperandrogenism.

Гирсутизм характеризуется избыточным ростом терминальных волос в андрогензависимых зонах и встречается у 5-15% женщин . Хотя гирсутизм зачастую рассматривается как эстетическая проблема, он может являться симптомом заболеваний, связанных с избыточной продукцией или активностью андрогенов, а также предиктором низкого качества жизни у женщин, страдающих этими заболеваниями . В то время как не у всех женщин с гиперандрогенией выявляется гирсутизм, у 80-90% гирсутных пациенток диагностируются заболевания, входящие в синдром гиперандрогении, такие как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), синдром HAIRAN (гиперандрогенемия, резистентность к инсулину, acanthosis nigricans), андрогенпродуцирующие опухоли . Вместе с тем гирсутизм может развиваться и в отсутствие гиперандрогенемии («идиопатический гирсутизм») . Гирсутизм следует отличать от гипертрихоза, который характеризуется избыточным ростом волос, не ограничивающимся андрогензависимыми зонами (гиперандрогенемия не является его причиной, хотя может усиливать) .

На теле человека имеется около 50 млн волосяных фолликулов, из которых 100-150 тыс. находятся на голове, а остальные - на лице и теле. Волосяных фолликулов лишены лишь ступни, ладони и губы. У человека структурно выделяют три типа волосяного покрова. Зародышевые волосы (лануго) - мягкие, тонкие, густо покрывают тело плода и исчезают на 1-4-м мес жизни ребенка. Пушковые волосы также мягкие и тонкие, обычно не превышают 2 мм в длину и 0,03 мм в толщину, содержат небольшое количество пигмента или не содержат его и покрывают большую часть тела. Терминальные волосы длинные, пигментированные, плотные, они образуют брови и ресницы, покрывают голову, подмышечные впадины, наружные половые органы, большую часть тела и лицо у мужчин. Стержень терминального волоса состоит из толстого коркового слоя (снаружи) и слабо выраженной сердцевины (мозгового слоя, расположенного внутри). Пушковые волосы и лануго не содержат мозгового слоя .

Каждый волосяной фолликул с момента своего образования проходит повторяющиеся циклы активного роста и состояния покоя: анаген (фаза роста волоса), катаген (переходная фаза), телоген (фаза покоя). Длительность фазы роста волос зависит от их локализации: для волос кожи головы она длится 2-6 лет, в то время как для волос кожи тела - от 3-6 мес. Продолжительность же фаз катаген и телоген при этом одинакова и составляет 2-3 нед и 3-4 мес соответственно. Половые стероиды, а также некоторые другие факторы могут прямо или опосредованно влиять на сосочки дермы и регулировать рост волос. При этом андрогены являются наиболее важными регуляторами, определяющими тип и распределение роста волос на теле. Под их воздействием волосяные фолликулы пушковых волос некоторых зон кожи тела могут начать давать рост терминальным волосам. Кроме того, андрогены пролонгируют фазу анаген волос тела и сокращают ее для волос кожи головы .

Большинство циркулирующего в крови общего тестостерона образует прочную высокоаффинную связь с сексстероидсвязывающим глобулином (СССГ). Тестостерон, циркулирующий в свободной форме, и тестостерон, образующий легко диссоциирующую связь с альбумином, формируют биодоступный тестостерон. Таким образом, циркулирующий СССГ способен модулировать биодоступность тестостерона и определять клиническую манифестацию избытка андрогенов. Эстрогены и тиреоидные гормоны увеличивают продукцию СССГ в печени, в то время как тестостерон и инсулин уменьшают ее .

Кожа является одним из основных мест образования тестостерона у женщин, у которых 50% этого гормона формируется путем периферической конверсии 17-кетостероидов, таких как дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат и андростендион при участии ферментов 3р-гидроксистероиддегидрогеназы и 17р-гидроксистероиддегидрогеназы. Зарубежные авторы описали некоторые нарушения в периферическом метаболизме андрогенов, одним из которых является усиление активности 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, что приводит к увеличению трансформации андростендиона в более активный тестостерон.

Клиническая манифестация гирсутизма определяется наличием андрогенчувствительных волосяных фолликулов, число которых генетически детерминировано, примерно одинаково у мужчин и женщин и варьируется в зависимости от этнической принадлежности. Чувствительность к андрогенам дериватов кожи обусловлена не только наличием в них андрогеновых рецепторов, но и активностью фермента 5а-редуктазы, которая обеспечивает периферическую конверсию тестостерона в его более активный метаболит дигидротестостерон . Андрогеновый рецептор является ядерным рецептором, способным стимулировать транскрипцию андрогенрегулируемых генов при взаимодействии с ним тестостерона или дигидротестостерона. Его чувствительность к андрогенам может быть генетически детерминирована и зависит от длины высокополиморфной зоны, состоящей из различного числа повторов тринуклеотидов CAG в 1 экзоне. В нескольких исследованиях было показано, что укорочение ее длины ассоциировано с гирсутизмом. Активность 5а-редуктазы увеличивается при воздействии факторов роста и андрогенов, в то время как эстрадиол и прогестерон способны ингибировать ее в коже лобковой области и гениталий .

Гиперпролактинемия ассоциирована с гирсутизмом, а у некоторых женщин с СПКЯ отмечается умеренное увеличение уровня пролактина. Предполагается, что пролактин может увеличивать продукцию адреналовых андрогенов за счет ингибирования активности 3р-гидроксистероиддегидрогеназы, а также непосредственно воздействовать на волосяные фолликулы, за счет присутствия в них его рецепторов .

Гирсутизм также может развиваться у женщин с гипотиреозом за счет снижения уровня СССГ, продукцию которого печенью стимулируют тиреоидные гормоны. Кроме того, гипотиреоз зачастую сопровождается гипепролактинемией, которая, как было описано выше, также способствует развитию гирсутизма .

Гиперкортицизм является редкой причиной гирсутизма: в том случае, если он связан с увеличением синтеза адреналовых андрогенов, что может наблюдаться при карциноме надпочечника; а также при гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) - АКТГ-зависимой форме синдрома (болезни Иценко-Кушинга, АКТГ-эктопированном синдроме, крайне редко при эктопической продукции кортикотропин-рилизинг гормона) .

Другой редкой причиной гирсутизма является акромегалия. Гормон роста может способствовать росту волос за счет непосредственного влияния на пилосебоцейный комплекс, а также за счет регуляции продукции инсулиноподобного фактора роста, который, как было показано в исследованиях in vitro, может усиливать активность 5а-редуктазы .

Прием некоторых медикаментов, таких как анаболические стероиды и комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие гестагены с андрогенной активностью (левоноргестрел), может приводить к развитию гирсутизма.

Общепринятый в настоящее время метод оценки гирсутизма основан на модификации метода, впервые описанного Ферриманом и Голлвеем в 1961 г. Метод представляет собой 4-балльную оценку роста волос в 9 андрогензависимых зонах (верхняя губа, подбородок, грудь, верхняя и нижняя части живота и спины, плечи и бедра). Оценка 0 баллов при этом характеризует отсутствие роста терминальных волос в исследуемой зоне; оценка 1 балл - их минимальное количество; 2 балла - количество волос большее, чем минимальное, но меньшее, чем количество волос у мужчин; 3 балла - количество волос, характерное для мужчин с невыраженным ростом волос; 4 балла - оволосение, характерное для мужчин. Также предложен ряд других методик, основанных на визуальном методе оценки гирсутизма, которые однако не получили широкого распространения. Недостатком визуальных методов оценки гирсутизма является их субъективный характер, вследствие чего они демонстрируют значительную вариабельность в оценках разных исследователей, так же как и в оценках одного исследователя, сделанных в разное время. В большинстве популяций оценка >6-8 балов по шкале Ферримана-Голлвея характеризует гирсутизм, за исключением монголоидной расы, у представительниц которой оценка >2 баллов говорит о его наличии .

