Фторхинолоны антибиотики препараты. Фторхинолоны – четыре поколения антибиотиков широкого спектра действия. Инфекции кожи и мягких тканей

Малярия — инфекционная бо-лезнь, которая длится долго, проявляется периодическими приступами лихорадки, провоцирует увеличение печени, селезенки и прогрессирующую анемия.

Малярия, вызванная Plasmodium falciparum , может протекать с церебральными осложнениями или без них. Салярия, вызванная Plasmodium vivax , может привести к разрыву селезенки или иным осложнениям, а также может проходить без осложнений. Малярия, вызванная Plasmodium malariae , может проходить с нефропатией, с другими осложнениями или без них. Также болезнь может быть вызвана Plasmodium ovale .

Длительность пассивного иммунитета, полученного младенцем в утробе, длится от 5 до 8 месяцев. Относительно устойчивы к заболеванию дети с генетически обусловленной недостаточностью некоторых ферментов эритроцитов и коренные жители природных очагов малярии.

Малярией больше всего заболевают летом и осенью, поскольку именно в этот сезон комары активны. Зимой возбудитель живет в человеческом организме. В странах, где преобладает тропический климат, малярия является одним из самых распространенных инфекционных заболеваний. В нашей стране малярия практически не встречается, почти все случаи - болезнь детей, которые приехали из стран с тропическим климатом.

Что провоцирует / Причины Малярии у детей:

Возбудитель — малярийный плазмодий — относится к ти-пу простейших, роду плазмодиев. Существует 4 вида возбудителей малярии у ребенка: P . malariae , P . vivax , P . falciparum , P . ovale .

Патогенез (что происходит?) во время Малярии у детей:

Приступы заболевания обусловлены эритроцитарной фа-зой развития малярийных плазмодиев. Приступ начинается, когда зараженные эритроциты распадаются, и в кровь выходят мерозоиты, свободный гемоглобин, продукты обмена возбудителя, обломки эритроцитов с пирогенными субстанциями и т. д. Они оказывают влияние на терморегуляционный центр, что вызывает пирогенную реакцию. Также они оказывают общетоксическое действие.

Ответом на выше описанный процесс является гиперплазия ретикулоэндотелиальных и лимфоидных элементов печени и селезенки и явле-ния сенсибилизации с возможными реакциями гиперергического типа.

Патоморфология . При заболевании малярией во многих органах откладывается коричневый пигмент. Наибольшее его количество - в печени, костном мозге и селезенке. Это приводит к тому, что внутренние органы окрашиваются в соответствующий оттенок. Фиксируется резкое увеличение печени и селезенки. При длительном течении малярии в паренхиматозных органах формируются участки склероза, что перемежаются с очагами анеми-ческих инфарктов. Наблюдается полнокровие внутренних органов больного малярией ребенка.

Симптомы Малярии у детей:

Длительность инкубации зависит от иммунореактивности ребенка и вида воз-будителя, попавшего в организм. Инкубационный период при 3-дневной малярии составляет от 1 до 3 недель, при 4-дневной - от 2 до 5 недель, при тропической - меньше 2-х недель. Также его длительность зависит от климата, в котором живет ребенок, применения химиопрепаратов в целях профилактики и т. д. Чем теплее климат, тем короче инкубационный период.

Симптоматика, наблюдаемая во время болезни, в значительной мере зависит от возраста больного. Если ребенок старше 3 лет, то у него проявляется та же клиническая картина, что и у взрослых при заболевании малярией. Перед первыми симптомами возникают иногда головные боли, недомогание, температура тела незначительно повышается.

Начало болезни острое, озноб сильный, температура тела может быть незначительно повышена. Кожа становится прохладной и шероховатой. Конечности становятся особенно холодными, проявляются небольшой цианоз кончика носа и пальцев на руках, сильная головная боль, одышка. Есть вероятность мышечных болей и рвоты.

Озноб спустя 1-2 часа сменяется чувством жара, параллельно температура поднимается до уровня 40-41 ˚С. Лицо краснеет, больной хочет пить, появляются икота и рвота. Ребенок возбужден, мечет-ся, возможны потеря сознания, бредовые явления, судороги. Пульс ослабевает, становится частым, понижается артериальное давление. Наблюдается увеличение и болезненность печени и селезенки.

Приступ длится 1-15 часов, заканчивается проливным потом. Температура сильно снижается, ребенок ощущает сильную слабость, которая быстро проходит, и состояние становится удовлетворительным. Частота и после-довательность приступов зависят от вида малярии, возраста ребенка и сроков заболевания. Приступы более цикличны, чем старше ребенок.

При длительном течении болезни развивается анемия гемолитичес-кого типа, печень и селезенка могут быть очень увеличены. Также в частых случаях фиксируют на губах и крыльях носа высыпания герпетического типа, субиктеричность кожи и склер при неизмененной окраске мочи и кала.

Анализ крови в начале болезни показывает лейкоцитоз и нейтрофилез. На пике приступа количество лейкоцитов в крови уменьшается, в периоде апирексии с большим постоянством обнаруживается лейкопения с нейтропенией и относительным лимфоцитозом. Почти во всех случаях СОЭ выше нормы. При тяжелых формах малярии у детей сильно снижено количество эритро-цитов и гемоглобина.

