Болезнь Вильсона-Коновалова: что это такое, симптомы, лечение, причины, признаки. Синдром Вильсона-Коновалова: симптомы, формы болезни и лечение
В результате медь накапливается в избытке в тканях и отравляет их. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется сочетанием хронического поражения печени и тяжелыми неврологическими расстройствами с дегенеративными изменениями в чечевичном ядре, в меньшей степени в бледном шаре, больших полушариях и мозжечке, а также вовлечением в процесс органов зрения и почек.
Причины болезни Вильсона
Болезнь Вильсона - наследственное, поддающееся лечению заболевание, при котором происходит постепенное накопление меди в печени, головном мозге (преимущественно в базальных ядрах), роговице, почках, что вызывает тяжелые функциональные нарушения, ведущие к необратимым повреждениям. Без лечения заболевание заканчивается смертью, однако своевременная постановка диагноза и лечение устраняют или предотвращают его симптомы.
Болезнь Вильсона наследуется аутосомно-рецессивно. Распространенность гетерозигот по мутантному гену составляет 1:200, а гомозигот - 1:30 000. Ген, ответственный за болезнь Вильсона, расположен на 13-й хромосоме вблизи гена, кодирующего эстеразу D. У 95% больных наблюдается дефицит или полное отсутствие церулоплазмина (сывороточный белок, играющий главную роль в транспорте меди). Это обусловлено снижением транскрипции гена церулоплазмина, расположенного на 3-й хромосоме.
Медь (Cu) - важнейший микроэлемент, который входит в состав ферментов, например цитохромоксидазы, тирозиназы, супероксиддисмутазы и др.
Метаболизм меди. Поступление Cu в организм в норме составляет приблизительно 2-5 мг в сутки, из которых 40-60 % всасываются в желудке и верхнем отделе двенадцатиперстной кишки. С помощью переносчика Си поступает в клетки печени, связывается с белками или включается в состав церулоплазмина (ферроксидаза), который относительно прочно связывает шесть атомов Cu. В комплексе с церулоплазмином Cu выделяется в плазму (приблизительно 93 % от содержания в плазме), где она окисляет Fe 2+ в Fe 3+ . Незначительное количество Cu, связанное с церулоплазмином, высвобождается в периферических тканях. Экскреция Cu в желчь осуществляется с помощью АТФазы Р-типа, которая называется Cu-АТФаза (АТР7В). «Состарившийся», не содержащий сиаловых кислот церулоплазмин разрушается в печени, Си высвобождается, прочно связывается с белками желчи и выводится из организма с калом. В сутки выделяется приблизительно 1,2 мг меди.
Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) - аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма Cu, при котором в печени, ЦНС, глазах и других органах происходит ее избыточное отложение. Заболевание вызывается мутациями гена АТР7В, кодирующего белок CU-ATP7B. Мутация приводит к снижению выведения значительного количества Cu с желчью и уменьшению включения Cu в церулоплазмин. В результате при общей концентрации Си ниже нормы в печени и затем в плазме накапливается свободная или слабо связанная медь. В такой форме Cu токсична, поскольку связывается преимущественно с сульфгидрильными группами белков и способствует образованию свободных радикалов O 2 и перекисному окислению липидов.
Накопление свободной Cu вызывает развитие анемии и хронического гепатита, который впоследствии приводит к циррозу. При молниеносном гепатите из некротически измененной ткани печени внезапно высвобождается большое количество Cu, что может вызвать гемолитический криз. Накопление Cu в ЦНС приводит к многочисленным и разнообразным неврологическим, нервно-мышечным и психогенным расстройствам. Отложение Cu в виде зернистой массы в десцеметовой оболочке глаз способствует образованию кольца Кайзера-Флейшера по периферии роговицы. В патологический процесс могут вовлекаться почки, скелет и сердце. Поскольку избыточное отложение Си обусловлено мутацией гена АТР7В, излечение от болезни Вильсона возможно путем трансплантации печени.
Обмен меди при болезни Вильсона
Концентрация меди в печени новорожденного в 6-8 раз выше, чем в печени взрослого человека. В первые 6 мес жизни она снижается до 30 мг на 1 г сухой ткани, а затем на протяжении всей жизни остается неизменной благодаря тщательной регуляции всасывания меди в кишечнике, ее транспорта в печень, запасания там с помощью сывороточных и тканевых белков и выведения из организма через желчь.
Всасывание и выведение меди . Среднее суточное потребление меди составляет от 2 до 5 мг, примерно 50% этого количества всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки и нековалентно связывается с альбумином плазмы. В печени медь высвобождается и связывается со специфическими "белками, в частности с цитохром-с-оксидазой и церулоплазмином, либо захватывается лизосомами и экскретируется в желчь. Есть два основных пути, посредством которых медь покидает печень.
- Синтез медьсодержащего белка церулоплазмина и его поступление в кровоток.
- Экскреция с желчью.
Генетические нарушения . Повышенное накопление меди при болезни Вильсона обусловлено пониженным выведением ее с желчью, а не с повышенным всасыванием в кишечнике. Причиной являются мутации гена АТР7В, расположенного на 13-й хромосоме. Этот ген кодирует Cu 2+ -АТФазу, которая экс-лрессируется в печени, почках и плаценте. В результате мутаций нарушается транспорт меди из печени в желчь, и ионы меди накапливаются в гепатоцитах. Cu 2+ -АТФаза присутствует главным образом в трансцистернах аппарата Голыхжи, где обеспечивает экскрецию меди в желчь, а также ее связывание с церулоплазмином. При недостатке функциональной АТФазы снижается количество меди, которая может связываться с церулоплазмином. В этом случае церулоплазмин, не содержащий меди (апоцерулоплазмин), попав в кровоток, быстро разрушается. Поэтому отличительной чертой болезни Вильсона служит пониженное содержание церулоплазмина в плазме.
Токсическое действие меди при болезни Вильсона
Острое отравление . Попадание внутрь солей меди в количестве, выраженном граммами, вызывает тяжелое поражение ЖКТ и других органов; иногда развивается некроз печени. Однако чаще всего рвота и понос, вызванные попаданием в ЖКТ солей меди, защищают организм больного от тяжелых последствий отравления.
Хроническое поражение . Избыток меди в печени может быть следствием не только болезни Вильсона; он возможен при первичном билиарном циррозе, атрезии внепеченочных желчных путей, индийском детском циррозе и других заболеваниях, сопровождающихся хроническим холестазом. Избыток меди в печени может обострять течение основного патологического процесса за счет прямого повреждения органелл гепатоцитов или стимуляции фиброза.
Симптомы и признаки болезни Вильсона
Проявления болезни Вильсона разнообразны. Она может протекать под маской различных неврологических и психических расстройств, проявляться бессимптомным повышением активности аминотрансфераз, как хронический активный гепатит, острый некроз печени, цирроз печени, приобретенная гемолитическая анемия, почечная недостаточность, а также вызывать офтальмологические нарушения, такие как халькоз хрусталика и кольца Кайзера- Флейшера.
Поражение печени . В детстве это наиболее распространенное проявление болезни Вильсона. С симптомами поражения печени к врачу обращаются примерно 40% больных. Увеличение концентрации меди в печени в 30-50 раз не сопровождается никакими клиническими проявлениями, поэтому ранее 6 лет симптомы поражения печени не появляются. Однако к 15 годам они имеются у половины больных. Таким образом, характерная для болезни Вильсона клиническая картина развивается в основном у детей постарше, подростков, молодых взрослых и, редко, в зрелом возрасте.
Поражение печени при болезни Вильсона может принимать разные формы.
- Чаще всего заболевание начинается постепенно и протекает как хроническое. Характерны слабость, недомогание, отсутствие аппетита, легкая желтуха, спленомегалия, изменения в биохимических показателях функции печени.
- Возможен острый некроз печени с нарастающей желтухой, асцитом и печеночной недостаточностью, который, как правило, заканчивается смертью, особенно при развитии гемолитической анемии.
- У некоторых больных наблюдается клиническая картина, типичная для постнекротического цирроза, - сосудистые звездочки, спленомегалия, портальная гипертензия, кровотечения из варикозных вен пищевода, тромбоцитопения, имитирующая идиопатическую тромбоцитарную пурпуру. Активность печеночных ферментов может быть нормальной. Возможность болезни Вильсона всегда следует учитывать у больного моложе 30 лет при отрицательных серологических пробах на вирусные гепатиты; при наличии в анамнезе хронического активного гепатита; при наличии ювенильного цирроза печени, криптогенного цирроза печени или цирроза печени у ближайших родственников. Хотя болезнь Вильсона обнаруживают менее чем у 5% такихбольных, это одно из немногих заболеваний печени, для которого существует специфическое, эффективное лечение.
Гистологическая картина . У болезни Вильсона нет достаточно характерной гистологической картины, чтобы диагноз можно было поставить на оснований биопсии печени. На ранних стадиях заболевания, когда медь диффузно распределена в цитоплазме, она не выявляется при окрашивании родамином или рубеановой кислотой. На этой стадии развивается жировая инфильтрация гепатоцитов, ядра гепатоцитов вакуолизированы и содержат гликоген. Затем жировая дистрофия печени переходит в фиброз и наконец в цирроз. По мере прогрессирования заболевания избыток меди накапливается в лизосомах гепатоцитов; в отдельных узлах регенерации ее можно выявить при гистохимическом окрашивании. Однако из-за неравномерного распределения меди между узлами регенерации и различной эффективности окрашивания отрицательный результат окраски биоптата родамином или рубеановой кислотой не исключает болезнь Вильсона. Характерна лимфоцитарная инфильтрация паренхимы печени. Возможны холестаз, очаговый некроз и наличие телец Меллори. В других случаях гистологическая картина напоминает острый или хронический активный гепатит. После развития крупноузлового цирроза микроскопическая картина становится неспецифичной. Видны жировые капли в цитоплазме гепатоцитов, вакуолизированные ядра, содержащие гликоген, и цитоплазматические включения, содержащие обогащенные медью гранулы липофусцина.