Определение биохимической гиперандрогении должно быть основано на исследовании уровней общего тестостерона, СССГ и дегидроэпиандростерон-сульфата. Биодоступный тестостерон может быть рассчитан исходя из значений общего тестостерона, СССГ, альбумина и констант ассоциации тестостерона с альбумином и СССГ по формуле, предложенной A. Vermeulen . На практике биодоступный тестостерон может быть рассчитан исходя из значений общего тестостерона и СССГ (концентрация альбумина при этом считается нормальной) при помощи онлайн-калькулятора: http://issam.ch/freetesto.htm . Утренняя концентрация 17-гидрксипрогестерона в сыворотке крови должна определяться с целью исключения неклассической формы ВДКН. Кроме того, в схему обследования необходимо включать определение уровней тиреотропного гормона и пролактина, а также тесты, исключающие акромегалию и гиперкортицизм при наличии клинической картины, характерной для этих состояний .

Активный периферический метаболит тестостерона дигидротестостерон продуцируется внутриклеточно, имеет короткое время полужизни и его определение в периферической крови неинформативно. Однако 3а-андростандиол глюкуронид - глюкуронидный конъюгат 3а-андростандиола (основного метаболита дигидротестостерона), обладает значительно большим временем полужизни и присутствует в сыворотке крови в количествах, достаточных для рутинного измерения. Тем не менее уровень 3а-андростандиол глюкуронида не указывает на источник избытка андрогенов, не является предиктором эффективности терапии, а у 20% женщин с идиопатическим гирсутизмом его уровень находится в пределах референсных значений, вследствие чего рутинное определение его уровня не может быть рекомендовано для диагностики гирсутизма .

Эндокринологическое общество не рекомендует определять уровни андрогенов при легкой форме изолированного гирсутизма (8-15 баллов по шкале Ферримана-Голлвея) в связи с тем, что вероятность наличия заболевания, которое бы требовало изменения предполагаемой тактики ведения пациентки, крайне мала . Однако не все ученые согласны с этими рекомендациями из-за того, что не наблюдается корреляции между выраженностью гирсутизма и уровнем андрогенов в крови .

Согласно рекомендациям Эндокринологического общества, лечение гирсутизма назначают в случаях его значимости для пациентки. При этом возможно использование двух методов терапевтического воздействия: косметического, который включает депиляцию и топическое воздействие препаратов, и системной медикаментозной терапии. В клинической практике зачастую используется комбинация этих методов. Эндокринологическое общество рекомендует использовать КОК, а также андрогены у большинства пациенток для лечения значимого для них гирсутизма. При этом антиандрогены не следует назначать фертильным женщинам до тех пор, пока они не используют надежную контрацепцию, в связи с тератогенным потенциалом этих препаратов. Ввиду того что цикл роста волоса длится около 6 мес, этот срок является минимальным для оценки эффективности терапии гирсутизма. В случае неэффективности монотерапии КОК через 6 мес после ее начала возможно дополнительное применение антиандрогена .

КОК снижают овариальную продукцию андрогенов за счет подавления продукции лютеинизирующего гормона. Кроме того, эти препараты увеличивают продукцию СССГ печенью, снижают продукцию андрогенов надпочечниками, препятствуют связыванию андрогенов с их рецепторами. Большинство прогестинов, входящих в состав в КОК, являются дериватами тестостерона и обладают некоторой андрогенной активностью. Некоторые прогестины, в том числе ципротерона ацетат и дроспиренон, не являются производными тестостерона и действуют как антагонисты андрогеновых рецепторов. При этом дроспиренон обладает менее выраженной антиандрогенной активностью (3 мг дроспиренона эквивалентны 1 мг ципротерона ацетата) .

К антиандрогенам, применяемым для лечения гирсутизма, относятся ципротерона ацетат, спиронолактон, финастерид, флутамид. Ципротерона ацетат ингибирует андрогеновые рецепторы и в меньшей степени - активность 5а-редуктазы. Препарат можно назначать в суточной дозе 2 мг в составе КОК, содержащего 35 мг этинилэстрадиола, а также в более высоких дозах (10-100 мг) в обратном циклическом режиме (с 5-го по 15-й день цикла) на фоне терапии эстрогенами 20-50 мг/сут с 5-го по 25-й день цикла или КОК. Спиронолактон является антагонистом альдостерона, обеспечивает дозозависимое ингибирование андрогеновых рецепторов и активности 5а-редуктазы и используется для лечения гирсутизма в суточной дозе 100-200 мг (в два приема). Монотерапия спиронолактоном может сопровождаться нарушениями менструального цикла. Финастерид ингибирует активность 5а-редуктазы и применяется в терапии гирсутизма в суточных дозах 2,5-5 мг. Флутамид является «чистым» антиандрогеном и обеспечивает дозозависимое ингибирование андрогеновых рецепторов, эффективен в отношении гирсутизма в суточных дозах 250-500 мг. Ввиду его гепатотоксичности Эндокринологическое общество не рекомендует флутамид в качестве первой линии терапии, а в случае его назначения рекомендуется наименьшая эффективная суточная доза .

Глюкокортикоиды применялись для лечения гирсутизма ввиду их способности снижать продукцию адреналовых андрогенов за счет подавления секреции АКТГ. Однако глюкокортикои ды достоверно значимо менее эффективны в отношении лечения гирсутизма по сравнению с антиандрогенами, в том числе у женщин с неклассической формой ВДКН. Кроме того, даже малые дозы глюкокортикоидов могут подавлять ответ надпочечников на стресс . Эндокринологическое общество рекомендует использовать глюкокортикоиды а терапии гирсутизма только при неклассической форме ВДКН в случае неэффективности КОК или антиандрогенов, побочных эффектах последних или при планировании беременности .

Аналоги гонадотропинрилизинг гормона вследствие снижения секреции гонадотропинов (так называемая «медикаментозная кастрация») подавляют продукцию овариальных андрогенов и применяются для лечения гирсутизма. Однако эти препараты дороги, не влияют на продукцию надпочечниковых андрогенов и могут требовать терапии эстрогенами для предотвращения потери костной массы. Эндокринологическое общество рекомендует применять эти препараты только у пациенток с выраженной овариальной гиперандрогенией, например при стромальном текоматозе .

Инсулинсенситайзеры, такие как метформин и тиазолидиндионы, увеличивают чувствительность периферических тканей к инсулину, снижают уровни циркулирующих андрогенов посредством снижения уровня инсулина и, возможно, за счет прямого действия на стероидогенез. Инсулинсенситайзеры достоверно значимо уменьшают рост волос в андрогензависимых зонах, однако менее эффективны по сравнению с антиандрогенами и не рекомендуются Эндокринологическим обществом для терапии гирсутизма .

Косметические методы лечения могут использоваться при умеренно выраженном гирсутизме или как дополнение к фармакотерапии. К механическим методам относятся фотоэпиляция и электролиз, действие которых направлено на повреждение волосяного фолликула. К препаратам, оказывающим топическое воздействие, относится эфлорнитин. Эндокринологическое общество рекомендует для пациенток, отдавших предпочтение косметическим методам, фотоэпиляцию, при этом для более быстрого достижения эффекта ее можно комбинировать с местной терапией эфлорнитином. Пациенткам с гиперандрогенемией рекомендуется сочетать косметические методы с системной медикаментозной терапией .

Литература

1. Azziz R, Carmina E., Sawaya M. E. Idiopathic hirsutism // Endocr. Rev. - 2000. - Vol. 21, № 4. - Р. 347-362.
2. Azziz R., Sanchez L.A., Knochenhauer E.S. et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 2. - Р. 453-462.
3. Guyatt G., Weaver B., Cronin L. et al. Health-related quality of life in women with polycystic ovary syndrome, a self-administered questionnaire, was validated // J. Clin. Epidemiol. - 2004. - Vol. 57, № 2. - Р. 1279-1287.
4. Lobo R. What should be diagnostic approach for hirsute patients? // Presented at the 8th Annual Meeting of Androgen Excess & PCOS Society. Munich, September 11-12, 2010. - Р. 13.
5. Martin K.A., Chang R.J., Ehrmann D.A. et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin.
Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, № 4. - Р. 1105-1120.
6. Paparodis R., Dunaif A. The hirsute woman: challenges in evaluation and management // Endocr. Pract. - 2011. -Vol. 17, № 5. - Р. 807-818.
7. Vermeulen A., VerdonckL., Kaufman J. M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, № 10. - Р. 3666-3672.
8. Yildiz B.O., Bolour S., Woods K. et al. Visually scoring hirsutism // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol. 16, № 1. - Р. 51-64.