Поздние рецидивы случаются после 5-9 месяцев и более от начала заболевания. Приступы при этом более легкие, чем в начале малярии или при ранних рецидивах. Возникнове-ние поздних рецидивов, предположительно, связано связывают с выходом в кровь из печени тканевых форм малярийных плазмодиев.

Если не было проведено лечение, болезнь может длиться около 2 лет при 3-дневной малярии, около 1 года при тропической, а при 4-дневной - многие годы.

Осложнения. Самыми сложными осложнениями малярии у детей считаются:

• малярийная кома,
• отек мозга,
• малярийный алгид,
• острая почечная недосточность,
• психические расстройства.

Малярийная кома , как правило, возникает у детей от 5 до 12 лет при тропической малярии. Причиной являются тяжелые нарушения церебральной гемодинамики после заполнения почти всей капиллярной сети эритроцитами, зараженными шизонтами.

У больных в таких случаях доминируют такие симптомы:

• расстройство сознания,
• оглушенность,
• менингеальные симптомы,
• судо-роги,
• исчезновение кожных, а затем и сухожильных рефлексов,
• клонус стоп,
• расстройства функции почек, легких и пр.,
• нарастание сердечно-сосудистых нарушений,
• самопроизвольное отхождение испражнений и мочи.

Если вовремя не проведено необходимое лечение, болезнь может закончиться смертью.

Малярийный алгид - это редкое осложнение тропической малярии. Появляется коллаптоидное состояние. Больной безучастен, но сознание сохраняется, кожные покровы бледны и цианотичны, черты лица заострены, кожа покрыта холодным потом, артериальное давление и температура тела понижены, пульс нитевидный, не вызываются сухожильные рефлексы, случаются поносы, возможна дегидратация.

Острая почечная недостаточность при малярии у детей появляется по причине интенсивного гемолиза эритроцитов, выраженной гемоглобинурии, нарушения почечной микроциркуляции.

Психические расстройства при малярии проявляются двигательным возбуждением, галлюцинациями, помрачнениями сознания и т. д. Это осложнение почти всегда появляется при тропической малярии (гораздо чаще, чем при других видах болезни).

Отек мозга знаменует злокачественную, молниеносную форму заболевания. На высоте одного из приступов внезапно появ-ляются такие симптомы как судороги, сильная головная боль, пена изо рта, потеря сознания. Вскоре остро развиваются отек и набухание мозга, что приводит к смерти.

Малярия у детей до 12-ти месяцев. Типичные приступы малярии у младенцев до 1 года встречаются редко. Озноба нет. Типичной периодичности приступов нет. Проявляются похолодание конечностей, присту-пы цианоза, есть вероятность повторной рвоты, судорог, менингеальных симптомов. Часты такие симптомы как расстройство сна, отказ от груди, беспокойство. Также часто с первых дней заболевания температура тела становится очень высокой, далее температурная кривая становится неправильной формы, часто субфебрильной.

Младенцы до 1 года при заболевании малярией почти никогда не потеют, но кожа головы и торса может быть увлажнена. Аппетит сильно снижен, может быть анорексия, срыгивания, порой рвота, в особенности после еды. Характерны такие симптомы как жидкий стул и боли в животе. Упорные диспепсические расстройства могут привести к дегидратации. Анемия быстро развивается, печень и селезенка увеличены.

Малярия у детей до 1 года часто протекает тяжело, токсикоз выражен, отмечается поражение ЦНС, резко выражен гепатолиенальный синдром, тяжелая анемия и дистрофия. У ребенка до 12-ти месяцев малярия может протекать без приступов, но в определенное время появляется икота. При этом нет повышения температуры, потов и озноба. Но в таких случаях всегда увеличены печень и селезенка, фиксируется прогрессирующая анемия.

Врожденная малярия у детей . Ребенок может заразиться, находясь в утробе матери, если повреждается плацента. Если плод инфицирован в первой половине беременности, может произойти выкидыш. Если плод заражается малярией во второй половине беременности, дети рождаются в большинстве случаев слабыми, недоношенными, с проявлениями внутриутробной гипотро-фии и анемии.

Врожденная малярия характеризуется цианозом, приступами беспокойства, токсико-клоническими судорогами, срыгиваниями и расстройствами желудка. Лихорадка нередко отсутствует, температурная реакция неправильного типа. Характерны явления гипохромной анемии, гепатолиенальный синд-ром, дистрофия. Если младенец заражается в процессе рождения, масса тела после родов нормальная, симптомы малярии не проявляются. Проходит инкубационный период, болезнь начинается и проявляется теми же клиническими симптомами, что и у детей до 12 месяцев.

Диагностика Малярии у детей:

Самый простой вариант диагностики - когда у ребенка периодически повторяются приступы (с ознобом, потами и жаром), приступы гипохромной анемии, увеличены печень и селезенка, появляется субиктеричность кожи и склер.

Диагностика малярии у младенцев затруднена. Врачу важно знать о пребывании больного малыша в эндемическом очаге малярии. Для окончательного диагноза необходимы лабораторные исследования - в периферической крови обнаруживают возбудителя малярии. Кровь для исследования лучше брать во время при-ступа, но можно и во внеприступном периоде.