Неврологическая симптоматика - одно из наиболее частых проявлений болезни Вильсона; обычно она появляется в возрасте от 12 до 32 лет.
Наиболее типично следующее.
- Нарушения координации затрагивают в первую очередь тонкие движения, в,связи с чем появляются затруднения при письме, печатании и игре на пианино.
- Тремор, как правило, наблюдается в покое, но усиливается при произвольных движениях и эмоциональном напряжении. Интенсивность его различна -от легкого тремора одной руки до генерализованного тремора верхних конечностей, языка и головы. Он может быть медленным, крупноразмашистым или хореоатетоидным. Дистония, мозжечковая походка, спастичность и ригидность - поздние неврологические проявления болезни Вильсона.
- Дизартрия начинается с затруднений в произношении слов, затем развиваются смазанность речи, ослабление голоса и афазия.
- Повышенное слюноотделение наблюдается уже на ранних стадиях заболевания.
- Дисфагия обусловлена нарушением функции мышц рта и глотки и со временем прогрессирует. У больных затруднено глотание, что ведет к отрыгиванию и аспирации пищи.
Психические нарушения развиваются почти у всех больных и могут проявляться в виде трудностей адаптации у подростков, тревожности, истерии, маниакально-депрессивного или шизоаффективного психоза. Психотропные препараты могут обострить неврологическую симптоматику болезни Вильсона и ухудшить состояние больного.
Гематологические проявления . Изредка болезнь Вильсона сопровождается гемолитической анемией с отрицательной пробой Кумбса и желтухой, которая может быть преходящей и носить доброкачественный характер, но может быть проявлением острого некроза печени. Гемолиз при остром некрозе печени вызван внезапным попаданием в кровоток меди из погибших гепатоцитов. При этом в крови резко возрастает концентрация свободной и увеличивается ее экскреция с мочой.
На фоне портальной гипертензии и спленомегалии гиперспленизм может вызвать тромбоцитопению и панцитопе-нию. Нарастающее нарушение функции печени ведет также к дефициту факторов свертывания и кровотечениям.
Нарушение функции почек связано с отложением меди в их паренхиме. Оно может проявляться снижением СКФ, возможно также поражение проксимальных почечных канальцев, напоминающее синдром Фанкони, с почечным канальцевым ацидозом, протеинурией и микроскопической гематурией.
Клинически на ранней стадии заболевание начинается с хронического неспецифического гепатита, признаков цирроза печени в виде диспепсических явлений, желтухи, неярко выраженного болевого синдрома в правой половине живота, наличия внепеченочных знаков, геморрагических диатезов. Ранним признаком поражения печени считают гепатомегалию, спленомегалию, желтуху, анорексию. Затем развиваются признаки функциональной недостаточности печени, нарастание явлений портальной гипертензии и явлений гиперспленизма.
Изменения со стороны печени состоят из клинических проявлений гепатита с астенизацией, желтухой, болью в животе и диспепсическими явлениями, гипераминотрансфераземией, гипоальбуминемией и умеренной гипергаммаглобулинемией или в виде вялотекущего или медленно прогрессирующих форм цирроза печени. При брюшной форме болезнь протекает по типу подострой дистрофии печени и больной погибает в состоянии печеночной комы до появления неврологических расстройств. Неврологические признаки могут развиваться исподволь или проявиться внезапно. В таких случаях неврологическая симптоматика выступает на первое место и выражается дрожанием рук, нарастанием тонуса мускулатуры, переходящим в выраженную ригидность. В дальнейшем развивается адинамия движений; возникают клонические и тонические судороги.
Со стороны нервной системы отмечаются экстрапирамидные расстройства: размашистый тремор конечностей, головы, изменения речи почерка, при прогрессировании болезни ригидность мышц, сменяющаяся миогенными контрактурами и обездвиженностью, снижение памяти. Ввиду длительных спазмов мускулатуры возникают различные вычурные позы. Типичным признаком заболевания являются роговичные кольца Кайзера - Флейшера - отложение зеленовато-бурого пигмента, содержащего медь. Выявляются поражения почек, костно-суставной системы в виде артропатий, диффузного остеопороза. В моче увеличивается количество меди до 1000J (норма суточная 100j), аминоацидурия до 2000 мг (в сутки 100-350 мг).
Диагностика болезни Вильсона
Сывороточная концентрация церулоплазмина при болезни Вильсона в 95% случаев ниже 1,3 мкмоль/л. Однако этого мало, чтобы поставить диагноз болезни Вильсона - примерно у 20% гетерозигот по мутантному гену количество церулоплазмина тоже снижено. При остром некрозе печени и у 15% больных с поражением печени как единственным проявлением заболевания концентрация церулоплазмина, являющегося белком острой фазы воспаления, может быть несколько повышена.
Концентрация меди в сыворотке . Так как церулоплазмин является основным белком, отвечающим за транспорт меди в крови, общая концентрация меди в сыворотке при болезни Вильсона часто снижена, однако концентрация свободной меди повышена, что и способствует ее отложению в различных тканях. Определение концентрации свобод ной меди в сыворотке - наиболее надежный метод предварительной диагностики болезни Вильсона. Ее вычисляют как разницу между общим содержанием меди в сыворотке и ее количеством, связанным с церулоплазмином.
Экскреция меди с мочой . Свободная медь в сыворотке легко выводится почками, поэтому при болезни Вильсона экскреция меди с мочой увеличена.
Биопсия печени . Для получения достоверного результата образец ткани должен быть достаточно большим (желательно, чтобы длина столбика ткани была не менее 1 см) и не загрязненным следами меди (использование одноразовых игл для биопсии снижает этот риск). Биопсия трансъюгулярным доступом не позволяет получить количество ткани, достаточное для количественного анализа. Другие заболевания, в частности первичный и вторичный билиарный цирроз, длительная обструкция желчного протока, также могут сильно повысить содержание меди в печени за счет нарушения ее экскреции с желчью. Однако у этих больных повышен уровень церулоплазмина в сыворотке.
В отдельных случаях при нормальном содержании церулоплазмина в сыворотке и невозможности провести биопсию из-за нарушений свертывания крови проводят нагрузочную пробу с изотопом меди 64Cu , имеющим период полураспада 12,8 ч. Препарат принимают внутрь (2 мг) или вводят в/в (500 мг), после чего отмечают зависимость концентрации радиоактивной меди в сыворотке от времени.
Если болезни Вильсона нет, радиоактивная медь появляется в сыворотке и снова исчезает через 4-6 ч. После того как изотоп захватывается печенью и связывается с вновь синтезированным церулоплазмином, наблюдается второй пик радиоактивности в сыворотке. При болезни Вильсона второй пик отсутствует, поскольку количество захватываемой для связывания с церулоплазмином меди снижено.
Кольца Кайзера-Флейшера всегда обнаруживают больных с неврологическими проявлениями болезни Вильсона; если имеется только поражение печени, они могут отсутствовать. Если кольца Кайзера-Флейшера не видны невооруженным глазом, проводят исследование с помощью щелевой лампы.
Для острого некроза печени при болезни Вильсона характерно сочетание низкой активности ЩФ и лишь небольшого повышения активности аминотрансфераз с желтухой, клиническими и гистологическими признаками некроза печени. Диагностическую ценность представляет также низкое отношение активности ЩФ к уровню общего билирубина.
Все братья и сестры больных должны пройти обследование на наличие у них болезни Вильсона. Проводится физикальное исследование.
Лечение болезни Вильсона
Лечение определяется особенностями течения заболевания, наличием признаков активности воспалительного процесса в печени, асцита, анемии и других осложнений.
Без лечения болезнь Вильсона приводит к прогрессирующему поражению печени, головного мозга и почек. До конца 1940-х гг. большинство больных умирали, не дожив до 30 лет. Прогноз значительно улучшился после появления в 1950-х гг. пеницилламина, комплексобразующего соединения, связывающего ионы меди. Очень важно твердо установить наличие заболевания, поскольку лечение необходимо проводить всю жизнь.
Диета
Потребление меди не должно превышать 1 мг/сут. Из пищи исключают продукты, богатые медью, такие как субпродукты (печень, почки и т. д.), моллюсков и ракообразных, сухие бобы и горох, цельную пшеницу и шоколад.
Пеницилламин
Пеницилламин был первым препаратом для лечения болезни Вильсона на всех стадиях. Он образует комплексные соединения с тяжелыми металлами, особенно с медью, и облегчает их выведение с мочой, снижая таким образом концентрацию меди в плазме и способствуя ее выходу из тканей в кровоток Кроме того, пеницилламин обладает противовоспалительными свойствами и может подавлять синтез коллагена, препятствуя фиброзу. Пеницилламин вызывает авитаминоз В, поэтому одновременно с ним назначают пиридоксин.
Пеницилламин назначают внутрь. Чем раньше начато лечение, тем лучше результаты. Гистологические нарушения уменьшаются, а многие из симптомов исчезают; однако уже имеющийся цирроз, портальная гипертензия и некоторые неврологические нарушения (дистония, ригидность, дизартрия, деменция) могут быть необратимы. В первые недели лечения у 20% больных наблюдаются такие побочные эффекты, как лихорадка, сыпь, увеличение лимфоузлов, полинейропатия, лейкопения и тромбоцитопения. Чтобы справиться с ними, обычно достаточно снизить дозу пеницилламина или на некоторое время прервать лечение, а затем начать его вновь, медленно наращивая дозу. При тяжелых побочных эффектах (лекарственный волчаночный синдром, нефротический синдром, пузырчатка и эластоз кожи, миастения, тромбоцитопения, тяжелая артралгия), которые наблюдаются у 5-10% больных, назначают другой комплекс-образующий препарат, например триентин.