У взрослых есть два типа волос: пушковые и терминальные. Третий тип волос — лануго — имеет место только у плода и новорожденного. Пушковые волосы являются непигментированными, мягкими и покрывают все тело. Терминальный волос является пигментированным, толстым и покрывает скальп, подмышечные зоны и лобковую зону.

имеет 3 стадии роста:

• анаген (фаза роста);
• катаген (фаза инволюции, волосы перестают расти и выходят из волосяных фолликулов;
• телоген (фаза отдыха, предшествует потере волос).

Андрогены отвечают за конверсию пушковых волос в терминальные в пубертатном периоде, следствием чего является появление лобкового и аксилярного оволосения. Аномальное увеличение терминальных волос может происходить вследствие гиперпродукции андрогенов или роста активности фермента 5а-редуктазы, которая конвертирует тестостерон в более активный андроген дигидротестостерон (ДГТ), который является основным стимулятором развития терминальных волос.

Гирсутизм

Гирсутизм — это рост терминальных волос в андрогенчувствительных зонах женщины — на лице, груди, спине, нижней части живота и внутренней поверхности бедер. Часто рост лобковых волос происходит по мужскому типу и имеет ромбовидную форму, в отличие от треугольной формы чисто женского лобкового оволосения.

Основными причинами гирсутизма являются:

• рост действия экзогенных ;
• увеличение яичниковой или надпочечниковой продукции андрогенов;
• повышение чувствительности органов-мишеней к действию андрогенов вследствие повышения активности 5а-редуктазы.

Модуляторами действия андрогенов в организме могут быть ферменты и белки:

1) глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ). Этот модулятор связывает циркулирующие андрогены, уменьшает уровень циркулирующих, свободных андрогенов; только свободные андрогены достигают клеток-мишеней;

2) 5а-редуктаза — энзим, конвертирует андрогены в дигидротестостерон.

Вирилизация — развитие мужских черт: снижение тембра голоса, фронтальное облысение, рост мышечной массы, клиторомегалия, атрофия молочных желез и приобретения мужских контуров тела.

Исследование причин гирсутизма и вирилизма у женщин является сложным процессом и требует понимания процессов пубертатного развития, функции надпочечников, яичников, особого внимания к изменению синтеза глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов.

Дифференциальная диагностика причин гирсутизма

• Синдром поликистозных яичников
• Гиперплазия надпочечников с началом во взрослом возрасте
• Андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников
• Гиперпролактинемия
• Влияние экзогенных андрогенов
• Идиопатические

Нормальный синтез андрогенов

Надпочечники состоят из двух компонентов: коры, которая отвечает за синтез глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов, и мозгового вещества, участвующего в синтезе катехоламинов. Кора надпочечников имеет три слоя. Внешний слой, гранулезно продуцирует альдостерон и регулируется ренин-ангиотензиновую систему. Эта зона не имеет фермента 17а-гидроксилазы и, следовательно, кортизол и андрогены в ней не синтезируются. Между внутренними слоями, продуцирующими кортизол и андрогены, не образуются альдостерон вследствие отсутствия фермента альдостерон-синтазы. Эти два внутренних слоя коры надпочечников регулируются адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Указанный гормон регулирует конверсию холестерола в прегненолон путем гидроксилирования и расщепления косвенного цепи. Прегненолон конвертируется в прогестерон и, наконец, — в альдостерон или кортизол или шунтируется для продукции половых стероидов.

В надпочечниках андрогены синтезируются с их предшественником — 17а-гидроксипрегненолоном, который конвертируется в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС), андростендион и, наконец — в тестостерон. ДГЭА и ДГЭАС является крупнейшей группой надпочечников андрогенов; другие андрогены в них синтезируются в незначительном количестве.

В яичниках клетки внутренней тека-оболочки фолликулов (тека-клетки) стимулируются лютеинизирующим гормоном к продукции андростендиона и тестостерона. Андростендион и тестостерон в дальнейшем ароматизируются в гранулезных клетках в эстрон и эстрадиол, соответственно, в ответ на действие ФСГ. Итак, повышение соотношения ЛГ / ФСГ может привести к увеличению синтеза андрогенов.

Патологическая продукция андрогенов

Повышение продукции андрогенов может быть следствием как надпочечниковых, так и яичниковых расстройств. Учитывая, что синтез стероидных гормонов корой надпочечников стимулируется АКТГ недифференцированным путем, повышение уровня АКТГ приводит к росту продукции стероидных гормонов, в том числе андрогенов. При наличии энзимного дефекта, ближайший к дефекту предшественник аккумулируется и шунтирует на другой путь развития. Так, энзимный блок синтезируя как кортизол, так и альдостерон, приводит к росту продукции андрогенов.

В яичниках роста ЛГ или соотношение ЛГ / ФСГ также приводит к чрезмерной продукции андрогенов. Независимо от причины, повышение продукции андрогенов приводит к гирсутизму и может способствовать развитию вирилизма.

Заболевания надпочечников

Заболевания надпочечников, которые могут повлечь вирилизации у женщин, разделяют на 2 группы: ненеопластические и неопластические заболевания. Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников могут быть представлены аденомами или карциномами (раком). Аденомы надпочечников обычно вызывают чрезмерную продукцию глюкокортикоидов, вирилизирующие последствия редки. могут более быстро прогрессировать и вызывать значительное повышение уровня глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенных стероидов.

Синдром Кушинга

Синдром Кушинга характеризуется избыточной продукцией кортизола. Учитывая, что промежуточными продуктами синтеза кортизола являются андрогены, синдром Кушинга может сопровождаться сопутствующим гиперандрогенным состоянием. Причинами развития синдрома Кушинга могут быть аденомы гипофиза, эктопическая продукция АКТГ, опухоли надпочечников.

При синдроме Кушинга, вызванном развитием аденомы гипофиза, имеет место гиперсекреция АКТГ. Паранеопластический синдром, например негипофизарные АКТГ-продуцирующие опухоли, также приводит к росту уровня АКТГ. Опухоли надпочечников обычно сопровождаются снижением уровня АКТГ вследствие отрицательной обратной связи с повышением уровня надпочечников стероидных гормонов. Все три причины приводят к чрезмерной продукции глюкокортикоидов — глюкокортикоидного эксцесса, что и вызывает развитие синдрома Кушинга, а также гирсутизм, акне, нерегулярные менструальные кровотечения вследствие гиперпродукции андрогенов надпочечниками.

При подозрении на синдром Кушинга диагноз подтверждают с помощью ночного дексаметазонового супрессорного теста. Если имеет место нормальная отрицательная обратная связь от экзогенного стероидного гормона, надпочечники должны уменьшить гормональную продукцию в ответ на дексаметазон. Уровень кортизола в плазме крови измеряют следующее утро. Если уровень кортизола <5 мг / дл, диагноз синдрома Кушинга исключается. Уровень кортизола > 10 мг / дл считается диагностическим, тогда как значение в пределах 5-10 мг / дл — неопределенными. Для подтверждения диагноза оценивают уровень свободного кортизола в 24-часовой количества мочи.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Врожденная гиперплазия коры надпочечников — это комплекс дефицитов энзимов, включенных в стероидогенез. Наиболее частым нарушением является дефицит 21а-гидроксилазы. Энзимный блок на этом уровне приводит к накоплению 17а-гидроксипрогестерона (17-ОГП), который шунтирует в круг синтеза андрогенов.

Пациентки с врожденной гиперплазией коры надпочечников не синтезируют кортизол или минералокортикоиды, что проявляется адреналовой недостаточностью и потерей натрия при рождении. Новорожденные женского пола имеют неопределенные гениталии вследствие избытка продукции андрогенов. При более мягкой форме гиперплазии коры надпочечников с началом во взрослом возрасте степень дефицита может варьировать и часто имеют место лишь признаки мягкой вирилизации или нерегулярность ритма менструаций.

Другие типы врожденной гиперплазии коры надпочечников, которые ассоциируются с вирилизацией, включают дефицит 11р-гидроксилазы и 3р-гидроксистероид-дегидрогеназы (3р- ГСД). Пациентки с дефицитом 11р-гидроксилазы имеют сходные симптомы избыточной продукции андрогенов — предшественники аккумулируются и шунтируются на синтез андростендиона и тестостерона.