Для серологической диагностики используют РИФ (чаще всего), РНГА и реакцию энзиммеченных антител (РЭМА). В качестве антигенов в РИФ берут препараты крови, содержащие много шизонтов. РИФ ста-новится положительной на 2 неделе эритроцитарной шизогонии.

Малярию при диагностике дифференцируют с возвратным тифом, бруцеллезом, гемолитической желтухой, висцеральным лейшманиозом, сепсисом, лейко-зом, циррозом печени, туберкулезом и т. д. Малярийную кому дифференцируют с коматозными состояниями, возникающими при брюшном тифе, вирусном гепатите В, менингоэнцефалите, реже при гной-ном менингите.

Лечение Малярии у детей:

Для лечения применяют препараты, влияющие на бесполые эритроцитарные формы плазмодиев, на половые формы, находящиеся в крови, и тканевые, что на-ходятся в гепатоцитах. Часто применяют хингамин (резохин, делагил, хлорохин).

Применяют также иные схемы лечения малярии у ребенка. При устой-чивости плазмодиев к хингамину назначают хинина сульфат в дозе, соответствующей возрасту, курс составляет 2 недели. В некоторых случаях сочетают хинин с сульфанила-мидными препаратами.

Малярия - это инфекционное заболевание, передающееся людям инфицированными самками комаров в результате их укусов. Еще одним источником заболевания может стать переливание зараженной крови, хотя передача заболевания таким образом мало вероятна.

Болезнь характеризуется приступами лихорадки. В переводе с итальянского языка malaria, от mala aria — дурной воздух. Раньше причиной возникновения болезни считали плохой воздух - отсюда и название.

Механизм заражения следующий: после укуса самкой комара зараженного малярией человека, его кровь проникает в слюнные железы насекомого и становится источником инфицирования для следующего укушенного человека.

Причины

Основной причиной возникновения малярии у детей являются укусы инфицированных самок комаров. Помимо случаев, когда заболевание вызывается укусом комара, наблюдались случаи заражения детей в утробе инфицированной матери. Пик заболеваемости приходится на лето и осень - период особой активности комаров. Малярия распространена в странах с выраженным тропическим климатом. В нашей стране болезнь наблюдалась у детей, приехавших из этих стран.

Возбудителем малярии у ребенка является малярийный плазмодий. Возбудитель относится к типу простейших, классу споровиков, отряду кровеспоровиков, семейству плазмодиев. На сегодняшний день выявлены следующие виды возбудителей малярии:

• P. malariae - плазмодий - возбудитель, так называемой, четырёхдневной малярии;
• P. vivax - возбудитель трёхдневной малярии;
• P. falciparum - возбудитель тропической малярии;
• P. ovale - возбудитель малярии по типу трёхдневной.

Симптомы

Малярия у детей протекает длительно и характеризуется атипичностью приступов. К основным симптомам заболевания относятся:

• побледнение кожных покровов и синюшность;
• похолодание конечностей - руки и ноги ребенка коченеют;
• повышение температуры;
• частые судороги;
• рвота;
• расстройство ЖКТ и поносы;
• развитие анемии;
• увеличение печени и селезенки.

Как было сказано выше, для детей характерна атипичность приступов лихорадки. Поэтому особо важное значение приобретает анализ крови, который необходимо брать до того, как будет назначено противомалярийное лечение.

Если у ребенка проявились симптомы малярии, в том числе до года после того, как вы вернулись из путешествия, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. У данного инфекционного заболевания очень длительный инкубационный период, и оно может возникнуть через много месяцев после заражения.

Диагностика малярии у ребёнка

Ранняя диагностика заболевания у ребенка позволит снизить тяжесть протекания малярии, а главное предотвратит летальный исход. Кроме того, диагностирование малярии, предотвращает ее дальнейшее распространение, так как снижается уровень ее передачи.

• микроскопией;
• либо диагностическим эксресс-тестом.

Осложнения

В случае выявления заболевания у ребенка, следует срочно предпринимать все необходимые меры, направленные на борьбу с недугом. Если малярию у ребенка вовремя не диагностировать и не лечить, то последствия заболевания могут быть очень тяжелыми, вплоть до летального исхода. Основными возможными осложнениями малярии у детей являются:

• анемия;
• церебральная малярия;
• затруднение дыхания, так как в легких скапливается жидкость;
• почечная недостаточность и желтуха;
• шок от резкого понижения артериального давления;
• кровотечения;
• очень низкие показатели сахара в крови;
• отек и разрыв селезенки;
• дегидратация - недостаток воды в организме.

Стоит особо отметить тот факт, что осложнение малярии может произойти в течение всего нескольких часов после первых симптомов заболевания. Заболевание развивается очень стремительно. Важно оказать срочную своевременную медицинскую помощь, и сделать это, как можно скорее.

Если заболевание проявилось у ребенка после вашего возвращения из путешествия, то необходимо вызвать на дом врача. Это следует сделать даже в том случае, если принимались противомалярийные таблетки. Врач должен получить полную информацию о том, какие страны посещались вами в течение последних 12 месяцев, включая любые остановки в пути.