Триентин
Триентин, как и пеницилламин, связывает медь и способствует ее экскреции с мочой. Хотя его способность выводить медь через почки выражена слабее, чем у пеницилламина, по клинической эффективности препараты сравнимы. Триентин вызывает меньше побочных эффектов, чем пеницилламин, и не вызывает аллергических реакций. При передозировке препарата с развитием дефицита меди возможны сидеробластная анемия и токсическое поражение костного мозга, обратимые при снижении дозы триентина. Во время беременности прием обоих препаратов не прерывают. Нерегулярный прием или прекращение приема пеницилламина или триентина часто ведут к возобновлению симптомов или острому некрозу печени.
Препараты цинка
Сульфат цинка эффективен при болезни Вильсона, особенно при непереносимости средств, усиливающих экскрецию меди с мочой. Цинк индуцирует синтез металлотионеина в кишечнике, увеличивая тем самым связывание меди эпителиальными клетками слизистой кишечника и предотвращая ее системное всасывание. Цинк может также индуцировать синтез металлотионеина в гепатоцитах, снижая таким образом токсическое действие меди. У некоторых больных большие дозы цинка вызывают головную боль, схваткообразную боль в животе, раздражение слизистой желудка и потерю аппетита. Кроме того, цинк препятствует всасыванию железа, вызывает аутоиммунные реакции и влияет на состав липопротеидов в сыворотке.
Терапия цинком может дополнять стандартное лечение комплексобразующими препаратами - пеницилламином или триентином. Однако есть данные, что образование комплексов цинка с пеницилламином может снизить эффективность обоих препаратов при комбинированной терапии. Не рекомендуется начинать лечение с цинка как монотерапии при симптоматической болезни Вильсона; однако он подходит для поддерживающего лечения с целью поддержания отрицательного баланса меди. Ацетат цинка переносится лучше, чем хлорид или сульфат.
Тетратиомолибдат
Тетратиомолибдат препятствует всасыванию меди в кишечнике, связывая ее в прочной, метаболически неактивной форме. Он показан к применению у больных, которые не переносят пеницилламин, однако отсутствует на фармацевтическом рынке США и Канады. Тетратиомолибдат хорошо переносится, но описано как минимум 2 случая угнетения кроветворения, вызванных им. Прежде чем препарат можно будет с уверенностью применять при болезни Вильсона, нужны дальнейшие клинические исследования.
Контроль эффективности лечения
Контроль эффективности лечения: регулярное физикальное исследование, осмотр роговицы с помощью щелевой лампы с целью выявить исчезновение колец Кайзера-Флейшера.
Заметное клиническое улучшение наступает лишь через 6- 12 мес непрерывного лечения.
Острый некроз печени
У небольшого числа больных он может быть первым проявлением болезни Вильсона. Острый некроз печени может развиться также вследствие несоблюдения режима медикаментозного лечения. У небольшого числа больных, несмотря на описанное выше лечение, все равно развивается цирроз печени и печеночная недостаточность.
Трансплантация печени
Трансплантация печени позволяет спасти жизнь при остром некрозе печени или необратимой печеночной недостаточности, обусловленными болезнью Вильсона. После трансплантации метаболические нарушения исчезают, и наступает излечение. Замещение пораженной печени, в которой экспрессируется продукт мутантного гена АТР7В, донорским органом, экспрессирующим нормальный белок, нормализует метаболизм меди в печени. Таким образом, в пересаженной печени медь уже не накапливается.
К сожалению, внепеченочные проявления болезни Вильсона после трансплантации печени проходят не всегда. Поэтому в отсутствие печеночной недостаточности только для устранения внепеченочных проявлений заболевания (например, неврологических нарушений), трансплантация не рекомендуется. В настоящее время изучается возможность трансплантации гепатоцитов как альтернативы трансплантации целой печени.
Болезнь Вильсона - Коновалова имеет много других названий: болезнь Вестфаля, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия. Данная патология имеет наследственный тип передачи, то есть передается от родителей к детям. В ее основе лежит патофизиологический механизм накопления меди в организме. В данном случае она скапливается в большом количестве в головном мозге, печени, почках и отравляет их, оказывая токсическое действие. Чаще всего болезнь манифестирует в молодом возрасте от 15 до 40 лет, преимущественно болеют мужчины. В детстве она протекает без выраженной симптоматики, а клиническая картина начинает проявляться в пубертате. Частота выявления болезни Вильсона - Коновалова - 30 случаев на 1 000 000 человек.
Этиология: причины болезни Вильсона - Коновалова
Эта патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что родители - носители мутантного гена данной болезни, а проявляется она у потомства 1:4, то есть у 1 из 4 детей. У больного ребенка генетически обусловлен дефект вещества, которое принимает участие в обмене меди в организме.
Патогенез болезни Вильсона - Коновалова
Основа патофизиологического механизма этого заболевания – нарушения механизма вывода меди и постепенное её накопление в клетках нервной системы (чаще всего страдают базальные ганглии), печени, почек. Поражает медь и роговицу глаза.
Токсическое воздействие меди на печень приводит к развитию цирроза (смешанного, крупноузлового). При поражении головного мозга чаще всего страдает черная субстанция, базальные ганглии и зубчатое ядро мозжечка. Медь, которая откладывается в десцеметовой мембране зрительного анализатора, способствует образованию кольца Кайзера - Флейшера - зеленовато-бурой пигментации на периферии роговой оболочки. Накапливание меди в почках приводит к патологиям проксимальных канальцев.
Изменения, которые вызывает болезнь Вильсона - Коновалова, бывают цитотоксические и ангиотоксические. Первые выражаются в дистрофии макроглии (клеток головного мозга, размещающихся между нейронами) и клеток других органов, обусловленной нарушениями обмена нуклеиновых кислот. В конечном итоге эти процессы приводят к гибели клеток.
Ангиотоксические модификации - это атония мелких сосудов и нарушение строения их стенок. Такие изменения провоцируют стаз, периваскулярный отек, и как результат - гибель нервной ткани и кровоизлияния со следами в виде скоплений гемосидерина.
Болезнь Вильсона - Коновалова: симптомы
Клинически различают несколько видов симптомов болезни Вильсона-Коновалова. Первая групп признаков этого заболевания - поражение печени. Для неё характерны:
- интоксикация организма, которая происходит в результате нарушения дезинтоксикационной функции печени, то есть печень прекращает обезвреживать токсические вещества, что в итоге вызывает самоотравление организма;
- желтуха – данное состояние характеризуется желтизной кожных покровов и слизистых, а также склер глаз;
- лихорадка – у пациента поднимается температура тела до высоких цифр (39° С), в некоторых случаях возможен длительный субфебрилитет;
- боль в области правого подреберья;
- дискомфорт и чувство тяжести в области печени;
- увеличение печени при пальпации.
Вторая группа симптомов – проявления, свидетельствующие о вовлечении в патологический механизм нервной системы (возможны психические расстройства) У больного могут наблюдаться:
- агрессия;
- паралич;
- гиперкинез - постоянно повторяющиеся движения ног или рук;
- судороги, которые являются результатом резкой активизации клеток мозга, при наличии у больного слабого сознания, проявляющиеся обмороком в сопровождении частых мышечных подергиваний;
- проблемы с памятью;
- некоординированные движения;
- депрессивное состояние;
- проблемы со сном;
- нарушение речи;
- нарушение функции глотания.
Третья группа признаков болезни Вильсона - Коновалова - поражение прочих органов:
- кровь (понижение уровня эритроцитов, тромбоцитов);
- эндокринная система (бесплодие, проблемы с либидо, импотенция);
- глаза (образование кольца Кайзера-Фляйшера буроватого цвета вокруг роговицы);
- кости (остеомаляция и остеопороз, что проявляется их размягчением, частыми переломами);
- почки;
- кожа (пигментация, повышенная сухость);
- медная катаракта.
Формы болезни Вильсона - Коновалова и их симптомы
Относительно выраженности симптомов выделяется:
- Дрожательная форма , при которой у пациента постоянно дрожат руки, он медленно и монотонно разговаривает, сокращения мышц становятся постепенно более сильными. Течение этой формы болезни длительное, до 15 лет, и проявляется она, как правило, в возрасте от 20 до 30 лет.
- Брюшная , когда у больного наиболее выражено поражение печени, что становится причинной ранней смерти.
- Дрожательно-ригидная форма болезни Вильсона - Коновалова – форма, которая встречается чаще всего. При ней наблюдается субфебрилитет, поражение печени, сильное мышечное сокращение, дрожание конечностей.
- Ригидно-аритмогиперкинетическая - отличается очень быстрым процессом прогрессирования и вовлечением в патологический процесс мышц, связок, нервов, сердца. При этой форме смерть может наступить через несколько лет после начала проявления симптомов.
- Экстрапирамидно-корковая - считается очень редкой формой, при ней заметны типичные признаки болезни Вильсона - Коновалова, а на их фоне постепенно начинают преобладать параличи ног и рук. Смерть в данном случае наступает в среднем через 7 лет после начала заболевания.
Диагностика болезни Вильсона-Коновалова
Чтобы подтвердить диагноз, больному назначают полноценное обследование, в которое входит:
- сбор анамнеза, жалоб пациента, опрос;
- объективный осмотр. В данном случае врач может обнаружить при пальпации абдоминальной области боль, типичную триаду симптомов Вильсона - Коновалова (поражение нервной системы, печени, глаз);
- лабораторная диагностика;
- инструментальные методы
К лабораторным способам диагностики относятся:
- Биохимия крови (функция печени, уровень микроэлементов).
- Клин. анализ крови (анемия, лейкоцитоз).
- Кал на яйца глист, цист.
- Уровень содержания меди в сыворотке крови (в норме в диапазоне 20-40мкг%).
- Общий анализ мочи (работа почек).
- Анализ структуры гена.
- Коагулограмма.
- Анализ мочи на уровень выделения меди (в норме не более 40мкг%).