Пациентки с дефицитом 3Р-ГСД аккумулируют ДГЭА вследствие невозможного преобразования прегненолона в прогестерон, или ДГЭА уменьшает синтез андрогенов. ДГЭА и ДГЭАС имеют мягкое андрогенное действие. В случае присутствия этого дефекта у гонадного стероидогенеза у мужчин имеет место феминизация, а у женщин — гирсутизм и вирилизация. Все пациентки имеют нарушенный синтез кортизола и различные степени избытка или дефицита минералокортикоидов, в зависимости от локализации энзимного блока.

При подозрении на врожденную гиперплазию коры надпочечников, определяют уровень 17-ОГП, так как дефицит 21а-гидроксилазы является наиболее частым. Если 17-ОГП повышен (> 200 нг / дл), диагноз подтверждают тестом со стимуляцией АКТГ. Препарат АКТГ (кортрозин) вводят в / в и через 1 ч измеряют уровень 17-ОГП. Значительный рост уровня 17-ОГП свидетельствует о врожденной гиперплазии коры надпочечников, несколько ниже значения могут свидетельствовать о врожденной гиперплазией коры надпочечников с более поздним началом во взрослом возрасте или гетерозиготности по дефициту 21а-гидроксилазы.

Функциональные расстройства яичников

Заболевания яичников, которые могут повлечь вирилизацию, разделяют на ненеопластические и неопластические. Ненеопластические поражения включают поликистозные яичники, тека-лютеиновые кисты, стромальную гиперплазию и стромальный гипертекоз. Неопластические заболевания варьируют и часто приводят к быстрому началу вирилизации.

Ненеопластические заболевания яичников

Синдром поликистозных яичников

Во время беременности может развиваться лютеома — доброкачественная опухоль, которая растет в ответ на стимуляцию ХГЧ. Эта опухоль может вызывать значительное повышение уровня тестостерона и андростендиона и, соответственно, вирилизации у 65% плодов женского пола. Эти изменения исчезают после родов.

Другие опухоли яичников

Избыточный синтез андрогенов может иметь место и при других опухолях яичников — цистаденоме, опухоли Крукенберга. Эти опухоли не секретируют андрогены, но стимулируют пролиферацию прилегающей стромы яичников, что, в свою очередь, может привести к избыточной секреции андрогенов.

Медикаментозные препараты и экзогенные гормоны

Значительное количество медикаментозных препаратов может влиять на уровень циркулирующего ГСПГ, циркулирующий тестостерон, оставляя небольшое количество «свободного» тестостерона для взаимодействий на клеточном уровне. Андрогены и кортикостероиды уменьшают уровень ГСПГ, освобождая большее количество «свободного» тестостерона в циркуляции. Пациентки, которые получают анаболические стероиды, даназол или тестостерон, часто имеют гирсутизм и вирилизации. Такие препараты, как миноксидил, фенитоин, диазоксид, циклоспорин могут вызывать гирсутизм, не влияя на синтез андрогенов.

Идиопатический гирсутизм

Существуют национальные, семейные и расовые различия степени оволосения тела. Гирсутизм считается идиопатическим при отсутствии патологии яичников и надпочечников, при экзогенном воздействии андрогенов или употреблении определенных медикаментозных препаратов.

Пациентки могут иметь увеличенную продукцию андрогенов, хотя многие из них имеют нормальный уровень циркулирующих андрогенов. В этих случаях может иметь место рост периферической продукции андрогенов вследствие повышения активности 5а-редуктазы на уровне кожи и волосяных фолликулов.

Клиническая манифестация . Пациенток опрашивают относительно начала, прогрессирования и симптомов гирсутизма и вирилизации, выясняют пубертатный, менструальный и репродуктивный, а также семейный (генетические нарушения, включая гиперплазию надпочечников) анамнез, наличие приема медикаментов, которые влияют на уровень ГСПГ или изменяют внутреннюю андрогенную активностью.

Объективное обследование включает оценку типа роста волос (лицо, грудь, спина, живот, внутренние поверхности бедер), а также оценку наличия фронтального облысения, контуров тела. Оценку выраженности гирсутизма проводят по шкале Ферримана-Голуэе.

Обследование молочной железы может выявить атрофические изменения. При гинекологическом исследовании оценивают линию роста лобковых волос, величину клитора, размеры яичников. Проявляют кушингоидные черты, наличие акантоза (утолщенной, бархатной гиперпигментации в аксиллярной зоне и на шее), что может быть проявлением СПКЯ.

Диагностика . Лабораторные исследования включают определение уровня свободного тестостерона, 17-ОГП, ДГЭАС и пролактина. Повышение уровня 17-ОГП (измеряют утром) позволяет заподозрить врожденную гиперплазию надпочечников. Повышение уровня свободного тестостерона подтверждает чрезмерную продукцию андрогенов, сопроводительное повышения ДГЭАС свидетельствует о поражении надпочечников.

Увеличение уровня ДГЭАС> 700 мкг / дл подозрительно относительно возможной опухоли надпочечников. Наличие опухоли надпочечников определяют с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Выполняют тест с АКТГ и оценивают содержание кортизола в 24-часовом анализе мочи для диагностики синдрома Кушинга.

Если уровень ДГЭАС является нормальным или несколько повышенным, подозревают поражения яичников и с целью исключения опухоли яичников выполняют ультрасонографию или компьютерную томографию. Повышение соотношения ЛГ / ФСГ> 3: 1 свидетельствует о СПКЯ. Быстрое начало вирилизации и уровень > 200 нг / дл может свидетельствовать о наличии андрогенсекретирующей опухоли яичника.

Для подтверждения генеза чрезмерной продукции андрогенов используют магнитно-резонансную томографию и селективный анализ венозной крови для выявления локализации поражения. У женщин с гирсутизмом и нормальным уровнем свободного тестостерона определяют активность 5а-редуктазы для выявления роли увеличенной периферической энзимной активности в развитии гирсутизма.

Лечение . Существуют различные варианты лечения гирсутизма в зависимости от причины и выраженности клинических проявлений. Супрессия действия надпочечниковых андрогенов при отсутствии опухоли надпочечников может быть достигнута назначением глюкокортикоидов (преднизон, преднизолон). Финастерид ингибирует энзим 5а-редуктазу, что уменьшает периферическую конверсию тестостерона в дигидротестостерон. Антиандрогены (ципротерон-ацетат (андрокур), спиронолактон) могут быть эффективными. В случае опухолей яичников выполняют хирургическое лечение.

Яичниковые ненеопластические заболевания, сопровождающиеся увеличением продукции андрогенов, подлежат супрессии путем применения комбинированных оральных контрацептивов, что приводит к супрессии выделения ЛГ и ФСГ, а также росту ГСПГ.

Наиболее эффективным является Диане-35, который как гестагенный компонент содержит ципротерон-ацетат с антиандрогенными свойствами. Гестагены также могут быть применены у пациенток с противопоказаниями к эстрогенной терапии. Прогестины уменьшают уровень ЛГ и, следовательно, продукцию андрогенов (андрокур и др.). Кроме того, растет катаболизм тестостерона, что ведет к уменьшению его уровня.

С целью супрессии ЛГ и ФСГ могут быть применены агонисты ГнРГ (золадекс, декапептил, диферелин т.п.). Длительное применение агонистов ГнРГ может привести к гипоэстрогенному состоянию и потребовать заместительной эстрогенной терапии.

Пациенткам с медикаментознозависимым гирсутизмом рекомендуют прекратить прием андрогенстимулирующих препаратов. Симптоматическая терапия включает депиляцию, электролизис, сбривание волос и другие косметические процедуры. Сбривание волос не увеличивает его рост и сопровождается меньшим риском фолликулита и образования рубцов.

Под гирсутизмом понимают чрезмерный рост волос у лиц женского пола по мужскому типу, т. е. появление терминальных волос на верхней губе, подбородке, в области грудины, верхней части спины, срединной линии живота, на крестце, ягодицах, внутренней поверхности бедер. Гирсутизм является не только косметической проблемой, но и нередко симптомом серьезных заболеваний.