Как было сказано выше, малярия характеризуется стремительным развитием. В связи с этим большое значение приобретает своевременная и точная диагностика, а также правильное лечение болезни у ребенка. Помните, что вы подвергаете ребенка большому риску заражения малярией, если вы едете с ним в пострадавший от данного заболевания район. Необходимо принимать меры повышенной предосторожности, для того чтобы снизить риск возникновения опасного заболевания.

Лечение

Лечение малярии сводится к устранению всех проявленных симптомов и направлено на, как можно быструю их ликвидацию.

Что можете сделать вы

Первое, что вам необходимо сделать, это срочно ответить на следующие вопросы:

• имеется ли у ребенка частичный иммунитет к малярии;
• вызвана ли болезнь Plasmodium falciparum;
• какие штаммы малярийных плазмодиев распространены в районе заражения;
• имеются ли в анамнезе и данных физикального или лабораторного исследования какие-либо признаки осложнений малярии.

Что делает врач

Исходя из ответов на выше перечисленные вопросы, врач назначит ребенку противомалярийное лечение соответствующими препаратами в необходимых дозах. Все назначения должны вами четко выполняться во избежание осложнений и тяжелого протекания заболевания. Прогноз малярии у детей благоприятный в случае выполнения всех условий назначенного лечения. В противном случае возможна угроза жизни с летальным исходом. Если вам предлагается госпитализация, то не нужно от нее отказываться.

Профилактика

В целях профилактики малярии у детей, рекомендуется по возможности избегать путешествий с детьми в эндемические районы. В тех случаях, когда вы находитесь на территории с высокой распространенностью малярии, не позволяйте детям находиться в местах больших скоплений насекомых. Активная фаза комаров с заката до восхода. В это время детям лучше не бывать вне помещений.

Также желательно, чтобы у детей были закрыты одеждой все участки тела. Надевайте им рубашки с длинными рукавами и длинные брюки. Необходимо обзавестись москитной сеткой и укрывать ею спальное место ребенка.

Фторхинолоны — большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae ) и невысокую биодоступность, применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Некоторые свойства фторхинолонов позволяют им прочно занимать ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств. К свойствам данного характера относятся:

Уникальный механизм действия среди антимикробных средств — ингибирование фермента бактериальной клетки — ДНК-гиразы;

Высокая степень бактерицидной активности;

Широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;

Хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;

Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет их редкое дозирование — 1-2 раза/сут;

Доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической, печени и желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, глаз, центральной нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);

Возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;

Хорошая переносимость препаратов и небольшая частота побочных эффектов.

Антибактериальная активность

Фторхинолоны — препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении грамотрицательных бактерий, главным образом семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter spp.), в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III-IV поколений (МПК 90 обычно менее 1 мг/л). Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N. gonorrhoeae и N. meningitidis (МПК 90 менее 0,1 мг/л), менее чувствительны Acinetobacter spp . Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C. jejuni, M. catarrhalis, Legionella spp.), H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы ). P. aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин . В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью обладают ципрофлоксацин и офлоксацин .

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки и пневмококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки .

В последние годы синтезированы новые препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило их выделить в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2-го поколения или новые фторхинолоны (табл. 1). Их часто характеризуют также как «респираторные» или «антипневмококковые», хотя эти определения не совсем точно отражают их особенности антимикробного спектра в области клинического применения.

Новые фторхинолоны обладают более высокой природной активностью в отношении Streptococcus pneumoniae по сравнению с ранними фторхинолонами, причем самой высокой активностью обладают гемифлоксацин (МПК 90 = 0,125 мг/л) и моксифлоксацин (0,25 мг/л), менее выраженной — левофлоксацин (1 мг/л). Отметим, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллиночувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. В настоящее время устойчивость пневмококков к новым фторхинолонам минимальна (менее 1%), в то время как к ранним существенно выше. Новые фторхинолоны также превосходят ранние по активности в отношении других стрептококков, стафилококков, энтерококков. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гемифлоксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1-го поколения — умеренной, препараты 2-го поколения — высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекции) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Некоторые новые фторхинолоны (тровафлоксацин, моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp . и Bacteroides spp ., что позволяет их применять при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Области клинического применения фторхинолонов

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации как внебольничных, так и госпитальных .

Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя — S. pneumoniae . Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P. aeruginosa , сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов — цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, — рост частоты устойчивых штаммов P. aeruginosa в отделениях реанимации интенсивной терапии (ОРИТ) к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны не целесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa ), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P. aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля при госпитальной пневмонии высокоэффективны офлоксацин и пефлоксацин. Следует отметить, что по природной активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae ранние фторхинолоны не уступают новым или даже их превосходят. В отношении P. aeruginosa самым активным фторхинолоном остается ципрофлоксацин, из новых фторхинолонов реальной антипсевдомонадной активностью обладает только левофлоксацин. Кроме того, устойчивость грамотрицательных бактерий к ранним и новым фторхинолонам обычно перекрестная, то есть в случае устойчивости к ципрофлоксацину с высокой вероятностью возбудитель также будет устойчив к левофлоксацину и моксифлоксацину. Вышесказанное объясняет тот факт, что новые фторхинолоны не имеют существенных преимуществ по сравнению с ранними при лечении госпитальных инфекций.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1-го ряда обычно указывались цефалоспорины II-III поколений в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрация которого в желчи более высокая.

Фторхинолоны также рекомендуются больным с панкреонекрозом с целью профилактики инфицирования, хотя в сравнительных исследованиях была показана более высокая эффективность карбапенемов. Широко распространенное мнение о преимуществе пефлоксацина в терапии панкреонекроза вряд ли можно признать обоснованным, так как его концентрация в ткани и секрете поджелудочной железы не выше, чем концентрация, наблюдаемая при применении ципрофлоксацина или офлоксацина. Степень проникновения фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико-химическими свойствами — липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы, а эти показатели лучше у ципрофлоксацина . Перспективными при интраабдоминальных инфекциях являются новые фторхинолоны — левофлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) в связи с невысокой пенетрацией в спинномозговую жидкость (СМЖ), однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин или ципрофлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг → внутрь 250 мг; в/в 200 мг → внутрь 500 мг; в/в 400 мг → внутрь 750 мг).

Препараты II поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций и прежде всего S. pneumoniae . В связи с этим левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гемифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Доказана высокая клиническая эффективность левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина также при респираторных инфекциях. В настоящее время новые фторхинолоны рекомендуются в качестве средств выбора при лечении внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита . В контролируемых исследованиях показано, что левофлоксацин и моксифлоксацин являются самыми эффективными режимами терапии тяжелой внебольничной пневмонии и в режиме монотерапии не уступают, а иногда даже превосходят комбинированные режимы (цефалоспорины III поколения + макролиды). Установлено, что гемифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин при обострении хронического бронхита результативнее других режимов антибактериальной терапии по эрадикации H. influenzae и срокам безрецидивного периода .

Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами — хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гемифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающим также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки . Таким образом, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре — госпитальной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, сукральфат, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшает биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени — пефлоксацина и грепафлоксацина. В то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.

Переносимость и безопасность фторхинолонов

В течение двух десятилетий клинического применения фторхинолоны считались относительно безопасными и хорошо переносимыми препаратами. Фторхинолоны, рекомендованные для медицинского применения, не проявляют канцерогенной, мутагенной и тератогенной активности. Имеются ограничения применения препаратов этой группы — беременным и кормящим женщинам, детям и подросткам в возрасте до 16-18 лет. Это связано с экспериментальными данными о повреждающем действии фторхинолонов в отношении хрящевой ткани неполовозрелых животных. Хотя эти данные не находят подтверждения в клинике (имеется контролируемый мировой опыт назначения фторхинолонов по жизненным показаниям у нескольких тысяч детей без каких-либо отрицательных последствий), данные ограничения сохраняются до настоящего времени. Это противопоказание оправдано, так как строго ограничивает широкое нерациональное использование фторхинолонов в педиатрии до получения надежных данных по их безопасности у этой категории пациентов.

В то же время следует особо отметить, что абсолютно безопасных лекарственных препаратов не существует. Несмотря на огромный опыт безопасного клинического применения фторхинолонов, случаи тяжелых токсических реакций, отмеченных в последние годы у некоторых препаратов этой группы, заставляют более тщательно подойти к изучению их безопасности, анализу нежелательных реакций и определению соотношения «польза/риск».

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении фторхинолонов являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, изменения вкуса), однако в большинстве случаев они носят умеренный характер и не требуют отмены лечения.

Реакции со стороны ЦНС характерны для всех препаратов этого класса, однако они наблюдаются не часто, проявляются, как правило, головной болью, головокружением, сонливостью, расстройством сна (эти симптомы обычно возникают в 1-й день лечения и исчезают сразу после отмены); судороги описаны значительно реже, возникают в основном на 3-4-й день лечения у больных, имеющих предрасполагающие факторы: эпилепсия в анамнезе, мозговая травма, гипоксия, пожилой возраст, сочетанное назначение с теофиллином или нестероидными противовоспалительными средствами. Все фторхинолоны с примерно одинаковой частотой вызывают реакции со стороны ЦНС (5-8%), минимальная нейротоксичность отмечена у офлоксацина и левофлоксацина.

Фторхинолоны вызывают под действием солнечных лучей или УФ-излучения фототоксические реакции. Это связано с фотодеградацией молекулы хинолона под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных радикалов О 2 , повреждающих кожные структуры. Описаны случаи тяжелого фотодерматита. Важно, что фототоксические реакции могут развиваться не только на фоне приема фторхинолона, но и в течение нескольких дней после отмены препарата. Среди фторхинолонов наибольшую фототоксичность проявляют спарфлоксацин и ломефлоксацин (частота 10% и более). Практически не вызывают это осложнение левофлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин (< 0,5%). Во всех случаях применения фторхинолонов пациентов следует предупредить о риске инсоляции и стоит воздержаться от назначения физиотерапевтических процедур, связанных с УФ-воздействием.

Нежелательные явления со стороны печени отмечаются у 2-3% больных, получающих фторхинолоны. Наиболее часто они проявляются небольшим бессимптомным повышением сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы, прекращающимся после отмены препарата. В то же время возможны более серьезные реакции. В одной работе проведен анализ осложнений при применении ципрофлоксацина у 80 млн больных, и только у 144 пациентов выявили серьезные изменения печеночных ферментов, у небольшого числа пацентов развился гепатит, некроз печени или печеночная недостаточность. В двух случаях развилась холестатическая желтуха. При применении эноксацина, норфлоксацина и офлоксацина была отмечена гепатотоксичность. При изучении левофлоксацина, спарфлоксацина, грепафлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина изменения печеночных ферментов отмечались редко, были незначительными и быстро приходили к нормальным значениям после отмены препарата. Тяжелые гепатотоксические реакции на фоне тровафлоксацина упомянуты ранее.

Удлинение интервала QT на ЭКГ характерно для этого класса соединений, описано при применении практически всех фторхинолонов, однако клиническое значение этого феномена до конца не ясно, что было доказано при токсикологической доклинической оценке хинолонов на животных. В клинике удлинение QT отмечено на фоне спарфлоксацина, грепафлоксацина, левофлоксацина, в пределах 10 мс, что не имеет существенного клинического значения и не повышает риск опасных желудочковых нарушений ритма. Более того, ряд лекарственных препаратов, широко применяющихся в медицине (хинидин, амиодарон, соталол, цизаприд, терфенадин, астемизол, флуоксетин, макролиды), вызывает удлинение QT в гораздо большей степени. Закономерное сомнение вызывают сообщения о нескольких случаях фатальных аритмий, связанных с применением грепафлоксацина; они и стали предпосылками отзыва лекарства с рынка. При анализе применения ципрофлоксацина более чем у 250 млн человек отмечено, что возможно связанные с препаратом аритмии встречаются в одном случае на 1 млн пролеченных больных. Вместе с тем полностью игнорировать имеющиеся данные не этично. По всей видимости, следует с осторожностью подходить к назначению фторхинолонов больным с желудочковыми аритмиями в анамнезе или синдромом удлиненного QT-интервала, а также избегать сочетанного применения фторхинолонов с другими лекарствами, вызывающими удлинение QT. Однако нельзя рассматривать фторхинолоны как препараты, имеющие аритмогенные свойства, и тем более в этой связи ограничивать их назначение.

В заключение следует отметить, что фторхинолоны являются важнейшими препаратами в современной химиотерапии бактериальных инфекций, что подтверждено 20-летним опытом их клинического применения. Эти препараты с высокой эффективностью назначаются взрослым при лечении инфекций практически любой локализации. В то же время следует предостеречь врачей в отношении неоправданно широкого или необоснованного назначения фторхинолонов, особенно в амбулаторной практике. В последние годы наблюдается увеличение резистентности микроорганизмов к фторхинолонам. Отмечается повышение частоты выделения устойчивых к фторхинолонам штаммов P. aeruginosa, Staphylococcus spp ., а также снижение чувствительности у некоторых других микроорганизмов. Наш опыт свидетельствует, что в случае широкого и бесконтрольного применения фторхинолонов в стационаре может довольно быстро снижаться чувствительность к ним госпитальных штаммов микроорганизмов с закономерным снижением клинической эффективности препаратов. В этой связи важным является строгое обоснование назначения фторхинолонов в адекватной дозе в каждом конкретном случае.

1 Прекращено медицинское применение фторхинолонов, прошедших все фазы клинических исследований и внедренных в клинику: темафлоксацина (случаи гемолиза с острой почечной недостаточностью), тровафлоксацина (несколько случаев тяжелого поражения печени, некроза печени, потребовавшего трансплантации), грепафлоксацина (зарегистрированы случаи фатальных нарушений ритма сердца), гатифлоксацина (гипергликемия).

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию .

С. В. Яковлев , доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова , Москва

Дорогие фармтруженики, здравствуйте!

Недавно мы с вами разбирали наиболее популярные группы .

Сегодня я бы хотела остановиться еще на одной группе чрезвычайно популярных антибактериальных средств. Я говорю о фторхинолонах.

Они не являются антибиотиками, поскольку не имеют природных аналогов. Но по эффективности ничуть им не уступают.

• Сколько поколений фторхинолонов сейчас существует на рынке?
• Назовите хотя бы по одному препарату каждого поколения этой группы.
• Чем поколения отличаются друг от друга?
• Какие из фторхинолонов применяются, преимущественно, при инфекциях мочеполовой системы?
• Назовите редкий побочный эффект, который вызывают препараты этой группы.
• С какого возраста можно применять фторхинолоны и почему?

Ну как? Справились?

Если не очень, продолжаем разговор.

Из истории фторхинолонов

«Родителями» фторхинолонов являются хинолоны – налидиксовая кислота (Неграм, Невиграмон), пипемидовая кислота (Палин) и др.

Я уверена, вы с лёту назовете, когда они используются.

Правильно. Преимущественно, при инфекциях мочевыводящих путей. Хинолоны — это по сути уросептики, т.е. препараты, освобождающие от бактериальных оккупантов мочевой пузырь, почки, мочеточники.

В последнее время эти средства назначаются все реже и реже, поскольку на рынке появились куда более эффективные препараты.

Хинолоны были синтезированы случайно, во время изучения антималярийного средства под названием Хлорохин.

Через несколько лет после их открытия кому-то из ученых пришла в голову идея присоединить атом фтора к формуле хинолонов и посмотреть, что из этого получится. А получилась совершенно новая группа антибактериальных средств, которая по эффективности сравнима с

Группа фторхинолонов. Особенности поколений

В некоторых публикациях хинолоны рассматриваются вместе с фторхинолонами и причисляются к их первому поколению.

Белиберда какая-то получается: хинолоны являются 1 поколением ФТОРхинолонов.

Но группа-то получилась совсем другая, с иными характеристиками и показаниями!

Так что я буду говорить, как подсказывает мне здравый смысл.

На сегодняшний день существует 3 поколения фторхинолонов:

Поколения фторхинолонов отличаются друг от друга спектром антибактериальной активности.

Каждое новое поколение в чем-то превосходит предыдущее.

1 поколение называют «грамотрицательным », поскольку препараты, относящиеся к этому поколению, действуют на широкий спектр грамотрицательных бактерий. А из грамположительных лишь на небольшую кучку: несколько разновидностей стафилококка, листерии, коринебактерии., туберкулезную палочку.

Напомню вам грамотрицательные бактерии: синегнойная палочка, гонококк (возбудитель гонореи), менингококк (возбудитель гнойного менингита), кишечная палочка, сальмонелла, шигелла, протей, клебсиелла, энтеробактер, гемофильная палочка и др.

Препараты 1 поколения можно разделить на 2 группы:

Системные: Ципрофлоксацин, Ломефлоксацин и Офлоксацин. Они проникают в различные органы и ткани, поэтому используются при инфекциях самых разных локализаций: дыхательных путей, уха, глаза, мочеполовой сферы, ЖКТ, кожи, костей и др.

Уросептики: Норфлоксацин и Пефлоксацин. Эти средства создают высокие концентрации в моче, поэтому применяются чаще всего при инфекциях мочеполовой системы.

Но препараты этого поколения слабо действуют на пневмококк, хламидии, микоплазмы, анаэробы.

Норфлоксацин также входит в состав глазных и ушных капель под названием Нормакс.

2 поколение получило название «респираторного », так как относящиеся к нему средства действуют не только на тех возбудителей, что и 1 поколение, но и на большинство возбудителей инфекций дыхательных путей (пневмококк, Mycoplasma pneumoniae и др.).

Они отлично расправляются с теми же врагами народа, что и 1 поколение, но еще с пневмококками, хламидиями, микоплазмами.

3 поколение я назову «гроза анаэробов ».

Пока собирала материал для статьи, встречала несколько представителей этого поколения, но не увидела их в ассортименте аптек. О «мертвых душах» говорить не вижу смысла. Так что называю самый популярный: Моксифлоксацин (торговое название Авелокс).

Препараты, вернее, препарат, третьего поколения фторхинолонов действует на тех же возбудителей, что и два предыдущих, плюс способен уничтожать анаэробные бактерии. Помните, кто это такие?

Это неприхотливые микробы, которым, в отличие от своих братьев по разуму, для полноценной жизни не нужен кислород.

Они вызывают тяжелейшие инфекции. Их токсины чрезвычайно агрессивны, способны поражать жизненно важные органы и вызывать перитонит, абсцессы внутренних органов, сепсис, остеомиелит и другие серьезные .

Анаэробные бактерии являются также виновниками столбняка, газовой гангрены, ботулизма,

Таким образом, от поколения к поколению спектр антибактериальной активности фторхинолонов расширяется.

Преимущества группы фторохинолонов

Вы, наверное, заметили, что препараты этой группы полюбились многим врачам, поэтому назначают их довольно часто.

Что же хорошего они в них нашли?

Давайте перечислим их преимущества.

Фторхинолоны:

1. Имеют широкий спектр действия.
2. Глубоко проникают в различные ткани.
3. Имеют длительный период полувыведения, поэтому могут применяться 1-2 раза в сутки.
4. Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому выпускаются в виде пероральных форм, что для многих больных удобнее и приятнее.
5. Высоко эффективны.
6. Хорошо переносятся.

Механизм действия фторхинолонов

Фторхинолоны оказывают бактерицидное действие. Они подавляют ферменты, которые необходимы для синтеза ДНК дочерних бактериальных клеток. А что такое ДНК? Это «сердце» клетки, ее генетический код, «инструкция», как ей жить-поживать и добра наживать. Нет «инструкции» – нет и жизни.

Показания к применению фторхинолонов

Фторхинолоны имеют широкий, я бы даже сказала, широчайший, круг показаний:

• Заболевания верхних и нижних дыхательных путей.
• Инфекции мочевыводящих путей и предстательной железы: , уретрит, пиелонефрит, простатит. Особенно хорошо с ними справляются норфлоксацин и пефлоксацин.
• Гонорея, хламидиоз, микоплазмоз.
• Интраабдоминальные инфекции (перитонит, холецистит и др.).
• Кишечные инфекции (сальмонеллез, дизентерия, холера и пр.).
• Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
• Сепсис.
• Менингит.
• Туберкулез.
• , наружного уха (норфлоксацин).

Выбор препарата группы фторхинолонов зависит от вида и тяжести заболевания, его длительности, вида возбудителя и эффективности используемых ранее препаратов.

Каждый препарат имеет свои преимущества. Например:

Ципрофлоксацин - наиболее активный из фторхинолонов в отношении грамотрицательных бактерий. Превосходит своих «коллег» по действию на синегнойную палочку. Применяется в комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза.

Офлоксацин — из 1 поколения самый активный в отношении пневмококков и хламидий, но слабее препаратов 2 и 3 поколений.

Норфлоксацин и пефлоксацин особенно хороши при инфекциях мочевыводящих путей и простаты.

Пефлоксацин , помимо этого, лучше других фторхинолонов проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому используется при менингитах (для этого есть форма концентрата для в/в введения).

Спарфлоксацин превосходит другие препараты этой группы по длительности действия. Применяется однократно в сутки.

Левофлоксацин — изомер офлоксацина, в 2 раза активнее его и лучше переносится.

Моксифлоксацин из всей группы самый активный в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм, анаэробов. Может применяться эмпирически (то есть вслепую, без высева бактерий) при тяжелых инфекциях различных локализаций.

Противопоказания к применению фторхинолонов

Общие для всех:

• Беременность.
• Кормление грудью.
• Аллергические реакции на фторхинолоны.
• Детский и подростковый возраст.

Фторхинолоны противопоказаны до 18 лет, так как в опытах на животных исследователи отметили задержку развития хрящевой ткани. Поэтому их, как правило, не назначают до окончания формирования скелета. Хотя, в ряде случаев, врачи под свою ответственность назначают детям фторхинолоны. Например, при муковисцидозе или непереносимости других антибактериальных средств.

Наиболее частые побочные эффекты фторхинолонов

1. Со стороны ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, . Поэтому советуйте их принимать после еды.
2. Нарушения со стороны ЦНС: , головокружение, судороги (у людей, страдающих эпилепсией).
3. Фотодерматозы, т.е. повышенная чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам. Под действием солнца фторхинолоны разрушаются, образуются свободные радикалы и вызывают повреждение кожи.

А значит, при продаже препарата из этой группы нужно предложить Особенно летом и в солнечных регионах.

Больше других способностью вызывать фотодерматозы отличаются ломефлоксацин (Ломфлокс) и спарфлоксацин (Спарфло).

1. Повышение печеночных трансаминаз. Это означает, что препараты гепатотоксичны. Поэтому неплохо бы средство из группы фторхинолонов принимать в связке с . Редко, но случается лекарственный гепатит.
2. Увеличение интервала QT на ЭКГ. Для здоровых людей это не страшно. А если препарат принимает человек, имеющий серьезные проблемы с сердцем, может быть аритмия. Но это случается при приеме больших доз препарата.

1. Редкое побочное действие – тендинит, т.е. воспаление сухожилия, и его разрыв. Чаще всего, страдает ахиллово сухожилие. Это бывает, преимущественно, у пожилых людей.

Тендиниты возникают потому, что фторхинолоны подавляют активность фермента, необходимого для синтеза белка коллагена. А он составляет основу сухожилий, да и вообще соединительной ткани.

Важно:

Если фторхинолоны принимать одновременно с антацидом и образуются нерастворимые соединения, и препарат должного эффекта не окажет. Поэтому перерыв между их приемами должен составлять не менее 4 часов.

А теперь вспомним все выше сказанное и набросаем список рекомендаций покупателю.

5 рекомендаций покупателю при продаже препарата группы фторхинолонов

Если вы продаете препарат из группы фторхинолонов:

1. Предложите солнцезащитное средство. Говорите примерно так: «Этот препарат повышает чувствительность кожи к солнечным лучам и может вызвать появление сыпи. Поэтому я Вам советую приобрести еще средство для защиты кожи от солнца».
2. Если человек отказывается от пункта 1, предупредите: «Избегайте пребывания на солнце весь период лечения и еще 3 дня после его окончания».
3. Предложите гепатопротектор («С этим препаратом Вам врач выписал что-нибудь для защиты печени?»)
4. Скажите, что принимать средство нужно после еды, запивать большим количеством жидкости, чтобы уменьшить его раздражающее действие на желудок.
5. Если человек вместе с препаратом группы фторхинолонов приобретает еще антацидный препарат или витаминно-минеральный комплекс, порекомендуйте развести их прием во времени (перерыв не менее 4 часов).

Все ли понятно?

Если есть, что добавить, прокомментировать, пишите в окошечке комментариев ниже.

P.S. Если Вы еще не подписаны на новые статьи блога, Вы можете сделать это прямо сейчас, потратив всего несколько минут. Для этого нужно заполнить форму подписки, которую Вы видите в конце каждой статьи и справа в верхней части страницы. Не забудьте подтвердить подписку в пришедшем письме. После этого Вы получите письмо со ссылкой на скачивание полезных .

Если не получили письмо, проверьте папку «спам».

Что-то пошло не так? инструкцию.

Все равно не получилось? Пишите. Разберемся!