- Копрограмма.
- Кровь на гепатит.
Из инструментальных исследований могут быть задействованы :
- Электрокардиография сердца.
- УЗИ брюшной полости (оценивается текущее состояние таких органов как желчный пузырь, почки, желчевыводящие пути, печень, поджелудочная железа, кишечник).
- Эластография. Это обследование печени с целью дифференциации типичного цирроза печени и болезни Вильсона - Коновалова.
- Биопсия печени - это прижизненное взятие на исследование тканей печени, посредством тонкой иглы. Позволяет подтвердить диагноз и исключить рак. процесс.
- Электроэнцефалография головного мозга.
Лечение болезни Вильсона-Коновалова
Существует два основных направления в процессе лечения болезни Вильсона-Коновалова - оперативное и консервативное.
Одним из принципов лечения считается диета. Она исключает из рациона или минимизирует потребление в пищу пациента таких продуктов как какао, мясо, грибы, морепродукты, соя, сухофрукты, орехи, бобовые.
Консервативная терапия является пожизненной, дозировку любого препарата в компетенции назначать и менять исключительно лечащий врач, так как самовольно вносимые изменения нередко провоцируют обострение патологии.
Все медикаменты подбираются индивидуально. В лечебную схему включают обычно такие средства:
- лекарства для ликвидации расстройств неврологического характера;
- средства блокировки поступления в кровь меди из ЖК;
- хелаты (нейтрализуют и связывают в организме медь);
- средства с желчегонным эффектом;
- противовоспалительные;
- препараты цинка для минимизации поступления в организм меди;
- микроэлементы и поливитамины;
- гепатопротекторы;
- иммуносупрессивные средства для подавления иммунитета, активизирующегося при интоксикации медью;
- антиоксиданты.
Важно: К хирургии прибегают в случае отсутствия эффекта от других методов лечения, и заключается оно в трансплантации печени.
БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА - КОНОВАЛОВА (Гепатолентикулярная дегенерация)Это тяжелое прогрессирующее экстрапирамидное заболевание, постоянным и характерным признаком которого является поражение печени.
Заболевание наследственное, передается по аутосомно-рецессивному типу. С помощью метода рекомбинации ДНК получены данные, свидетельствующие о локализации патологического процесса, ответственного за развитие болезни, на хромосоме 13.
Ведущую роль в патогенезе играет патология обмена меди, вследствие нарушения синтеза фермента церулоплазмина, которые приводят к отложению избыточного количества меди в различных органах и тканях (преимущественно в печени, мозге, почках и роговице) и развитию вследствие этого клинических симптомов болезни.
Поражение печени имеет характер крупноузлового или смешанного (крупноузлового и мелкоузлового) цирроза.
Развитие цирроза печени может проходить через стадию хронического активного гепатита.
В почках медь откладывается главным образом в проксимальных отделах почечных канальцев, что приводит к нарушению реабсорбции целого ряда важных для организма соединений и может сопровождаться определенными метаболическими сдвигами.
В результате отложения меди в десцеметовой мембране роговицы образуется роговичное кольцо Кайзера - Флейшера, которое является патогномоничным признаком болезни.
В мозге медь преимущественно откладывается в базальных ганглиях, главным образом в скорлупе.
Токсическое действие меди является важным фактором, приводящим к развитию морфологических изменений в мозговой ткани.
Этиология и патогенез.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Ген болезни расположен на длинном плече хромосомы 13, он клонирован и изучен. Ген кодирует переносящую медь-АТФазу, с которой связывается 6 атомов меди. К настоящему времени выявлено более 25 различных мутаций гена. Мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фенотипом и генотипом.
Существенно, что у гетерозиготных носителей заболевание не развивается.
Нормальная концентрация меди в плазме крови составляет 100-120 мкг%, причем 93% этого количества находится в виде церулоплазмина и только 7% связано с сывороточными альбуминами.
Медь в церулоплазмине связана прочно.
Связь осуществляется в печени.
Церулоплазмин является b2-глобулином, и каждая его молекула содержит 8 атомов меди.
Радиоизотопными методами установлено, что при гепатолентикулярной недостаточности нарушение связано с генетическим дефектом синтеза церулоплазмина, из-за чего содержание его резко снижено.
При этом медь не может быть стабильно связана и откладывается в тканях.
В некоторых случаях содержание церулоплазмина остается нормальным, но меняется его структура (изменяется отношение фракций). Особенно тропна медь при синдроме Вильсона - Коновалова к печени, ядрам мозга, почкам, эндокринным железам, роговице.
При этом медь начинает действовать как токсический агент, вызывая типичные дегенеративные изменения в этих органах.
Клиническая картина
характеризуется разнообразием, что обусловлено повреждающим действием меди на многие ткани.
Преимущественное поражение того или иного органа зависит от возраста. У детей это в основном печень (печеночные формы).
В дальнейшем начинают превалировать неврологическая симптоматика и нарушения психики (нейропсихические формы).
Если заболевание проявляется после 20 лет, то у больного обычно отмечается неврологическая симптоматика.
Возможно сочетание симптомов обеих форм.
У большинства больных в возрасте от 5 до 30 лет уже выражены клинические проявления заболевания и диагноз установлен.
Кольцо Кайзера - Флейшера представляет собой зеленовато-коричневое кольцо по периферии роговицы.
Вначале оно появляется на верхнем полюсе.
Для выявления кольца Кайзера - Флейшера больной, как правило, должен быть осмотрен окулистом с помощью шелевой лампы.
Оно выявляется у больных, имеющих неврологические симптомы, и может отсутствовать у молодых больных с острым началом заболевания.
Течение.
Различают острую и хроническую формы.
Острая форма характерна для раннего возраста, развивается молниеносно и кончается летально, несмотря на лечение.
Чаше встречается хроническая форма с медленным течением и постепенным развитием симптоматики.
Раньше всего появляется экстрапирамидальная мышечная ригидность нижних конечностей (нарушение походки и устойчивости).
Постепенно формируется картина паркинсонизма, затем изменяется психика (параноидальные реакции, истерия).
Иногда на первый план выступает печеночная недостаточность: увеличение печени, картина напоминает цирроз или хронический активный гепатит.
Диагностика.
Ведущим признаком является гипокупремия ниже 10 мкг%, много меди выделяется с мочой - свыше 100 мкг/сут.
Может быть положительная тимоловая проба.
Важным симптомом является кольцо Кайзера - Флейшера.
Уровни церулоплазмина и меди в сыворотке обычно снижены, КТ черепа, выполненная еще до появления неврологических симптомов, может выявить увеличение желудочков, а также другие изменения.
МРТ обладает большей чувствительностью.
Она может выявить расширение III желудочка, очаги поражения в таламусе, скорлупе и бледном шаре.
Эти поражения обычно соответствуют клиническим проявлениям заболевания.
Генетические исследования (по Ш. Шерлок).
Братья и сестры больного должны быть обследованы.
О гомозиготности свидетельствуют гепатомегалия, спленомегалия, сосудистые звездочки, небольшое повышение активности трансаминаз в сыворотке.
Кольцо Кайзера - Флейшера выявляется не всегда.
Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно снижен до 0,20 г/л и менее. Биопсия печени с определением содержания меди позволяет подтвердить диагноз.
Отличить гомозигот от гетерозигот легко, хотя иногда могут возникнуть трудности.
В таких случаях проводят анализ гаплотипов больного и его братьев и сестер.
Гомозигот лечат пеницилламином, даже если заболевание протекает бессимптомно.
Гетерозиготам лечение не требуется.
При наблюдении за 39 клинически здоровыми гомозиготами, получающими лечение, появления симптомов не отмечено, в то же время у нелеченых гомозигот развилась болезнь Вильсона и часть из них умерли.
Использование ДНК-маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз болезни Вильсона.
Однако генетическое исследование имеет значительные ограничения, в числе которых высокая стоимость методики и значительная вариабельность мутаций гена болезни Вильсона.
В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают заболеванием, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа, подтверждающего или отрицающего диагноз болезни Вильсона.
Патоморфология печени.
Закономерно выявляется баллонная дистрофия, многоядерность гепатоцитов, скопления гликогена и гликогеновая вакуолизация ядер. Характерна жировая инфильтрация гепатоцитов. Клетки Купфера обычно увеличены в размерах.
У некоторых больных эти изменения особенно ярко выражены; выявляются тельца Мэллори, что напоминает морфологическую картину острого алкогольного гепатита.
У части больных наблюдаются изменения в печени, свойственные ХГ.
Гистологические изменения в печени при болезни Вильсона не являются диагностическими, однако выявление описанных выше изменений у молодых больных с циррозом печени позволяет заподозрить это заболевание.
Метод выявления меди окрашиванием рубеановой кислотой или родамином ненадежен, поскольку медь распределяется неравномерно и в узлах регенерации отсутствует.
Накопление меди обычно происходит в перипортальных гепатоцитах и сопровождается появлением атипичных отложений липофусцина.
Возможно определение содержания меди в печени.
Нормальное содержание меди в ткани печени 15-55 мкг на 1 г сухого вещества ткани печени.
У пациентов с болезнью Вильсона эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г.
Электронная микроскопия. Даже при бессимптомном течении заболевания выявляют аутофагические вакуоли и крупные измененные митохондрии. Жировая инфильтрация может быть связана с повреждением митохондрий. Можно видеть инфильтрацию межклеточного пространства волокнами коллагена, а также светлые и темные клетки печени.
Дифференциальную диагностику
проводят с острым и хроническим гепатитом, при котором уровень церулоплазмина может быть снижен из-за нарушения его синтеза в печени.
Недоедание также способствует снижению уровня церулоплазмина.
При приеме эстрогенов, пероральных контрацептивов, при обструкции желчных путей, при беременности уровень церулоплазмина может повышаться.
Суточная экскреция меди при болезни Вильсона повышена.