Физиология оволосения

На теле человека около 50 миллионов волосяных фолликулов и только малая часть (100-150 тыс.) расположены на волосистой части головы. Свободны от волос только ладони, стопы, губы. Основная часть волосяных фолликулов формируется из экто- и мезодермы в пренатальном периоде. Эти элементы тесно контактируют в течение всей жизни волосяного фолликула.

Первые волосы появляются у человека в конце 3-го месяца внутриутробной жизни, а на 7-м месяце — пушковые волосы (лануго), которые покрывают все части тела за исключением ладоней, подошв, грудных сосков. Лануго — это мягкие, нежные, тонкие волосы, не имеющие мозгового вещества, около 2 мм в длину, умеренно пигментированы. По мере развития плода количество их уменьшается, а к четвертому месяцу жизни ребенка они полностью выпадают.

Перед рождением они меняются на детский волосяной покров. Терминальный волосяной покров образуется к началу полового созревания — это густые волосы на лобке и подмышечных впадинах, а у мужчин на лице, животе, конечностях.

Рост волос во многом связан с полом. У мужчин волос больше и растут они быстрее. Это вызвано наличием в их организме большой концентрации андрогенов. С увеличением этого гормона больше появляется волос на теле.

Выделяют три фазы роста волоса. Активная фаза — анаген, за которой следует фаза инволюции (катаген), в которой волосы перестают расти, а волосяная луковица уменьшается в размере, и, наконец, фаза телогена, в которой старый волос сменяется на новый. Продолжительность катагена и телогена составляет в среднем от 2-3 недель до 3-4 месяцев соответственно. Соотношение числа волос в фазе анагена к телогену используется для определения активности роста волос, более высокое соотношение указывает на активный рост. Частота и расположение волосяных луковиц в коже является индивидуальной особенностью организма .

Каждый волос состоит из стержня и корня. Весь корень волоса заключен в волосяном мешочке — фолликуле. Клетки сосочкового слоя дермы андрогензависимых областей имеют большое количество андрогеновых рецепторов по сравнению с другими областями кожи.

Все андрогены являются С19-стеро-идами, производными андростана, и имеют разную биологическую активность. Основными источниками продукции андрогенов в женском организме являются тека-клетки яичников, сетчатый слой коры надпочечников, периферическая конвертация из предшественников стероидных гормонов (андростендион, дегидроэпиандростерон (ДГЭА)) в печени, мышцах, коже и жировой ткани.

В циркуляции наряду с тестостероном определяются 5-андростендион, 4-андростендион, андростерон и ДГЭА, обладающие незначительной биологической активностью. Они являются предшественниками или продуктами метаболизма тестостерона.

В клетках-мишенях (коже, мышцах, жировой ткани) тестостерон подвергается воздействию тканевого фермента 5α-редуктазы, превращаясь в 5α-дигидротестостерон (ДГТ), обладающий максимальной андрогеновой активностью. Свободные фракции тестостерона обладают большей биологической активностью. Проникая в клетку-мишень, они связываются с ядерным рецептором. В физиологических условиях андрогены выполняют роль анаболических факторов .

Половые гормоны, главным образом андрогены, переносятся специфическим белком — сексстероидсвязывающим глобулином (СССГ). В свободном состоянии циркулирует 1-3% андрогенов, которые оказывают биологическое действие на клетки. Уровень его снижается под влиянием андрогенов, глюкокортикоидов, соматотропного гормона, тиреоидных гормонов, избытка массы тела.

Инактивация половых стероидов происходит в основном в печени за счет процессов конъюгирования с глюко-уроновой кислотой и сульфирования. Концентрация стероидов в крови обусловлена взаимодействием активности биосинтеза и деградации.

Половое оволосение зависит от уровня андрогенов. До периода полового созревания волосы нежные (небольшой длины, прямые, светлые), сальные железы кожи мало активны. В ответ на повышение уровня андрогенов в период полового созревания в гормонозависимых областях детские волосы трансформируются в жесткие терминальные (более темные, завитые). Высокий уровень андрогенов необходим для роста волос в подмышечной и лобковых областях. На других участках кожи, таких как лоб, например, этот же уровень андрогенов увеличивает активность сальных желез, но не вызывает дифференцировки пушковых волос. Причины этого в настоящее время не до конца ясны .

На периферии активность 5α-редуктазы увеличивается под действием местных факторов роста и циркулирующих андрогенов. В организме дигидротестостерон стимулирует: выработку кожного сала, дифференцировку волосяного фолликула из пушкового волоса в осевой, продлевает фазу анагена. В результате чего волосы утолщаются.

Этническое происхождение значительно влияет на рост терминальных волос на теле. Считается, что различия между уровнем оволосения у людей связаны с чувствительностью фолликула волоса к ферменту 5α-редуктазы, а также с полиморфизмом андрогеновых рецепторов. У северных народов наименьшее количество терминальных волос, в то время как в Южной Европе и у темнокожих средиземноморских женщин их много.

Патогенез гирсутизма

Гирсутизм — это результат дисбаланса между уровнем гормонов и чувствительностью волосяных фолликулов к андрогенам. Он является важным симптомом андрогензависимой дерматопатии. Выраженность этого признака зависит от многих факторов: этнической принадлежности женщины, длительности и глубины патологического процесса, спектра и уровня секретированных андрогенов, дающих различный вирилизирующий эффект.

В популяции большинство девушек, у которых уровень андрогенов в крови в 2 раза выше средней нормы, имеют умеренную степень гирсутизма. Тем не менее тяжесть гирсутизма не всегда коррелирует с уровнем андрогенов, так как чувствительность к андрогенам значительно варьирует у разных людей. У некоторых женщин с синдромом гиперандрогении нет гирсутизма, а есть другие кожные проявления, такие как себорея, акне вульгарис, алопеция. А вот появление терминальных волос в нижней части живота, нижней части спины, около сосков, на руках и ногах является нормальным явлением.

Уровень тестостерона в средней фазе менструального цикла сильно изменяется в течение суток — максимальный уровень в утренние часы и ниже перед началом менструальных выделений. Биологически активная часть тестостерона — свободная фракция — может повышаться, при этом уровень общего тестостерона будет в пределах нормы. Это отражает относительно низкий уровень сексстероидсвязывающего глобулина, который определяет долю свободного и связанного с альбуминами плазмы тестостерона .

Итак, патогенетические механизмы развития гирсутизма чрезвычайно разнообразны и недостаточно изучены.

Причины гирсутизма

Наиболее часто встречаются андрогенозависимые формы гирсутизма (75-85%). В женском организме гирсутизм, угревая сыпь, себорея, выпадение волос, огрубение голоса, гипертрофия клитора могут стать первыми и порой единственными ранними диагностическими признаками синдрома гиперандрогенемии.

Синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), склерокистоз яичников, синдром Штейна-Левенталя. Заболевание, в основе которого лежит процесс кистозной дегенерации яичников. Характеризуется олиго- или аменореей, избыточной массой тела, гирсутизмом, акне вульгарис, алопецией, увеличенными, поликистозно измененными яичниками и ановуляторными циклами. Выявляют СПКЯ, в том числе неполные формы, у 70-80% женщин. Патогенез синдрома окончательно не выяснен. Встречается у 1,4-2,5% обследованных по поводу аменореи девушек. Современные данные свидетельствуют о том, что в формировании синдрома поликистозных яичников участвуют разные факторы. Это нарушение секреции половых стероидов в яичниках; расстройства в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, синтеза андрогенов в надпочечниках, яичниках; рецепторные повреждения в клетках эффекторов для этих гормонов, участвующих в реализации биологических эффектов.

Определенный вклад в развитие синдрома поликистозных яичников вносит инсулинорезистентность, которая связана с нарушением действия инсулина как на рецепторном, так и пострецепторном уровнях, а также гиперпролактинемия .

Заболевание выявляют в период пубертата в связи с нарушением менструального цикла (первичной или вторичной аменореей). Одновременно развивается гирсутизм различной степени выраженности. Оволосение может быть над верхней губой, вокруг сосков молочных желез, вдоль белой линии живота, на бедрах. У большинства больных имеется различной степени выраженности ожирение. Наружные гениталии сформированы по женскому типу. Лишь у некоторых больных повышенные андрогены вызывают увеличение клитора.

Подтверждает диагноз увеличение почти в 2 раза лютеинизирующего гормона (ЛГ), при нормальном или даже сниженном уровне фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Соотношение ЛГ/ФСГ всегда увеличено. У половины больных увеличено содержание тестостерона и дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С), у трети — пролактина. Проведение пробы с гонадолиберином (ЛГ-РГ) вызывает гиперергическую реакцию с резким повышением ЛГ и отсутствием реакции со стороны ФСГ. Динамическое исследование гормонов ЛГ, ФСГ, эстрогена, прогестерона выявляет монотонные показатели, что подтверждает отсутствие повышения ректальной температуры. Это свидетельствует об ановуляторных циклах .

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) яичники увеличены в размере, капсула плотная, строма хорошо определяется, обнаруживаются многочисленные кисты.

Дефицит ароматазы

Ароматаза — фермент, необходимый для превращения тестостерона в эстрадиол (Э2) и андростендиона в эстрон (Э1).

Дефицит ароматазы у девочек приводит к отсутствию эстрогенозависимых признаков полового созревания и появлению симптомов андрогенизации. У новорожденных девочек (ХХ) отмечаются симптомы вирилизации наружных гениталий (гипертрофия клитора, сращение лабиального шва).

В пубертатном периоде у девушек с дефицитом ароматазы отсутствуют увеличение молочных желез и менструальная функция. Симптомы вирилизации усиливаются. В яичниках наблюдаются поликистозные изменения.

При лабораторных исследованиях выявляются высокие уровни тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростерона и его сульфата. Уровень эстрогенов значительно снижен. Гонадотропные гормоны повышены. При генетических исследованиях обнаруживается мутация гена ароматазы CYP19. Терапия эстрогенами оказывает положительное влияние на развитие молочных желез и появление менархе .

Гиперпролактинемия

Появление или усиление гирсутизма, особенно у больных с олигоаменореей или аменореей, может быть обусловлено гиперпролактинемией (ГП). Повышение секреции пролактина напрямую стимулирует стероидогенез в надпочечниках, поэтому у больных с аденомой гипофиза существенно увеличивается содержание ДГЭА и ДГЭА-С при умеренной тестостеронемии .

Секреция пролактина регулируется гипоталамусом, который вырабатывает пролактолиберин и пролактостатин (дофамин). Патогенез гипогонадизма при гиперпролактинемии обусловлен прежде всего подавлением импульсной секреции ЛГ-РГ избытком пролактина и отрицательным влиянием на процессы стероидогенеза в гонадах. Нарушение гипоталамической регуляции секреции пролактина — снижение дофаминергического влияния или усиление продукции пролактолиберина — приводит к гиперплазии лактофоров гипофиза с возможным развитием микро- и макроаденом.

Самый ранний симптом ГП — нарушение менструальной функции, что является поводом для обращения пациенток к врачу. Обследование позволяет в некоторых случаях выявить аденому гипофиза еще на стадии микроаденом. Пролактиномы, по данным детской клиники ЭНЦ РАМН, составляют 22% от диагностированных аденом гипофиза. Чаще они выявлялись у девочек в период пубертата и проявлялись в виде синдрома первичной аменореи.

Гиперпролактинемия встречается при опухолевых заболевания гипоталамуса и гипофиза, повреждении ножки гипофиза, синдроме «пустого турецкого седла», а также травмах и воспалительных процессах основания черепа .

По данным A. Tuzcu и соавт. повышенный уровень пролактина связан с более тяжелыми проявлениями гирсутизма и гиперандрогенной дисфункцией яичников, с более выраженной инсулинорезистентностью. До сих пор не выяснено, является ли ГП причиной или следствием гиперандрогении у части пациенток .

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

Это большая группа заболеваний, имеющих тот или иной генетический ферментативный дефект различных ступеней биосинтеза стероидных гормонов, приводящий к недостаточной секреции кортизола. Дефицит кортизола стимулирует выработку в аденогипофизе адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ), что является причиной гиперплазии коры надпочечников. От уровня ферментативного нарушения зависит клиническая картина. При этих заболеваниях накапливаются предшественники андрогенов.

Степень выраженности влияния андрогенов при дефиците 21-гидроксилазы связана с индивидуальными особенностями метаболизма предшественников андрогенов и различием в активности периферических рецепторов андрогенов.

Если диагноз ВДКН не поставили своевременно, не начато соответствующее лечение, то вследствие анаболического действия андрогенов в первые годы девочки быстро растут, у них активно развивается скелетная мускулатура, появляется грубоватый голос, гирсутизм (оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях), т. е. признаки маскулинизации. У больных увеличивается размер клитора, отмечается его напряжение .

У девушек в пре- и пубертатном периодах отсутствуют вторичные половые признаки и менструации. Повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи блокирует выделение гонадотропинов в аденогипофизе. У пациенток по этой причине яичники уменьшены в размерах с множественными кистами, матка недоразвита. Значительно ускоряется дифференцировка скелета («костный» возраст опережает паспортный). К 10-12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста костей, что определяет конечную низкорослость больных. Пропорции тела у них нарушены: широкий плечевой пояс, узкий таз, хорошо развитая мускулатура. У девушек не развиваются молочные железы.

С расширением диагностических возможностей выявляют все больше вариантов неклассических пубертатных вариантов ВДКН. Первым клиническим симптомом может быть ускоренное изолированное пубархе. В ювенильном периоде при умеренной гиперандрогенемии развивается гирсутизм с сопутствующими симптомами. Формируется гиперандрогенная дисфункция яичников.

Неклассический вариант 21-гидроксилазной недостаточности с проявлениями гирсутизма и гипертрихоза очень распространен в некоторых этнических группах Югославии, Испании, у евреев ашкенази.

Преждевременное адренархе

Преждевременное адренархе (ПА) это появление изолированного оволосения на лобке и/или подмышками у девочек до 8 лет (чаще в возрасте 6-8 лет). ПА может быть вариантом нормы, учитывая, что созревание сетчатой зоны коры надпочечников начинается с 6 лет. В то время как секреция гонадолиберинов, ответственных за начало пубертата, запускается позже. Причиной пубертатного оволосения является увеличение выработки надпочечниками ДГЭА и ДГЭА-С, а также 4-андростендиона — предшественников тестостерона, которые стимулируют лобковое и подмышечное оволосение. У девочек ПА может быть связано с избыточной периферической конверсией тестостерона в дигидротестостерон (повышенная активность 5a-редуктазы). При отсутствии других признаков андрогенизации организма — ускорения роста, созревания скелета, допубертатных размеров матки и яичников, нормальных показателей тестостерона и умеренно увеличенных ДГЭА-С, прогноз благоприятный и половое развитие не отклоняется от нормы .

Однако у некоторых детей ПА может быть спровоцировано избыточной продукцией АКТГ (гидроцефалия, менингиты и др.). Появляется все больше доказательств связи ПА с неклассическими формами ВДКН и, в частности, дефицита активности фермента 21-гидроксилазы и реже 3β-гидроксистероидде-гидрогеназы. Механизм ПА связывают с ранним созреванием сетчатой зоны коры надпочечников, доказательством этому может служить повышенный уровень ДГЭА-С. Показано, что секреция адреналовых андрогенов стимулируется АКТГ и подавляется дексаметазоном.

При наличии вирилизирующего заболевания появляются клинические признаки андрогенизации: гипертрофия клитора, высокая задняя спайка промежности, гирсутизм, развитие мышечной системы; активация сальных и потовых желез. У таких детей наблюдается ускорение роста и костного возраста. Следует отметить, что адренархе опережает повышение гонадотропинов примерно на 2 года и не связано ни с повышением чувствительности гонадотрофов к ЛГ-РГ, ни с увеличением амплитуды и частоты ночных выбросов ЛГ.

Девочки с преждевременным адренархе должны находиться в группе риска по развитию синдрома поликистозных яичников. Этой группе больных требуется корригирующая терапия глюкокортикоидами .

В основе гиперандрогении у больных с нарушением функции щитовидной железы (гипотиреоз) лежит существенное уменьшение продукции глобулинов, связывающих половые стероиды. Вследствие снижения уровня СССГ возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон .

Ожирение

Примерно половина страдающих гирсутизмом имеют избыточную массу. С прогрессированием ожирения, с увеличением возраста детей появляются осложнения или спутники заболевания.

В настоящее время абдоминальный жир рассматривается как активный гормонопродуцирующий орган, секретирующий большое количество факторов (адипокины) с разнообразными эффектами. Они участвуют в регуляции энергетического баланса, сердечно- сосудистой системы, эндокринной и др.

Ожирение сопровождается развитием серьезных осложнений, включая инсулинорезистентность, гипергликемию, дислипидемию, артериальную гипертензию, гиперандрогенизм. Избыточное количество жировой ткани может влиять на сроки наступления полового развития ребенка, гормональный баланс.

Гиперинсулинемия, связанная с ожирением, вносит вклад в развитие гипер-андрогенемии . Инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1 обладают способностью повышать андрогеновый ответ тека-клеток яичников на стимуляцию ЛГ. Есть мнение, что инсулин усиливает чувствительность надпочечников к действию АКТГ. Возникающая при ожирении гиперинсулинемия угнетает печеночную выработку СССГ, что приводит к увеличению свободного тестостерона плазмы.

У девочек с ожирением и ПА, подростков с СПКЯ отмечаются более высокие значения инсулинорезистентности, большее снижение уровней СССГ и повышение концентраций андрогенов по сравнению со сверстницами с экзогенно-конституциональным ожирением. Девочки с ПА являются группой риска по развитию синдрома поликистозных яичников.

M. Mustaqeem и соавт. изучили этнические различия клинических и биохимических показателей женщин из Южной Азии и европейских женщин с СПКЯ (47 азиаток и 40 европеек) и контрольной группы (11 азиаток и 22 европейки). Они сообщили о значительно более высокой распространенности гирсутизма, акне, черного акантоза и вторичного бесплодия у азиаток с СПКЯ. Центральным звеном патогенеза СПКЯ считается инсулинрезистентность, однако конкретные причины пока не ясны и активно изучаются .

Андрогенсекретирующие опухоли

Андрогенсекретирующие опухоли надпочечников (андростеромы) относятся, как правило, к адренокарциномам. У детей встречаются редко. В раннем подростковом возрасте частота адренокарцином увеличивается у детей с синдромом Видемана-Беквита (висцеромегалия, макроглоссия, гемигипертрофия) и синдромом Ли-Фраумени (множественные злокачественные новообразования).

У больных с адренокарциномами выявлена аномальная экспрессия онкомаркеров и снижение экспрессии факторов, подавляющих рост опухоли, гены которых локализованы на длинном плече 11-й хромосомы. Аномалии этой хромосомы выявляются у большинства больных с адренокарциномой.

У девочек обнаруживаются признаки вирилизации: активизируются апокриновые железы (потовые, сальные, волосяные фолликулы), увеличивается масса тела за счет мышечной ткани, гипертрофируется клитор, ускоряется рост .

Стероидсекретирующие опухоли гонад

Стероидсекретирующие опухоли гонад в детском возрасте встречаются нечасто. У девочек старшего возраста обнаруживаются арренобластомы (злокачественные опухоли), располагающиеся в корковом слое или в области ворот яичника. Недифференцированные опухоли обладают более выраженным вирилизирующим действием, в то время как дифференцированные оказывают как слабо выраженное маскулинизирующее, так и феминизирующее влияние .

Избыточный рост терминальных волос с распределением их по мужскому типу часто обнаруживается у девушек с гипоталамическим синдромом периода полового созревания, проявляющимся нарушением менструального цикла (олигоменореи, аменореи, маточные кровотечения).

У части больных с истинным преждевременным половым развитием (ППР) не удается выявить причину заболевания. В таких случаях при исключении органических заболеваний ЦНС ставится диагноз идиопатической формы ППР. Однако совершенствование методов исследования (компьютерная и магнитно-резонансная томография) головного мозга позволяют чаще выявлять причину церебральной формы гиперандрогенемии (гамартома, глиома, ХГЧ-секретирующие опухоли и др.) у девочек.

Синдром Корнелии де Ланге

Редкий генетический синдром с общей распространенностью 1,6-2,2:100 000 человек. Является доминантно наследуемым, большинство случаев связано с мутациями de novo. Синдром генетически гетерогенный, половина случаев связана с мутацией в гене регуляторе NIPBL и HDAC8, около 5% случаев — мутациями в гене SMC1A (SMC3, RAD21), кодирующем белок в кохезиновом комплексе. Клиническая картина весьма вариабельна, типична лицевая дисморфия, микроцефалия, тугоухость, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, задержка внутриутробного развития и замедление постнатального роста ребенка, пороки развития конечностей и половых органов, гирсутизм, врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта. Отличительные черты лица: низкий рост волос, густые сросшиеся брови, густые и длинные ресницы. Гирсутизм отмечается у 78% пациентов. Больше чем у половины новорожденных наблюдается повышенная волосистость спины, а иногда и всего тела.

Часто синдром сопровождается эпилепсией, проблемами с поведением в виде синдрома дефицита внимания, агрессии, в том числе аутоагрессии. Специфического лечения и профилактики в настоящее время не разработано.

Синдром Рубинштейна Тэйби

Редкое генетическое заболевание. Средняя частота 1 на 10 000-300 000 новорожденных. Заболевание характеризуется разной степенью нарушения интеллекта, специфическими чертами лица и строением кисти (аномально широкие и часто изогнутые большие пальцы рук), дисфагия. В половине случаев встречается гирсутизм. Заболевание связано с мутацией гена de novo, может передаваться по наследству по аутосомно-доминантному типу. Самый распространенный вариант дефект гена, расположенного на коротком плече 16-й хромосомы (16р13.3). В основе синдрома лежит дефект гена CREBBP и EP300, у пациентов с мутацией EP300 менее грубые скелетные аномалии. Напротив, у пациентов с делецией 16-й хромосомы, содержащей гены EP300 и CREBBP, грубые множественные пороки развития.

Диагноз часто ставится фенотипически. Особенности строения лица: антимонголоидный разрез глаз, длинные ресницы, арочные брови, высокое небо, низко висящая носовая перегородка (колумелла). Есть много осложнений, ассоциированных с данным синдромом, например, пороки сердца и почек, ожирение, отиты, высокий риск неопластических процессов.

Синдром Донахью

Чрезвычайно редкое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением толерантности к инсулину, задержкой роста, эндокринопатиями. Может быть вызван нарушением в гене, расположенном на коротком плече 19-й хромосомы (19p13.2), ответственном за регуляцию рецепторов к инсулину. У детей с синдромом Донахью отмечается задержка постнатального роста, нарушение костного созревания. Низкая мышечная масса. Дети имеют своеобразное строение лица: низко посаженные плохо развитые ушные раковины, толстые губы и большой рот, плоскую спинку носа, широко расставленные глаза, микроцефалию.

В большинстве случаев имеются особенности строения кожи: ее утолщение, потемнение (черный акантоз), гирсутизм, acanthosis nigricans. Гиперандрогения яичникового происхождения.

У девочек отмечается увеличение молочных желез и клиторомегалия. Из-за постоянного гиперинсулинизма выраженная гипогликемия натощак. Прогноз неблагоприятный.

Синдром HAIR-AN

Субфенотип синдрома поликистозных яичников, проявляется гиперандрогенией, инсулинорезистентностью, ожирением и черным акантозом, известен уже более 30 лет. СПКЯ одна из самых распространенных причин нарушения менструального цикла у девушек. Статистика посещения амбулаторных клиник подростками за 2 года показала, что из 1002 девушек (возраст 10-21 год) у 5% (50) был диагностирован HAIR-AN-синдром. Средний возраст пациенток составил 15,5 лет, средний вес на момент постановки диагноза 94,5 кг (ИМТ 33,3 кг/м 2). В основе лечения снижение веса, применение метформина. У 80% пациенток был ответ на лечение, у 95% установился регулярный менструальный цикл, уменьшились гирсутизм, акне .

Около 5% девушек с гиперандрогенией и инсулинрезистентностью имеют черный акантоз. Пациентки с HAIR-AN-синдромом могут иметь и другие признаки вирилизации при нормальной функции надпочечников, аменорею. Пациентки, как правило, имеют нормальный уровень ЛГ и ФСГ, хотя соотношение их может быть нарушено.