Во избежание искажения результатов анализа рекомендуется собирать мочу в специальные бутылки с широким горлом с пакетами-вкладышами одноразового пользования, не содержащими медь.
При наличии противопоказаний к биопсии печени при нормальном уровне церулоплазмина в сыворотке заболевание можно диагностировать по степени включения в церулоплазмин перорально принимаемой радиоактивной меди.
Лечение.
Требуется диета с исключением продуктов, содержащих большее количество меди (шоколад, какао, горох, печень, ржаной хлеб).
Лекарственная терапия проводится на протяжении всей жизни с момента устаноаления диагноза или обнаружения гомозиготного носительства дефектного гена и является залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям и летальному исходу.
Препарат выбора - D-пеницилламин. До сих пор он остается средством выбора и «золотым стандартом» в лечении болезни Вильсона.
Механизмы действия D-пеницилламина: образование хелатных комплексов с медью, которые выделяются с мочой, и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние.
Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пиша уменьшает его абсорбцию.
Учитывая, что D-пеницилламин дает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять пиридоксин в дозе 25 мг/л внутрь.
Схема лечения:
Первый этап - начальная фаза лечения.
Начальная доза D-пеницилламина составляет 250-500 мг/сут, ее делят на 4 приема.
Затем дозу постепенно увеличивают до 1-2 г/сут (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повысится до 2000-5000 мкг/сут.
После достижения клинического улучшения, которое наступает через несколько месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию.
В течение двух первых месяцев лечения клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии) проводят каждые 2 нед, в течение следующих 6 мес - ежемесячно.
Второй этап - поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75-1,25 г/сут. Экскреция меди с мочой уменьшается до 500- 1000 мкг/сут.
Ежегодно проводится исследование колец Кайзера - Флейшера в щелевой лампе.
При адекватном лечении происходит уменьшение выраженности и полное исчезновение симптома у 80% больных через 3-5 лет после начала лечения.
Побочные эффекты при лечении D-пеницилламином делятся на ранние, являющиеся в начальной фазе лечения, и поздние, развивающиеся во время поддерживающей терапии.
Ранние побочные эффекты.
В течение первого месяца терапии у 20% больных наблюдается появление или ухудшение неврологической симптоматики. Это связано с мобилизацией меди из печени, повышением ее концентрации в ЦНС.
В этой ситуации необходимо снизить дозу до 250 мг/сут и постепенно повышать ее до увеличения экскреции меди с мочой.
Если неврологическая симптоматика продолжает ухудшаться, то D-пеницилламин заменяют другим медь-хелатирующим препаратом (см. ниже).
Ухудшение неврологической симптоматики в первые месяцы лечения необходимо дифференцировать с прогрессированием самого заболевания при применении низких доз D-пеницилламина.
В течение первого месяца лечения у 20% больных развиваются реакции гиперчувствительности - лихорадка, кожный зуд, сыпь и - редко - лимфаденопатия.
Эти симптомы проходят после временной отмены препарата.
Терапию D-пеницилламином возобновляют в дозе 250 мг/сут в комбинации с преднизолоном в дозе 20-30 мг/сут.
В течение месяца дозу D-пеницилламина увеличивают, постепенно отменяя преднизолон.
Поздние побочные эффекты.
Развиваются у 5-7% пациентов и обычно манифестируют после года лечения. Наиболее частыми из них являются кожные изменения: пеницилламиновая дерматопатия, пемфигус, acantosis nigricans, elastosis perforans serpinginosa, lichen planus.
У 3-5% больных развиваются синдромы, сходные с аутоиммунными заболеваниями: синдромом Гудпасчера, системной красной волчанкой, миастенией.
При развитии этих осложнений, а также при появлении значительной протеинурии (более I г/сут) D-пеницилламин отменяют и назначают триентин.
Триентин. Используется с 1969 г. как альтернативный медьхелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину.
При переходе на триентин большинство побочных эффектов D-пеницилламина исчезает.
Дозы триентина составляют 1-2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимают натощак.
Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия.
Цинк. Использование цинка при болезни Вильсона основано на его способности увеличивать синтез медьсвязывающих белков в эпителии тонкой кишки и в гепатоцитах.
Это препятствует абсорбции меди из ЖКТ и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема.
Препарат назначают между приемами пищи.
Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми являются расстройства со стороны ЖКТ и головная боль.
Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и в качестве поддерживающей терапии у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медьхелатирующими препаратами.
Одновременное назначение хелаторов меди и препаратов цинка не рекомендуется.
Тетратиомолибдат. Механизмами действия этого препарата являются: образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует соответственно ее абсорбции и проникновению в ткани. Рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин.
В настоящее время имеются только ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата.
Суточная доза составляет 120-200 мг. В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.
Лечение хелаторами меди во время беременности не должно прекращаться. Рекомендуемые дозы D-пеницилламина, составляющие 0,75-1 г/сут, не представляют риска для плода.
Если планируется кесарево сечение, то за 6 нед до родоразрешения и на весь срок до заживания послеоперационной раны дозу D-пеницилламина необходимо снизить до 250 мг/сут.
Показаниями к трансплантации печени при болезни Вильсона являются: печеночная недостаточность, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемней; прогрессирование печеночной недостаточности, не поддающейся медикаментозной коррекции.
Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%.
Генная терапия.
В последние годы обсуждается вопрос о возможности замещения в печени дефектного гена болезни Вильсона нормальным.
Однако ввиду значительных технических трудностей этот вопрос является пока предметом дискуссии.
Болезнь Вильсона
(син.: гепатолентикулярная дегенерация,degeneration neurohepatica)
«Наследственность — это воздушный шар, который поднимает тебя вверх, или наоборот тяжелый груз, который тащит вниз. Легко проткнуть шар и упасть, куда труднее освободиться от груза и подняться»
Георгий Ратнер
Введение.
Болезнь Вильсона — наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлена низким или аномальным синтезом церулоплазмина- белка, транспортирующую медь. Ген болезни распространён повсеместно. Популяционная частота 1:30 000.
Исторические аспекты.
В 1912
году, американский невролог Киннеар Вильсон, работавший в Англии, впервые описал данную болезнь как наследственное фамильное заболевание. Характерной для болезни являлась прогрессивная неврологическая симптоматика, хроническое заболевание печени, а также изменения роговицы глаза. Болезнь завершалась летальным исходом.
В 1947
году была доказана этиологическая роль меди в развитии болезни.
В 1952
году установлена важная роль низкой концентрации в плазме основного протеина сыворотки, содержащей медь – церулоплазмина.
В 1956
году в качестве лечения, впервые применена оральная хелатотерапия, с использованием пеницилламина – сульфидрилсодержащего метаболита пенициллина.
В 1960
году доказан автосомальный рецессивный тип наследственности.
В 1985
году установлено нахождение дефектного гена в 13 хромосоме.
В 1993
году идентифицирован дефектный ген ATP7B, ответственный за развитие болезни Вильсона. Данный ген кодирует транспортирующую металл аденозин трифосфатазу, содержащую 6 медь связывающих ветвей.
В 1997
году выделен аминовый кончик аденозин трифосфатазы, включая все блоки связывания меди. А также описана медь связывающая функция.
В 2002
году аденозин трифосфатаза описана путём гомологического моделирования.
Значение меди для человека.
Медь участвует в формировании различных протеинов и ферментов. Являясь основой процессов, протекающих в организме, медь необходима:
-для синтеза гемоглобина,
-образования костей,
-функционирования системы кровообращения,
-получения энергии из клеток.
Существование меди в двух состояниях (Cu+1 и/или Cu+2) делает возможным её участие в реакциях с различными ферментами, а также в реакциях, в результате которых возникают вещества, активированные кислородом.
Медь играет важную роль в обмене железа. Способствуя депонированию последнего в печени, и использованию железа для синтеза гемоглобина, медь стимулирует кроветворную функцию костного мозга.
В норме концентрация меди в сыворотке должна составлять 11-24мкмоль\л. В организме содержится 70-80 мг меди, из которой на долю печени приходится 10-20мг.
Суточная потребность меди у взрослых составляет 2-3мг. Дети до 5 лет- 20мкг на кг массы тела, от 5-10 лет- 200 мкг, от 10-15 лет- 300-500 мкг. Однако с пищей потребляется больше меди, чем требуется организму. В больших количествах медь является высокотоксичным ядом, в связи с этим организм очень строго контролирует отложения меди в тканях. В случае ослабевания данного контроля, вызываются заболевания связанные с нарушением метаболизма меди в организме. При избыточном накоплении меди в тканях организма, развивается болезнь Вильсона.
Обмен меди в организме
Поступление меди в организм варьирует от 2 до 5 мг в сутки. 85% меди выводится из организма и только 15 % удерживается в тканях.
Поступившая с пищей медь, а также медь, содержащаяся в желчи, слюне, и желудочном соке абсорбируется в тонкой кишке, 12- перстной кишке и проксимальной части тощей кишки.
95% абсорбированной в кишечнике меди циркулирует в комплексе с церулоплазмином, и 5 % связывается с альбумином.
В свою очередь альбумин распределяет медь по различным тканям организма, главным образом направляя в ткани печени. Печень, почки и головной мозг в наибольшем количестве содержат медь.
Медь экскретируется главным образом с желчью. Прикреплённая к аминокислотам медь, фильтруется в почках и реабсорбируется в канальцах.
Патогенез болезни Вильсона
Ген ATP7B, кодирует аденозин трифосфатазу, которая встраивает ионы меди в активный центр белка церулоплазмина, представляющий собой глобулин, синтезируемый печенью. В результате мутации гена, нарушается данная функция. При этом, несвязанная медь переходит в кровь, где связывается с аминокислотами и образует плохо растворимое соединение, в связи с чем откладывается в чечевидном ядре мозга, селезёнке, клетках печени, сетчатке и в роговице глаза (кольцо Кайзера- Флешнера).
При болезни Вильсона интенстинальная абсорбция меди не нарушена, но уменьшена экскреция с желчью, что приводит к накоплению меди в гепатоците. Дефицит или полное отсутствие продукта гена болезни Вильсона, приводит к нарушению транспорта меди в аппарат Гольджи и её последующее выделение с лизосомами в желчь, чем объясняется нарушение выделения меди с желчью.
Таким образом, в тканях накапливается большое количество меди, которая блокирует SH группы многих ферментов в результате чего возникают дегенеративные изменения в органах. Имеет место парадоксальная ситуация, с одной стороны из-за недостаточного количества меди нарушаются биологические процессы, однако с другой стороны наблюдается симптоматика интоксикации металлом, вследствие избыточного накопления меди в тканях.
Токсическое действие обусловлено способностью меди проявлять себя как прооксидант, а именно быть катализатором образования свободных радикалов и запускать процессы перекисного окисления липидов. В результате нарушается функция митохондриальных и плазматических мембран, нарушается выход лизосомальных энзимов в клетку, функционирование ДНК и белков, происходит снижение содержания антиоксидантов – витамина Е и глутатиона. В результате перекисного окисления липидов образуется малоновый диальдегид, который способствует фибриногенезу, стимулируя синтез коллагена. Психическая и неврологическая симптоматика обусловлены накоплением меди в головном мозге (хвостатое ядро, скорлупа).
Клиническая картина
Клинические проявления болезни чаще всего отмечаются после 5 лет.
Отмечаются:
-Гепатомегалия, хронический гепатит с развитием цирроза, портальной гипертензии- асцит, отёки, спленомегалия;
-неврологическая патология, которая проявляется тремором конечностей, нарушением координации движений, дизартрией;
-У взрослых могут отмечаться расстройства психики в виде депрессии, фобий: у детей характерны астенизация, повышенная утомляемость;
-При исследовании глаз с помощью щелевой лапмы у 50% больных удается отметить кольцо Кайзера- Флейшнера- желтоватую, зеленоватую или бурую (цвет зависит от цвета радужной оболочки) кайму роговицы.
У детей редко отмечаются поражения сердца (кардиомиопатия, аритмии), костей (остеомаляция, остеопороз).
В течении болезни отмечают 3 стадии:
1.В первой происходит накопление меди в цитоплазме гепатоцитов; она протекает бессимптомно в первые 5 лет жизни;
2.Во второй появляются симптомы со стороны печени, поскольку медь начинает экскретироваться в желчные ходы, что может вызвать некроз гепатоцитов;
3.В третей развиваются фиброз и цирроз печени. В этой стадии чаще всего и происходит появление признаков поражения ЦНС.
Диагностика болезни Вильсона
Диагноз не вызывает сомнений, если имеются признаки поражения печени, ЦНС и кольца Кайзера- Флейшнера. Определение концентрации меди в крови не имеет диагностического значения, большее значение имеет повышение уровня базальной экскреции меди с мочой в среднем до 240 мкг/сутки (норма 59 мкг/сут). При проведении пробы с Д-пеницилламином при болезни Вильсона уровень меди повышается до 2 300- 4 000 мкг/сут (норма 600- 800 мкг/сут).
Золотым стандартом диагностики болезни считается определение меди в биоптате печени. В норме в её тканях содержание меди не превышает 50 мкг в 1г сухого вещества печени. При болезни Вильсона показатель возрастает до 1 000 мкг/г.
Дифференциальная диагностика.
Первый диагноз, который можно заподозрить у больного это хронический гепатит, так как повышены сывороточные аминотрансферазы, выявляются неспецифические антитела, однако, отсутствие эффекта от кортикостероидной терапии отвергает диагноз аутоиммунного гепатита. При наличии в семейном анамнезе лиц с болезнями печени и ЦНС позволяет начать поиск наследственного заболевания. Наличие неврологических симптомов у детей с хроническим гепатитом является поводом для поиска болезни Вильсона. Лабораторные исследования могут помочь в таком поиске: определение свободной меди в сыворотке крови, суточной экскреции меди с мочой, а также проба с Д-пеницилламином, Обнаружение у больного при исследовании глаз щелевой лампой кольца Кайзера — Флейшнера делает диагноз болезни практически бесспорным.
Однако в детском возрасте диагностика затруднена из-за более позднего выявления неврологических симптомов и указанного кольца. По данным НЦЗД РАМН, средний возраст больных детей на момент постановки им диагноза болезни Вильсона составляет 11,8 лет.
Лечение.
Диета с ограничением продуктов с высоким содержанием меди (печенка, почки, шоколад, сушенные бобы, горох и др.). Применяются Д- пеницилламин, препараты цинка (оксид, сульфат, ацетат). Больного наблюдают невропатолог, гастроэнтеролог. По показаниям трансплантация печени.
Болезнь Вильсона -редкое наследственное заболевание, которое проявляется преимущественно в молодом возрасте и характеризуется циррозом печени, двусторонним размягчением и дегенерацией базальных ядер головного мозга, появлением зеленовато-коричневой пигментации по периферии роговицы (кольцоКайзера-Флейшера). Впервые это заболевание было описано Кинниером Вильсоном в 1912г. в статье, озаглавленной «Прогрессирующая лентикулярная дегенерация: семейное заболевание нервной системы, сочетающееся с циррозом печени» .
Этиология
Причиной изменений в печени и центральной нервной системе, появления кольца Кайзера- Флейшера в роговице, поражения почек и других органов является повышенное накопление меди в тканях .
При болезни Вильсона снижена экскреция меди с жёлчью ,в то время как выделение меди с мочой повышено. Однако уровень меди в сыворотке обычно снижен (рис. 22-1).Уменьшено количество церулоплазмина, относящегося 2 -глобулинам, который обеспечивает транспорт меди в плазме .
В норме из 4мг меди, ежедневно потребляемых с пищей, около 2мг всасывается и такое же количество выделяется с жёлчью, что обеспечивает баланс меди в организме. При болезни Вильсона экскреция меди с жёлчью составляет лишь 0,2-0,4мг, что, несмотря на повышение выделения с мочой до 1мг/сут, приводит к её избыточному накоплению в организме.
Заболевание распространено по всему миру, но чаще встречается среди евреев восточноевропейского происхождения, арабов, итальянцев, японцев, китайцев, индийцев и в популяциях, где часты близкородственные браки.
Молекулярно-генетические механизмы
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Его распространённость составляет примерно 1:30 000,а частота носительства дефектного гена - 1:90 .Ген болезни Вильсона расположен на длинном плече хромосомы 13,он клонирован и изучен .Ген кодирует переносящую медь АТФазу ,с которой связывается 6атомов меди (рис. 22-2).Местоположение в клетке и точная функция этого переносчика неясны. Возможно, он участвует в экскреции меди с жёлчью или в переносе её на церулоплазмин. В настоящее
Рис. 22-1.Показатели уровня меди у 17 больных, у которых болезнь Вильсона началась с симптомов хронического гепатита. Горизонтальными линиями показаны средние значения. Тёмные участки показывают нормальные диапазоны уровней церулоплазмина и меди в сыворотке, а также содержание меди в моче (более 100мкг/сут) и в ткани печени (более 50мкг на 1г сухой массы) при болезни Вильсона .
Рис. 22-2.Схематическое изображение белка, кодируемого геном болезни Вильсона (переносящей медь АТФазы Р-типа). 1-6 -связывающие медь последовательности; участки, показанные пунктиром, -трансмембранные спиральные фрагменты. Показаны также консервативные участки АТФазы Р-типа:а - переноса энергии;б - инвариантный цитоплазматический участок;в - цитоплазматический АТФ-связывающий домен.
время при болезни Вильсона выявлено более 25 различных мутаций гена .Большинство из них приводят к изменениям скорее в функциональном домене АТФазы (см. рис. 22-2),чем в участках, связывающих медь. У многих больных мутацию идентифицировать не удаётся. Существует предположение, что при мутациях, приводящих к нарушению функционального домена, заболевание проявляется в более раннем возрасте .У большинства больных мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фенотипом и генотипом. Многообразие мутаций делает их исследование у отдельных больных с целью установления диагноза нецелесообразным.
Анализ гаплотипа, представляющий собой исследование аллелей маркёров-микросателлитов, расположенных вблизи дефектного гена на хромосоме 13,сыграл важную роль в установлении локуса этого гена. Однако и после клонирования дефектного гена этот анализ не утратил своего значения и применяется для исключения болезни Вильсона у братьев и сестёр больного или установления их гомо- или гетерозиготности по дефектному гену или нормы .
Это важно, поскольку у гетерозиготных носителей заболевание не развивается. Существует связь между гаплотипом и некоторыми мутациями , что может помочь в выявлении новых мутаций.
Крысы линии LEC(Long-EvansCinnamon) являются естественной моделью для изучения болезни Вильсона. У них в течение первых нескольких месяцев жизни отмечаются значительное накопление меди в печени, низкий уровень церулоплазмина в сыворотке и развитие острого, а позднее и хронического гепатита .Эти изменения можно предотвратить назначением пеницилламина .В основе генетического дефекта у этих инбредных крыс лежит делеция гена переносящей медь АТФазы, который гомологичен гену болезни Вильсона .
Снижение экскреции меди с жёлчью при болезни Вильсона, а также в эксперименте на животных приводит к накоплению токсических количеств меди в печени и в других тканях. В результате перекисного окисления липидов происходит повреждение митохондрий ,которое в эксперименте удаётся уменьшить с помощью витамина Е .
В норме у новорождённых значительно повышено содержание меди в печени и снижен уровень церулоплазмина в сыворотке. У новорождённых морских свинок содержание меди в тканях и уровень связывающего медь белка в плазме вскоре становятся такими же, как у взрослых особей . Остаётся неясным, связан ли этот процесс с изменением активности гена болезни Вильсона.
Патоморфология
Печень
Степень изменений ткани печени может быть разной -от перипортального фиброза до субмассивного некроза и выраженного крупноузлового цирроза .
При гистологическом исследовании выявляют баллонную дистрофию и многоядерные клетки печени, скопления гликогена и гликогеновую вакуолизацию
Рис. 22-3.Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона). Печёночные клетки окружены участками фиброзной ткани. Видны крупные вакуоли в ядрах (гликогеновая дегенерация) и жировая инфильтрация гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х65. См. также цветную иллюстрацию на с. 782.
Рис. 22-4.Болезнь Вильсона. В препарате видны ступенчатые некрозы и лимфоцитарная инфильтрация, которые наблюдаются также при хроническом гепатите другой этиологии. Обращают на себя внимание набухание гепатоцитов вследствие мелкокапельной жировой инфильтрации и вакуолизация ядер. Окраска гематоксилином и эозином, х350. См. также цветную иллюстрацию на с- 783.
ядер гепатоцитов (рис. 22-3).Характерна жировая инфильтрация гепатоцитов. Клетки Купффера обычно увеличены в размерах. У некоторых больных эти изменения особенно ярко выражены; выявляются тельца Мэллори, что напоминает морфологическую картину острого алкогольного гепатита. У части больных наблюдаются изменения в печени, свойственные хроническому гепатиту (рис.22-4).Гистологические изменения в печени при болезни Вильсона не являются диагностическими, однако выявление описанных выше изменений у молодых больных с циррозом печени позволяет заподозрить это заболевание.
Метод выявления меди окрашиванием рубеановой кислотой или родамином ненадёжен, поскольку медь распределяется неравномерно и в узлах регенерации отсутствует. Накопление меди обычно происходит в перипортальных гепатоцитах и сопровождается появлением атипичных отложений липофусцина.
Электронная микроскопия
Даже при бессимптомном течении заболевания выявляют аутофагические вакуоли и крупные изменённые митохондрии. Жировая инфильтрация может быть связана с повреждением митохондрий. Можно видеть инфильтрацию межклеточного пространства волокнами коллагена, а также светлые и тёмные клетки печени.
Поражение других органов
В почках выявляют жировые и гидропические изменения, отложение меди в проксимальных извитых канальцах.
Кольцо Кайзера-Флейшера образуется при отложении содержащего медь пигмента в десцеметовой оболочке по периферии задней поверхности роговицы.
Клиническая картина
Клиническая картина характеризуется разнообразием, что обусловлено повреждающим действием меди на многие ткани. Преимущественное поражение того или иного органа зависит от возраста (рис. 22-5).У детей это в основном печень(печёночные формы). В дальнейшем начинают превалировать неврологическая симптоматика и на- рушения психики(нейропсихические формы). Если
Рис. 22-5.Клинические проявления в начале болезни Вильсона в зависимости от возраста у 142больных, наблюдавшихся в Великобритании и Китае .
заболевание проявляется после 20лет, то у больных обычно отмечается неврологическая симптоматика .Возможно сочетание симптомов обеих форм. У большинства больных в возрасте от 5 до 30лет уже выражены клинические проявления заболевания или установлен диагноз .
Кольцо Кайзера-Флейшера (рис. 22-6)представляет собой зеленовато-коричневое кольцо по периферии роговицы. Вначале оно появляется на верхнем полюсе. Для выявления кольца Кайзера- Флейшера больной, как правило, должен быть осмотрен окулистом с помощью щелевой лампы. Оно обычно выявляется у больных, имеющих неврологические симптомы, и может отсутствовать у молодых больных с острым началом заболевания .
Похожее кольцо иногда обнаруживают при длительном холестазе и при криптогенном циррозе печени .
Изредка в заднем слое капсулы хрусталика могут развиваться напоминающие «подсолнечник» серовато-коричневые катаракты, сходные с таковыми при инородных телах хрусталика, содержащих медь .
Печёночные формы
Фульминантный гепатит характеризуется прогрессирующей желтухой, асцитом, печёночной и почечной недостаточностью и обычно развивается у детей или молодых людей .Некроз печёночных клеток связан преимущественно с накоплением меди. Почти у всех больных гепатит развивается на фоне цирроза .Внезапное массивное попадание в кровь меди из погибших гепатоцитов может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз (рис. 22-7) .Гемолиз подобного типа описан у овец при отравлении медью, а также у людей при случайном отравлении медью.
Рис. 22-6. Кольцо Кайзера-Флейшера. По периферии роговицы видно отложение коричневатого пигмента. См. также цветную вклейку на с. 783.
Рис. 22-7.Биохимические показатели при гемолитическом кризе (болезнь Вильсона), проявившемся повышением уровня билирубина (в основном неконъюгированного) в сыворотке и последующим ретикулоцитозом. Содержание гемоглобина и время жизни эритроцитов были уменьшены. Уровень меди в моче был значительно повышен даже без лечения пеницилламином. Уровень меди в сыворотке был выше, чем обычно наблюдается при болезни Вильсона. Развился асцит. Второй эпизод гемолиза, отмеченный в июне, проявился небольшим повышением уровня билирубина сыворотки и снижением уровня гемоглобина .
Кольцо Кайзера-Флейшера может отсутствовать. Уровень меди в моче и сыворотке очень высокий. Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно низкий. Однако он может быть нормальным и даже повышенным, поскольку церулоплазмин -реагент острой фазы, концентрация которого увеличивается при активном заболевании печени. Активность сывороточных трансаминаз и ЩФ значительно ниже, чем при фульминантном гепатите . Низкое отношение ЩФ/билирубин, хотя и не является диагностическим для фульминантного гепатита при болезни Вильсона, тем не менее может навести на мысль о его возможности. .
Хронический гепатит. Болезнь Вильсона может проявиться картиной хронического гепатита: желтухой, высокой активностью трансаминаз и гипергаммаглобулинемией. Возраст больных к моменту появления этих симптомов составляет 10-30лет (рис. 22-8) .Примерно через 2-5лет появляются неврологические симптомы. Картина заболевания может в значительной степени напоминать другие формы хронического гепатита, что подчёркивает необходимость исключения болезни Вильсона у всех больных с хроническим гепатитом.
Цирроз. Латентно протекающее заболевание на стадии цирроза печени может проявиться сосудистыми звёздочками, спленомегалией, асцитом, портальной гипертензией. Неврологические симптомы могут отсутствовать. У части больных цирроз компенсирован. Для его диагностики может потребоваться биопсия печени, при возможности с количественным определением содержания меди в биоптате.
У всех больных молодого возраста, страдающих хроническими заболеваниями печени, у которых имеются психические нарушения (например, смазанная речь, раннее развитие асцита или гемолиз), особенно при указании на цирроз печени у близких родственников, следует исключить болезнь Вильсона.
Гепатоцеллюлярная карцинома при болезни Вильсона встречается очень редко; при этом, возможно, медь играет защитную роль .
Рис. 22-8.Биохимические показатели 17больных, у которых болезнь Вильсона началась с симптомов хронического гепатита. Горизонтальными линиями показаны средние значения. Тёмные участки показывают нормальные диапазоны концентраций билирубина (0,2-0,8мг%), АсАТ (4- 15МЕ/л),-глобулинов (0,7-1,8г%) в сыворотке .
Нейропсихические формы
В зависимости от преобладающих симптомов выделяют паркинсоническую, псевдосклеротическую, дистоническую (дискинетическая) и хореическую формы (перечислены в порядке уменьшения частоты) .Неврологические симптомы могут появляться остро и быстро прогрессировать. Ранние симптомы включают флексорно-экстензорный тремор кистей, спазмы лицевой мускулатуры, затруднение письма, смазанную речь. Выявляется непостоянная ригидность конечностей. Интеллект обычно сохранён, хотя у 61%больных наблюдаются проявления медленно прогрессирующего расстройства личности.
Неврологические нарушения чаще имеют хроническое течение. Они начинаются в молодом возрасте с крупноразмашистого тремора, напоминающего взмах крыла, который усиливается при произвольных движениях. Нарушения чувствительности и симптомы поражения пирамидного тракта отсутствуют. Лицо амимичное. У больных с тяжёлой дистонической формой прогноз сравнительно хуже .
Электроэнцефалография выявляет генерализованные неспецифические изменения, которые могут наблюдаться также у клинически здоровых братьев и сестёр больного.
Поражение почек
Поражение почечных канальцев происходит в результате отложения меди в их проксимальных отделах и проявляется аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией, урикозурией и неспособностью выделять парааминогиппурат.
Часто встречается почечный канальцевый ацидоз, который может приводить к образованию камней .
Другие изменения
Изредка в результате отложения меди ногтевые луночки приобретают голубой цвет . Наблюдаются изменения костно-суставной системы: деминерализация костей, ранний остеоартроз, субартикулярные кисты и фрагментация околосуставной костной ткани. Часто встречаются изменения позвоночника, обусловленные отложением дигидрата пирофосфата кальция .Гемолиз способствует образованию камней в жёлчном пузыре. В результате отложения меди развивается гипопаратиреоз. Описан острый рабдомиолиз, связанный с высоким уровнем меди в скелетных мышцах .
Лабораторные исследования
Уровни церулоплазмина и меди в сыворотке обычно снижены .Дифференциальную диагностику проводят с острым и хроническим гепатитом, при котором уровень церулоплазмина может быть снижен из-за нарушения его синтеза в печени .Недоедание также способствует снижению уровня церулоплазмина. При приёме эстрогенов, пероральных контрацептивов, при обструкции жёлчных путей, при беременности уровень церулоплазмина может повышаться.
Суточная экскреция меди при болезни Вильсона повышена. Во избежание искажения результатов анализа рекомендуется собирать мочу в специальные бутылки с широким горлом с полиэтиленовыми пакетами-вкладышами одноразового пользования, не содержащими медь .
При наличии противопоказаний к биопсии печени и при нормальном уровне церулоплазмина в сыворотке заболевание можно диагностировать по степени включения в церулоплазмин перорально принимаемой радиоактивной меди .
Биопсия печени
Несмотря на неравномерное отложение меди в цирротически изменённой печени, необходимо определять её количественное содержание в биоптате .Для этого можно использовать ткань, залитую в парафиновый блок .В норме содержание меди составляет менее 55мкг на 1г сухой массы, а при болезни Вильсона оно обычно превышает 250мкг на 1г сухой массы (рис. 22-9). Высокое содержание меди в печени можно выявить даже при нормальной гистологической картине .При всех формах длительно сохраняющегося холестаза также обнаруживают высокое содержание меди в печени (см. рис. 22-9).
Сканирование
Компьютерная томография черепа, выполненная ещё до появления неврологических симптомов может выявить увеличение желудочков, а также другие изменения .Магнитно-резонансная томография обладает большей чувствительностью. Она может выявить расширение IIIжелудочка, очаги поражения в таламусе, скорлупе и бледном шаре. Эти поражения обычно соответствуют клиническим проявлениям заболевания .
Выявление гомозигот с бессимптомным течением болезни
Братья и сестры больного должны быть обследованы .О гомозиготности свидетельствуют гепатомегалия, спленомегалия, сосудистые звёздочки, небольшое повышение активности трансаминаз в сыворотке. Кольцо Кайзера-Флейшера выявляется не всегда. Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно снижен до 0,20г/л и менее. Биопсия печени с определением содержания меди позволяет подтвердить диагноз.
Отличить гомозигот от гетерозигот легко, хотя иногда могут возникнуть трудности. В таких случаях проводят анализ гаплотипов больного и его братьев и сестёр .Гомозигот лечат пеницилламином, даже если заболевание протекает бессимптомно. Гетерозиготам лечение не требуется. При наблюдении за 39клинически здоровыми гомозиготами, получающими лечение, появления симптомов не отмечено, в то же время у 7нелеченых гомозигот развилась болезнь Вильсона и 5из них умерли .
Рис. 22-9.Уровни меди в печени при болезни Вильсона и холестазе разного типа. Болезнь Вильсона: А -гетерозигота, А -братья и сестры больного - здоровые гомозиготные носители непатологического гена (эти трое обследуемых при расчёте среднего значения не учитывались) .
Лечение (табл. 22-1)
Препарат выбора -пеницилламин .Он связывает медь и увеличивает её суточную экскрецию с мочой до 1000-3000мкг. Лечение начинают с назначения внутрь пеницилламина гидрохлорида в дозе1,5г/сут в 4приёма перед едой. Улучшение развивается медленно; требуется по крайней мере 6мес непрерывного приёма препарата в этой дозе. Если улучшения не наступает, дозу можно увеличить до 2г/сут. У 25%больных с поражением центральной нервной системы состояние может вначале ухудшиться и.лишь после этого появляются признаки улучшения . Уменьшается или исчезает кольцо Кайзера-Флейшера. Речь становится более чёткой, тремор и ригидность уменьшаются. Нормализуется психический статус. Восстанавливается почерк, что является хорошим прогностическим признаком. Улучшаются биохимические показатели функции печени. Биопсия выявляет снижение активности цирроза. Улучшения не наблюдается при необратимом повреждении тканей, развившемся ещё до начала лечения, или при несоблюдении больным рекомендованной схемы лечения. О неэффективности лечения можно говорить не ранее чем через 2года при регулярном приёме оптимальных доз препарата. Это минимальный срок, необходимый для адекватной начальной терапии.
Об эффективности такой терапии судят по улучшению клинической картины, снижению уровня свободной меди в сыворотке ниже 1,58мкмоль/л(10мкг%) (общее количество меди в сыворотке минус количество меди, связанной с церулоплазмином), а также по уменьшению содержания меди в тканях организма, о котором судят по снижению суточной экскреции её с мочой до 500мкг и менее. Данные о том, снижается ли содержание меди в печени до нормальных значений, противоречивы ,но даже если это и происходит, то только после многих лет лечения (рис. 22-10).Точное определение содержания меди затрудняется тем, что она неравномерно распределена в печени . При положительных результатах начальной терапии дозу пеницилламина снижают до 0,75-1г/сут.Для суждения об устойчивости достигнутого улучшения у больных с хорошим ответом на лечение необходимо регулярное определение уровня свободной меди в сыворотке и суточной экскреции меди с мочой. Прекращение приёма пеницилламина может привести к обострению болезни с фульминантным течением .
Таблица 22-1. Лечение болезни Вильсона
Начальная доза пеницилламина 1,5г/сут
Наблюдение за клиническим течением, уровнем свободной меди в сыворотке, уровнем меди в моче
Поддерживающая терапия: снижение дозы до 0,75-1г/сут
Рис. 22-10.Уровни меди в печени у 7больных болезнью Вильсона, леченных пеницилламином (у некоторых больных уменьшена доза препарата). Нормализация уровня меди в печени требует многих лет (затенённая область).
Побочные эффекты при лечении болезни Вильсона пеницилламином наблюдаются примерно у 20%больных .Они могут проявиться в течение первых нескольких недель лечения в виде аллергической реакции с лихорадкой и высыпаниями, лейкопенией, тромбоцитопенией и лимфаденопатией. Эти явления исчезают после прекращения приёма пеницилламина. После разрешения аллергической реакции пеницилламин можно вновь назначить в постепенно возрастающих дозах в сочетании с преднизолоном .Примерно через 2нед преднизолон постепенно отменяют. Кроме того, пеницилламин может также вызывать протеинурию и волчаночноподобный синдром. Возможно развитие серпигинозного перфорирующего эластоза и одрябления кожи (преждевременное старение кожи). Последнее осложнение зависит от дозы принимаемого препарата, поэтому не рекомендуется длительное лечение дозами, превышающими 1г/сут .При развитии тяжёлых или устойчивых побочных эффектов пеницилламина его заменяют другим хелатором меди -триентином.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов в течение первых 2мес лечения пеницилламином определяют 2раза в неделю, затем 1раз в месяц в течение 6мес; в дальнейшем исследование можно проводить реже. Одновременно по такой же схеме исследуют протеинурию. Клинические проявления недостаточности пиридоксина при лечении пеницилламином хотя теоретически возможны, но встречаются чрезвычайно редко. При назначении больших доз пеницилламина к лечению можно добавить пиридоксин.
Если лечение пеницилламином невозможно, используют триентин (тетраэтилентетрамин гидрохлорид) ,который менее эффективно, чем пеницилламин, выводит медь с мочой, но даёт клинический эффект .
Всасывание меди в желудочно-кишечном тракте подавляет цинк, назначаемый в виде ацетата по 50мг 3раза в сутки в перерывах между приёмом пищи. Несмотря на накопленный опыт , его клиническая эффективность и значение при длительном лечении недостаточно изучены. Возможны побочные эффекты, включая желудочно-кишечные расстройства, но эти эффекты не столь выражены, как у пеницилламина. Применять этот препарат следует лишь при неэффективности длительного приёма пеницилламина или при указании на побочные реакции в анамнезе при лечении пеницилламином и триентином .
Для восстановления походки, навыка письма и общей двигательной активности можно использовать физиотерапию.
Хотя диета с низким содержанием меди не имеет существенного значения, тем не менее следует воздержаться от употребления продуктов с высоким содержанием меди (шоколад, арахис, грибы, печень, ракообразные).
Трансплантация печени показана при фульминантной форме болезни Вильсона (которая обычно приводит к смерти больных) ,при неэффективности 2-3-месячного лечения пеницилламином молодых больных с циррозом печени с тяжёлой печёночно-клеточной недостаточностью или при развитии тяжёлой печёночной недостаточности с гемолизом после самостоятельного прекращения лечения. Выживаемость к концу первого года после трансплантации печени составляет79% .У некоторых, но не у всех больных уменьшается выраженность неврологических нарушений .Трансплантация устраняет локализующийся в печени метаболический дефект. До пересадки печени можно провести лечение почечной недостаточности с помощью постдилюционной и непрерывной артериовенозной гемофильтрации, при которой удаляются большие количества меди в составе комплексов с пеницилламином .
Прогноз
Без лечения болезнь Вильсона прогрессирует и приводит к смерти больных. Наибольшую опасность представляет ситуация, когда болезнь остаётся нераспознанной и больной умирает, не получив лечение.
При острой неврологической форме прогноз неблагоприятный, поскольку кистозные изменения базальных ядер необратимы. При хроническом течении прогноз зависит от раннего установления диагноза, желательно ещё до появления симптомов. Существенное прогностическое значение имеют результаты 6-месячной непрерывной терапии пеницилламином. В одном из исследований лечение у 16больных с бессимптомным течением заболевания позволило не только сохранить им жизнь, но и устранить клинические проявления заболевания .Кроме того, у 16из22больных с клиническими проявлениями болезни Вильсона более чем двухлетнее лечение привело к исчезновению симптомов. При дистонии прогноз менее благоприятный, поскольку лечение хелаторами малоэффективно. Описаны случаи нормального донашивания беременности при успешном лечении болезни Вильсона, причём отрицательное влияние пеницилламина на плод не отмечено .
При хроническом гепатите лечение может оказаться малоэффективным. Так, в одном из исследований умерли 9из 17больных .Заболевание с фульминантным течением часто заканчивается смертью больного, несмотря на лечение хелаторами .Неблагоприятными в прогностическом отношении признаками являются желтуха, асцит, высокий уровень билирубина и высокая активность АсАТ в сыворотке и увеличение протромбинового времени .Трансплантация печени может сохранить жизнь таким больным.
Причинами смерти могут быть печёночная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода или инфекционные осложнения у больных с неврологическими формами заболевания, прикованных к постели.
Детский индийский цирроз рассмотрен в главе 24, наследственная ацерулоплазминемия -в главе 21.