Симптомы гирсутизма могут провоцировать длительное применение гормональных препаратов: анаболические стероиды, андрогены, глюкокортикоиды, эстрогенсодержащие (оральные контрацептивы) и др. Провоцируют активный рост волос антидепрессанты, некоторые цитостатики.

Конституциональный гирсутизм

Избыточный рост волос заложен на генетическом уровне. Наследственная предрасположенность ведет к развитию так называемой конституциональной формы гирсутизма. В этом случае гирсутизм чаще расценивается не как патология, а как один из вариантов нормы. Встречается у женщин Средиземноморья и Ближнего Востока. Причиной наследственного гирсутизма считается повышенная чувствительность волосяных фолликулов к дигидротестостерону. Даже небольшое количество андрогенов, которое является нормой для женщин, ведет к более быстрому и обильному росту волос. Избыточное оволосение начинает проявляться в детстве и достигает пика к подростковому возрасту. Других симптомов андрогенизации нет. При чрезмерном росте волос рекомендуется консультация с дерматологом или косметологом и обычная эпиляция.

Идиопатический гирсутизм

Диагноз «идиопатический гирсутизм» ставят в тех случаях, когда не удается найти какую-либо причину избыточного роста волос. По клиническим симптомам и механизму развития очень близок к наследственной форме избыточного оволосения. У пациенток с идиопатическим гирсутизмом отсутствуют другие жалобы, связанные с андрогенемией. В отличие от наследственного гирсутизма заболевание может проявиться не у подростков, а в более позднем возрасте. В этих случаях механизмы, которые влияют на чувствительность волосяных фолликулов к андрогенам, не выяснены.

Дифференциальная диагностика

Гирсутизм следует отличать от гипер-трихоза — общего избыточного роста волос, являющегося следствием конституциональной особенности человека. При гипертрихозе избыточный волосяной покров наблюдается на участках тела, не характерных для женского пола (на конечностях, грудной клетке). Как правило, эти участки кожи покрыты пушковыми обесцвеченными или темноокрашенными волосами. При гипертрихозе не происходит увеличения роста волос только в андрогензависимых зонах и напрямую не связано с гиперандрогенемией, хотя это может усугублять проявление гирсутизма. Гипертрихоз может быть следствием использования медикаментов, таких как стероиды, иммунодепрессанты и др.

Обследование

Гетерогенность гирсутизма требует тщательного поиска ее причины. Следует обращать внимание на возраст пациента, связь с приемом препаратов, отягощенность ближайших родственников по гирсутизму, этническую принадлежность. Степень выраженности гирсутизма проводится по шкале Ферримана-Голлвея, которая позволяет оценить распространенность грубых волос в девяти андрогензависимых зонах — верхней губе, подбородке, плечах, груди, верхней и нижней частях живота, спине, пояснице, бедрах. Оценка производится по пятибалльной шкале, а общий показатель выраженности гирсутизма может варьировать в пределах 0-36 баллов. Если показатель составляет 8 баллов и выше, то можно говорить о наличии гирсутизма.

При обследовании нужно измерять рост, вес, распределение подкожно-жирового слоя, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и бедер, артериальное давление. Определить стадию полового развития. Отметить кожные изменения.

Лабораторные исследования проводятся для подтверждения диагноза при соответствующей клинике гиперандрогенемии и для идентификации источника избыточных андрогенов: надпочечники, яичники, ЦНС.

1. Биохимический анализ крови: общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, ферменты (АЛТ, АСТ).
2. Гликемия натощак, глюкозотолерантный тест.
3. Гормональный профиль: инсулин, С-пептид, ЛГ, ФСГ, кортизол, тестостерон, ДГЭА, ДГЭА-С, пролактин, 17-гидроксипрогестерон, по показаниям ТТГ, Т4, СССГ.
4. Костный возраст.
5. Для оценки жировой массы используется биоимпедансометрия.
6. УЗИ печени, поджелудочной железы, почек, надпочечников, яичников.
7. Молекулярно-генетические исследования.
8. Для уточнения причины, вызвавшей гирсутизм, рекомендуется ультразвуковое исследование или компьютерная томография органов малого таза и надпочечников, магнитно-резонансная томография головного мозга.
9. Для исключения опухолей в яичниках проводят диагностическую лапароскопию.

Лечение

Лечение гирсутизма, если оно вызвано гиперандрогенемией, является трудной задачей. Основная цель лечения это нормализация секреции стероидных гормонов, вызывающих избыточный рост волос и другие симптомы андрогенизации. Данная патология может быть обусловлена нарушением в системе гонадостата на различных уровнях, требующим индивидуального подхода к выбору метода лечения. Применение только косметических мероприятий, особенно при тяжелых формах заболевания, приводит к кратковременному клиническому эффекту и исключительно редко к излечению. Диагностикой и лечением пациенток с гирсутизмом обычно занимается врач-эндокринолог, гинеколог, дерматолог.

Основной проблемой у девушек-подростков с гирсутизмом являются психологические комплексы из-за косметической проблемы. Изменения психики характеризуются симптомами депрессии. Подростки подавлены и практически всегда видят причину своих неудач в дефектах внешности. Они нуждаются в психологической поддержке. Проведение психокоррекционных мероприятий под контролем врача и психолога позволит девушкам с гирсутизмом взять на себя ответственность за контроль и стать соучастниками в лечении своей болезни.

Правильно проведенная психокоррекция способствует уменьшению клинических проявлений заболевания, повышению социальной активации больных, их адаптации в семье и обществе, а также повышает эффективность лечебных мероприятий.

Литература

1. Скрипкин Ю. К., Кубанова А. А., Акимов В. Г. Кожные и венерические болезни: учебник. 2011. 544 с.
2. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002. 232 с.
3. Рагимова З. Э., Каиль-Горячкина М. В. Междисциплинарные аспекты андрогензависимой дермопатии (обзор литературы) // Consilium Medicum. Дерматология. 2016, 3: 56-62.
4. Руководство по детской эндокринологии / Под ред. Чарльза Г. Д. Брука, РозаЛинд С. Браун: пер. с англ. под ред. В. А. Петерковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 352 с.
5. Гуркин Ю. А. Детская и подростковая гинекология. М.: МИА, 2009. С. 148-180.
6. Богатырева Е. М., Новик Г. А., Кутушева Г. Ф. Фенотипы и эндотипы синдрома гиперандрогении у девочек-подростков // Лечащий Врач. 2016, № 2, с. 70.
7. Wilson J. D., Aiman J., MacDonald P. C. The Pathogenesis of Gynecomastia // Advanc. in intern. Med. 1980, 25: 1-32.
8. Московкина А. В., Пузикова О. З., Линде В. А., Рыбинская Н. П. Гиперпролактинемия у девочек подростков с синдромом гиперандрогении // Детская больница. 2013, № 2, с. 35-39.
9. Коколина В. Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 287 с.
10. Журтова И. Б. Синдром гиперпролактинемии у детей и подростков. Оптимизация методов диагностики и лечения. Автореф. дисс. д.м.н, М., 2012.
11. Tuzcu A., Bahceci M. et al. Is hyperprolactinemia associated with insulin resistance in non_obese patients with polycystic ovary syndrome // J Endocrinol Invest. 2003; 26: 655-659.
12. Дедов И. И., Петеркова В. А. Руководство по детской эндокринологии. М.: Универсум Паблишинг, 2006. 600 с.
13. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 752 с.
14. Дедов И. И., Петеркова В. А. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. М.: Практика, 2014. 442 с.
15. Onal E. D., Saglam F., Sacikara M., Ersoy R., Cakir B. Thyroid autoimmunity in patients with hyperprolactinemia: an observational study // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014, Feb
16. Mustaqeem M., Sadullah S., Waqar W., Farooq M. Z., Khan A., Fraz T. R. Obesity with irregular menstrual cycle in young girls // Mymensingh Med J. 2015, Jan; 24 (1): 161-167.
17. Петеркова В. А., Семичева Т. В., Горелышев С. К., Лозовая Ю. В. Преждевременное половое развитие. Клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей. М., 2013. 40 с.

В. В. Смирнов 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. А. Накула

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва