Болезнь и синдром иценко-кушинга. Болезнь Иценко—Кушинга

В основе патогенеза болезни Иценко--Кушинга лежит нарушение функции системы гипоталамус -- гипофиз -- кора надпочечников с развитием гиперплазии коры надпочечников или аденомы и гиперсекрецией кортикостероидов. При этой патологии тяжесть состояния в значительной степени обусловлена выраженной артериальной гипертензией, тяжелыми ишемическо-метаболическими поражениями миокарда, стероидным диабетом, ожирением, гипокалиемией, прогрессирующей мышечной атрофией и выраженным остеопорозом с деструкцией тел позвонков. У больных нередко отмечаются эмоциональные сдвиги и нарушение психики от астено-невротических реакций до психопатологического состояния.

Для болезни Иценко--Кушинга характерны полицитемия, тромбоцитов и нейтрофильный лейкоцитоз при эозинопении и лимфопении. Важное значение в дифференциальной диагностике имеет определение концентрации кортикотропина в крови, содержания кортикостероидов в крови и моче до и после проведения специальных тестов (метопироновый, дексаметазоновый, нагрузка синактеном).

Показанием к хирургическому лечению болезни Иценко -- Кушинга являются формы заболевания, характеризующиеся быстрым прогрессированием, а также формы, при которых медикаментозное лечение и облучение диэнцефально-гипофизарной области не привели к стойкой ремиссии [Бутров А.В., Ефремов А.В., 1982] Одним из радикальных методов хирургического лечения, этого заболевания является поэтапная или одномоментная двусторонняя адреналэктомия с последующей гормонозаместительной терапией.

Синдром Иценко-Кушинга представляет собой патологический процесс, при котором первично поражаются надпочечники, в отличие от болезни Иценко--Кушинга, обусловленной первичным поражением гипоталамо-гипофизарной системы.

В клинической картине болезни и синдрома Иценко--Кушинга много общего, так как гиперкортицизм -- ведущее проявление обоих состояний. Морфологически при синдроме Иценко--Кушинга определяется доброкачественная или злокачественная опухоль коры надпочечника (кортикостерома). Уровень кортизола после нагрузки синактеном (синтетическим АКТГ) не изменяется. Обнаружение кортикостеромы является прямым показанием к операции.

Предоперационная подготовка должна быть направлена на устранение нарушений, обусловленных гиперсекрецией кортикостероидов. Прежде всего это относится к необходимости коррекции нарушений электролитного, углеводного и белкового обмена. В частности, с этой целью перед операцией назначают ингибиторы альдостерона и препараты калия, а также анаболические гормоны. Таким больным требуется терапия гипотензивными препаратами. Полезно за 2--3 дня до операции назначить седативные средства для устранения психоэмоционального напряжения и страха.

Непосредственная медикаментозная подготовка (премедикация) перед анестезией и операцией на надпочечниках должна включать средства, обеспечивающие выраженный седативный и анксиолитический эффект, торможение нежелательных рефлекторных реакций и стабилизацию вегетативной нервной системы. Т.М. Дарбинян и соавт. (1980) показали высокую эффективность комбинированной премедикации диазепамом, таламоналом и феназепамом (0,04 мг/кг). Препарат холинолитического действия назначают в общепринятой дозе.

Методом выбора анестезии при хирургических вмешательствах на надпочечниках по поводу болезни и синдрома Иценко -- Кушинга является комбинированная эндотрахеальная общая анестезия с достаточной миорелак-сацией и ИВЛ. Индукция может быть обеспечена барбитуратами ультракороткого действия в сочетании с производными бензодиазепина (диазепам в дозе 0,2--0,25 мг/кг). По мнению А.В. Бутрова и А.В. Ефремова (1982), для индукции перспективно применение альтезина. При интубации трахеи могут возникнуть технические трудности, обусловленные ожирением, нередко короткой шеей.

Предварительная обработка входа в трахею аэрозолем лидокаина или внутривенное введение 1--2 мл таламонала (или 50--100 мкг фентанила) должны уменьшить гипертензивную реакцию при выполнении интубации трахеи. Для поддержания анестезии используют закись азота с добавлением фторотана (0,5--1 об%). Удовлетворительные результаты дает нейролеитаналгезия. гипертензию при подъеме валика, а также в момент выделения и удаления опухоли корригируют введением а-адреноблокаюра (10--20 мг тропафена). Для той цели могут быть использованы ганглиоблокаторы в виде внутривенной капельной инфузии. Сразу же после удаления опухоли введение ганглиоблокаторов следует прекратить и обеспечить адекватное возмещение кровопотери и дефицита ОЦК.

В зависимости от тяжести исходного состояния общий объем внутривенной инфузии может составить от 1,5 до 3 л.

В комплексе мероприятий интенсивной терапии после тотальной адреналэктомии по поводу болезни Иценко--Кушинга или удаления кортикостеромы при синдроме Иценко-Кушинга решающее значение имеет рациональная терапия коргикостероидами, направленная на профилактику и борьбу с послеоперационным гипокортицизмом. Учитывая, что период полураспада гидрокортизона в opганизме составляет 1,5--2 ч, через 2--3 ч после удаления второго надпочечника или кортикосгеромы необходимо начинать гормонозаместительную терапию (водорастворимым гидрокортизоном или преднизолоном).

Болезнь Иценко - Кушинга (БИК) - одно из тяжелых нейроэндокринных заболеваний, впервые описанное американским врачом Кушингом в 1912 г., а впоследствии невропатологом Иценко в России в 1924 г. Эпидемиологи­ческие исследования свидетельствуют о сравнительно небольшой распро­страненности этого заболевания: на 1 млн населения регистрируется 1-2 вновь выявленных больных за 1 год.

Болезнью Иценко - Кушинга называют заболевание, связанное с ги­персекрецией АКТГ гипофизарного происхождения. От болезни следует отличать синдром Иценко - Кушинга, при котором гиперкортицизм обуслов­ливается опухолью - кортикостеромой (доброкачественной или злокачест­венной) или двусторонней микроузелковой гиперплазией коры надпочеч­ников.

Клиническая картина БИК развивается и у больных с опухолями АПУД-системы, секретирующими КРГ, АКТГ или АКТГ-подобные вещест­ва. Стимуляция надпочечников, увеличение скорости продукции кортико­стероидов приводят у таких больных к развитию гиперкортицизма. Это заболевание носит название АКТГ-эктопированный синдром. В настоящее время доказана связь между опухолями легких, поджелудочной железы, тимуса, щитовидной, предстательной, околощитовидной желез, мозгового слоя надпочечников, яичек, яичников, различных участков желудочно-ки­шечного тракта и развитием синдрома Иценко - Кушинга.

Таким образом, болезнь и синдром Иценко - Кушинга, АКТГ-эктопи­рованный синдром вызываются эндогенной гиперпродукцией кортикосте­роидов. Кроме этого, имеется большая группа больных, длительно прини­мающих значительные или умеренные дозы синтетических кортикостерои­дов. В зависимости от дозы и времени их приема у больных развиваются полные или неполные формы экзогенного гиперкортицизма.

Иногда наблюдается так называемый функциональный гиперкортицизм (при ожирении, гипоталамическом синдроме, пубертатно-юношеском дис- питуитаризме, сахарном диабете, алкоголизме, заболеваниях печени, бере­менности).

I. Эндогенный гиперкортицизм:

1) болезнь Иценко - Кушинга - гипоталамо-гипофизарного генеза, опухоль гипофиза;

2) опухоль коры надпочечника: кортикостерома, кортикобластома;

3) юношеская дисплазия коры - заболевание первично-надпочечникового генеза;

4) АКТГ-эктопированный синдром: опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, кишечника, яичников и др., секретирующие КРГ, АКТГ или подобные соединения.

II Экзогенный гиперкортицизм: длительное введение синтетических кортикостероидов - ятрогенный синдром Иценко - Кушинга.

III Функциональный гиперкортицизм: ожирение, гипоталамический синдром, пубертатно-юношеский диспитуитаризм, сахарный диабет, алкоголизм, заболевания печени, беременность.

Этиология и патогенез. Этиология болезни Иценко - Кушинга не уста­новлена. Заболевание чаще встречается у женщин среднего возраста. Обыч­но оно возникает после родов, но может развиваться и в детском возрасте. У подавляющего большинства больных причиной БИК являются опухоли гипофиза - кортикотропиномы, которые в 80 % случаев характеризуются небольшими размерами. Это так называемые микроаденомы, располагаю­щиеся внутри турецкого седла. У остальных больных присутствуют макро­аденомы с различным распространением за пределы турецкого седла. Может наблюдаться первичное “пустое” турецкое седло, а иногда не удается вы­явить при КТ или МРТ изменения в селлярной области.

Увеличение содержания кортизола в плазме при БИК не приводит к снижению секреции АКТГ: постоянная стимуляция деятельности надпочеч­ников сопровождается увеличением продукции кортизола в 4-5 раз по сравнению с нормой. При этом возможно увеличение массы надпочечников. Иногда на фоне гиперплазии надпочечников выявляются вторичные адено­мы небольших размеров (диаметром 1-2 см). Повышение секреции АКТГ кортикотропиномой в ряде случаев сопровождается повышением секреции вролактина, тогда как продукция других тропных гормонов (СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ) уменьшается. Возможно, это связано с действием избытка кортизола ва гипоталамо-гипофизарную систему. Снижение секреции СТГ сопровож­дается у детей замедлением роста, который не всегда удается восстановить. Снижение секреции гонадотропных гормонов, а также повышение синтеза тестостерона надпочечниками женщин приводит к нарушению менструаль- функции, фертильности. У мужчин, напротив, наблюдается снижение секреции тестостерона и возникает импотенция.

Клиническая картина. Длительная кортизолемия приводит к формиро­ванию различных симптомов заболевания. Понятие гиперкортицизм вклю- | диспластическое ожирение (91 % случаев), трофические изменения

ияшых покровов (77 %), гипертонический синдром (95 %), стероидную ирзиопатию и миопатию (60-80 %), системный остеопороз (70-97 %), ошптоматический стероидный диабет (28 %), вторичный иммунодефицит."“"О нарушение половой функции, нефролитиаз со вторичным пиелонеф- с*ггоч (65 %), стероидную энцефалопатию и эмоционально-психические расстройства (75 %).

Ожирение при БИК характеризуется своеобразным распределением

подкожной жировой клетчатки. Увеличение жировой ткани на щеках явля­ется причиной “лунообразного лица”. Отложение жира в надключичнт областях, в области шейных позвонков, живота при сравнительно тонкий конечностях делает очень характерной внешность больных (рис.2.1; 2.2). Истончение конечностей объясняется мышечной атрофией, которая может быть значительной. Истончение кожи и быстрое отложение жира приводят к появлению полос растяжения на животе, в подмышечных впадинах. Они обнаруживаются у большинства больных и иногда появляются раньше дру­гих симптомов заболевания. Дистрофические процессы затрагивают попере­чнополосатую мускулатуру; при исследовании мышечной ткани обнаружи­вается выраженное повреждение митохондрий.

Стероидный остеопороз относится к наиболее тяжелым проявлениям заболевания. Потеря костной ткани при гиперкортицизме происходит мед­ленно. Интенсивность процесса зависит от возраста больных, степени ги­перпродукции кортикостероидов и длительности заболевания. Остеопороз особенно тяжело протекает у больных детей допубертатного возраста и у женщин в климактерическом периоде. Структура кости плохо восстанавли­вается. В тех случаях, когда костная масса до заболевания еще не достигла своего пика, снижение плотности костной ткани, по данным костной ден­ситометрии, выявляется практически у всех больных. При БИК страдает как трабекулярная, так и кортикальная кость, и остеопороз в тяжелых случаях носит генерализованный характер. Часто возникают переломы ребер и ком­прессионные переломы позвонков (последнее сопровождается тяжелым бо­левым синдромом). Действие стероидных гормонов на костную ткань ха­рактеризуется одновременным подавлением костеобразующей функции ос­теобластов и ускоренной резорбцией костной ткани. Такой маркер косте­образования, как остеокальцин, у больных с БИК значительно снижен. Установлена отрицательная корреляция между уровнем остеокальцина и кортизола, регистрируется значительный дефицит кальция в организме. От­рицательный баланс кальция является одной из причин усиленной резорб­ции кости. В патогенезе остеопороза при БИК играет роль и нарушение секреции кальцийрегулирующих гормонов (ПТГ, кальцитонин и активные метаболиты витамина 0 3). Вторичный гиперпаратиреоз приводит к усиле­нию резорбтивных процессов. Снижение уровня кальцитонина, основным свойством которого является антирезорбтивное действие, также усиливает потерю костной массы. На уровне слизистой оболочки ЖКТ кортикосте­роиды блокируют действие активных метаболитов витамина 0 3 , способст­вующих всасыванию кальция. Стероидные гормоны обладают способностью подавлять синтез коллагена, что приводит к ингибированию образования белковой матрицы костей. Деминерализация костей и подавление образо­вания белковой матрицы и обусловливают остеопороз. После лечения БИК и нормализации продукции кортизола костная масса без дополнительной терапии чаще не восстанавливается.

Нарушение углеводного обмена при БИК проявляется нарушением толерантности к глюкозе, или сахарным диабетом, который называют “вто­ричным стероидным диабетом”. Клиническое течение такого диабета харак­теризуется гиперинсулинизмом, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к кетоацидозу. Возможные причины развития инсулинорезис- тентности при БИК многообразны и обусловлены комплексом обменно-гор­мональных нарушений. У больных с нормальным и нарушенным тестом толерантности к углеводам и со стероидным диабетом базальный уровень

* - до заболевания; Б - болезнь Иценко - Кушинга; В - через 6 мес после удаления адено­мы гипофиза.

ИРИ и С-пептида значительно повышен. В нашей клинике показано, что у всех больных при БИК отмечалось повышение секреции глюкагона ■ соматостатина, а также уровня гликированного гемоглобина.

У большинства больных с БИК выявляются клинические симптомы, характерные для синдрома вторичного иммунодефицита: рецидивирующий, трудноподдающийся традиционной терапии хронический пиелонефрит, гнойничковые или грибковые поражения кожи и ногтевых пластин, реци­дивирующий блефарит, длительный период заживления травм и послеопе­рационных ран, септические состояния, милиарный туберкулез. Показатели клеточного иммунитета у больных с БИК в активной стадии заболевания значительно изменены. Наблюдается лимфопения с уменьшением абсолют­ного числа Т- и В-лимфоцитов, а при лейкоцитозе - снижение и относи­тельных показателей. Наряду с этим выявлена низкая фагоцитарная актив­ность нейтрофилов крови. Избыток кортикостероидов в данном случае оказывает как прямое цитотоксическое действие на клетки крови, так н мембраностабилизирующее - путем перевода мембранных фосфолипидов в устойчивое, неактивное состояние. При исследовании показателей гумо­рального иммунитета обнаруживается отчетливая тенденция к снижению уровня иммуноглобулина О. Обусловленная избытком глюкокортикостеро­идов иммуносупрессия определяет наличие у абсолютного большинства пациентов с БИК неспецифических воспалительных заболеваний.

Диагноз БИК и сходных симптомокомплексов ставится на основании результатов исследования функционального состояния гипоталамо-гипофи- зарно-надпочечниковой системы, визуализации гипофиза и надпочечников при помощи КТ и МРТ, сканирования и УЗИ надпочечников, рентгеноло­гического и денситометрического исследования костной системы. Осново­полагающим в диагностике БИК является доказательство гиперкортицизма.

Для БИК характерно увеличение суточной продукции кортизола корой надпочечников (в 4-5 раз по сравнению с нормальными значениями). У здорового человека продукция кортизола в сутки составляет в среднем 20 мг, при БИК она возрастает до 60-100 мг/сут. Определение суточной продукции кортизола -методика очень трудоемкая; она связана с введе­нием в организм радиоактивных веществ. Поэтому в клинической практике широко определяется уровень свободного кортизола или общих 17-ОКС в суточной моче. Последние представляют собой суммарное содержание ме­таболитов кортизола. На рис. 2.3 показана экскреция кортизола при БИК в сравнении с другими заболеваниями. Однократное определение этого показателя не всегда объективно отражает функцию надпочечников и только повторное исследование может дать точную информацию. В настоящее время можно считать, что определение свободного кортизола в суточной моче является наиболее адекватным показателем для диагностики различных заболеваний надпочечников, в частности БИК.

Для БИК характерно также увеличение содержания кортизола и АКТГ в крови. Так как при этом заболевании извращается суточный ритм секре­ции этих гормонов, определение их в ночное время точнее отражает нару­шение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (рис. 2.4; 2.5).

Методы топической диагностики позволяют выявить при БИК аденому гипофиза и гиперплазию надпочечников (табл. 2.1). На рентгеновской кра­ниограмме у большинства больных выявляется остеопороз костей черепа как один из первых признаков поражения костной системы. Изолированный

БИК можно продемонстрировать при радиоизотопном исследовании путем введения больным радиофармпрепарата - йодхолестерина.

Ангиографическое исследование надпочечников используется редко, малоинформативно и только дополненное селективным забором крови, от­текающей от надпочечников, является информативным методом топической диагностики. В оттекающей от обоих надпочечников крови значительно повышен уровень кортизола и кортикостерона.

Дифференциальный диагноз. БИК необходимо дифференцировать от синдрома Иценко - Кушинга (с кортикостеромой или кортикобластомой), опухолей, продуцирующих АКТГ-подобные вещества, и состояниями, со­провождающимися функциональным гиперкортицизмом (пубертатно-юно­шеский диспитуитаризм, гипоталамический синдром и т.д.).

На начальном этапе диагностического поиска необходимо подтвердить наличие гиперкортицизма. При выраженной клинической картине послед­него, подтвержденного высокой экскрецией 17-ОКС или свободного кор­тизола с мочой и повышенным уровнем кортизола в крови в утреннее и вечернее время, дифференциальный диагноз проводится с синдромом Ицен­ко - Кушинга, синдромом эктопической продукции АКТГ и смежными синдромами.

Синдром Иценко - Кушинга по клиническим проявлениям не отлича­ется от БИК, поэтому в диагностике этих заболеваний решающее значение

КТ и МРТ	У 65-80 % боль­	Патологии ги- Патология ги­	Может быть вы­
гипофиза	ных микроадено­	пофиза не выяв- пофиза или не	явлена аденома
	ма в полости ту­	ляется выявляется, или	гипофиза в слу­
	рецкого седла	имеется картина	чае эктопиро­
		“пустого” ту­	ванной секре­
		рецкого седла	ции КРГ
КТ и МРТ	Увеличение и	Дополнительное Надпочечники	Увеличение ве­
надпочеч­	деформация	образование в нормальных	личины и плот­
ников	надпочечников	проекции над- размеров	ности обоих над­
	(по длине -бо­	почечника плот­	почечников
	лее 3 см, по	ностью более
	плотности -	ЗОН
	более 16Н)
УЗИ над­	Двустороннее	Объемное обра- Изменения в	Двустороннее
почечни­	увеличение над­	зование в проек- надпочечниках	увеличение (ги­
ков	почечников (ги­	ции надпочеч- отсутствуют	перплазия) над­
	перплазия)	ника	почечников
Сканиро­	Повышенное	Повышенное Повышение на-	Равномерное
вание над­	накопление изо­	накопление изо- копления изото-	повышение на­
почечни­	топа в обоих	топа в надпо- па не наблюда-	копления изото­
ков	надпочечниках	чечнике, пора- ется	па в обоих над­
		женном опухо­	почечниках
		лью

имеют топическая диагностика и функциональные пробы.

Рентгенологичес­кие и изотопные методы, а также ультразвуковое сканирование позволяют определить локализацию опухоли надпочечника. Пробы с дексаметазоном, АКТГ и метопироном не приводят к изменению содержания 17-ОКС и свободного кортизола в моче и крови при синдроме Иценко - Кушинга, так как продукция гормонов опухолью не зависит от гипоталамо-гипофи- ^эарной регуляции. Так называемая большая проба с дексаметазоном может использоваться в двух вариантах. Прием 8 мг дексаметазона в 24 ч при БИК снижает уровень кортизола в крови на следующее утро на 50 % и более. Прием 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут уменьшает суточную экскрецию 17-ОКС или кортизола на 2-е сутки при БИК на 50 % и более. При кортикостероме - проба отрицательная, снижения этих показателей не происходит. Проба со стимуляцией надпочечников проводится синактеном- яепо (АКТГ) в дозе 100 ЕД (вводят внутримышечно утром). При определе­нии 17-ОКС или кортизола в суточной моче в 1-й день введения препарата обнаруживается прирост этих показателей в 3-5 раз при БИК и отсутствие их повышения при опухоли надпочечника.

При стертой клинической картине гиперкортицизма, небольшом по­вышении секреции 17-ОКС или свободного кортизола с мочой и повышен-

Показатели	Болезнь	Синдром	Юношеский диспитуита­	Г ипоталами- ческий синдром
Уровень АКТГ в крови
утром	Т, норма		Норма, Т	Норма, Т
ночью	т	1	»
Уровень кортизола в крови
утром	Т, норма	Т	Норма, Т	Норма, Т
ночью	Т	1“		»
Уровень свободного корти­	т		Норма, Т	Норма, Т
зола в суточной моче
Малая проба с дексамета-	-	-	+	+
зоном
Большая проба с дексаме-	+ у 80%	- у 100 %	+	+
тазоном	- у 20%
Проба с АКТГ	+	-	+	+

Пубертатно-юношеский диспитуитаризм характеризуется дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. Клиническими признаками этого забо­левания являются равномерное ожирение, множественные тонкие розовые стрии, транзиторная гипертензия, высокорослость, ускоренная дифферен- цировка костей скелета. Для пациентов с БИК, заболевших в детском или юношеском возрасте, характерны задержка роста, отставание костного воз­раста от “паспортного”, наличие остеопороза, выраженного гипогонадизма, атрофии мышц и диспластического ожирения.

У взрослых больных БИК необходимо дифференцировать с симптомо- комплексом, сопровождающимся ожирением, стриями, гипертензией и на­рушением углеводного обмена (так называемый гипоталамический син­дром). При этом заболевании никогда не выявляется ОП; как правило, нет и выраженных трофических нарушений кожи, а также миопатических про­явлений.

В сомнительных случаях важным диагностическим критерием являются результаты малой дексаметазоновой пробы, основанной на способности дексаметазона подавлять активность гипофиза. Проба может проводиться в двух вариантах: 1) определение исходного уровня кортизола в крови в 8 ч утра, прием 1 мг дексаметазона в 24 ч и повторное определение кортизола крови в 8 ч утра. У здоровых людей после приема дексаметазона уровень кортизола в крови снижается на 50 % и более. При БИК - проба отрица­тельная, т.е. снижения содержания кортизола в крови не происходит; 2) оп­ределение исходной экскреции 17-ОКС или свободного кортизола с суточ­ной мочой, затем прием дексаметазона по 0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут и определение 17-ОКС или свободного кортизола в моче на 2-е сутки.

Трансфрон­тальный дос­туп при макро­аденоме гипо­физа

Гамма-терапия на межуточно- гипофизарную область в дозе 40-50 Гр - ремиссия в 60 % случаев

Двусторонняя ад- реналэктомия как радикальный ме­тод лечения тя­желой формы БИК; в сочета­нии с лучевой терапией для профилактики развития синдро­ма Нельсона

Хлодитан - 2-10 г/сут; маммомит, ориметен, элиптен - 750-1500 мг/сут; кето- коназол - 1200 мг/сут

Иарлодел -

5 мг/сут, пери- тол - 16-24 мг/сут, дифе- нин - 300 мг/сут, резер­пин - 2 мг/сут

Отсутствие снижения этих показателей на 50 % и более свидетельствует о наличии гиперкортицизма.

Наиболее трудна диагностика синдрома, обусловленного эктопической продукцией АКТГ -подобных веществ опухолью, которая может локализо­ваться как в неэндокринных органах (легкие, бронхи, вилочковая железа - тимус, толстый кишечник, мочевой и желчный пузырь, пищевод, желудок), так и в эндокринных железах (рак клеток островков Лангерганса, медулляр­ный рак щитовидной железы, хромаффинома, рак яичников, яичек, пред­стательной железы). Клиническая картина синдрома эктопической секреции.АКТГ характеризуется различной степенью гиперкортицизма с выраженной гиперпигментацией (оттенки пигментации могут быть различными; дымча­тый, шоколадный, коричневый, почти черный с синим отливом), прогрес­сирующей мышечной слабостью и атрофией, резкой гипокалиемией вплоть ^о гипокалиемического алкалоза. В диагностическом плане при этом син­дроме имеет значение повышение уровня АКТГ в крови более 200 пг/мл. Большую диагностическую ценность имеют результаты определения АКТГ При селективном заборе крови из нижнего височного синуса, нижней и верхней полой вены, а также из вен правого и левого надпочечника раз­дельно. Обнаруженное повышение АКТГ в крови, взятой при этих иссле­дованиях, может указывать на источник секреции АКТГ.

Лечение БИК представляет собой сложную проблему, решение которой зависит от точности диагностики, правильной оценки активности гиперкор­тицизма и тяжести течения заболевания, а также индивидуального подхода _ к выбору методов терапии. Для лечения БИК применяют хирургические, лучевые и лекарственные методы лечения, используя их комбинации, а иногда и в виде монотерапии (табл. 2.3).

Хирургическое лечение. В последние годы отечественные нейрохирурги используют микрохирургическую технику для удаления микроаденом гипо-

физа, часто встречающихся при этом заболевании. Транссфеноидалькм* I доступом удаляются микроаденомы и небольшие аденомы гипофиза, кот9- I рые диагностируются с помощью КТ или МРТ. При успешном удалении I микроаденомы более чем у 70-90 % больных наступает ремиссия заболев*- I ния (см. рис. 2.1). При этом сохраняется нормальной секреция друпа 1 тропных гормонов гипофиза, а уровень АКТГ и кортизола нормализуется в 1 течение 3-6 мес после операции. I

Адреналэктомия является радикальным методом воздействия на гипер- плазированный вследствие повышенной секреции АКТГ надпочечник. Го­воря об адреналэктомии, мы имеем в виду тотальную одно- или двусторон­нюю адреналэктомию. Сочетание односторонней адреналэктомии с облуче­нием гипофиза при средних и среднетяжелых формах БИК - наиболее эффективный метод лечения. При тяжелой форме БИК и прогрессировании осложнений гиперкортицизма как первый этап лечения показана двусторон­няя тотальная адреналэктомия с последующей заместительной терапией I глюко- и минералокортикоидами. Для профилактики развития синдром» I Нельсона (прогрессирование роста кортикотропиномы с высокой секрецией | АКТГ при отсутствии двух надпочечников) в условиях хорошей компенса­ции надпочечниковой недостаточности необходимо проведение гамма- илн | протонотерапии, если таковая не была проведена ранее. При возможности быстрого достижения ремиссии БИК основными недостатками двусторон­ней адреналэктомии являются необходимость пожизненного приема глюко- I кортикоидов и опасность развития синдрома Нельсона. |

Деструкция надпочечника. Этот метод предполагает разрушение гипер- 1 плазированного надпочечника (апоплексию) путем введения в него кон- | трастного вещества или этанола. Введение указанных веществ осуществля­ется с помощью селективной флебографии или чрескожно под контролем КТ. Для эффективного лечения БИК деструкция может применяться только в сочетании с лучевой терапией или хирургической аденомэктомией. Эф­фективность при комбинированном лечении отмечается у 50-60 % больных. Деструкция надпочечников не может применяться как самостоятельный метод лечения.

Лучевая терапия. К лучевым методам воздействия относят облучение гипофиза протонными пучками, гамма-терапию (облучение гипоталамо-ги- пофизарной области с помощью аппарата, в котором источником ионизи­рующего излучения является 60 Со), а также имплантацию в опухоль гипо­физа радиоактивного золота или 90 1г. Имплантация радиоактивных изотопов в гипофиз не получила широкого распространения из-за своей инвазивности и осложнений. Лучевая терапия основана на повреждающем действии ио­низирующего облучения на патологически измененные органы и ткани. Гипофиз в норме малочувствителен к облучению и реагирует на него лишь при гиперфункции и гиперплазии клеток, опухолевом росте. Актив­но функционирующие клетки гипофиза обладают большей радиочувстви­тельностью, чем клетки с умеренной или пониженной функциональной активностью.

В последние 15 лет для лечения БИК применяется новый вид лучевой терапии - облучение гипофиза узкими пучками тяжелых заряженных час­тиц с высокой энергией, а именно пучками протонов (пучки формируются специально для медицинских целей на ускорителях элементарных частиц). Протонное облучение дает возможность применять достаточные для облуче­ния дозы (до 8-10 Гр). Преимуществами протонного облучения по сравне-

нию с гамма-терапией являются возможность локального облучения гипо­физа большой дозой, отсутствие повреждения окружающих тканей, одно­кратный сеанс облучения, возможность дооблучения гипофиза через 6 мес и более. Эффективность протонотерапии при легких и средних формах БИК отмечается в 80-90 % случаев. Однако этот метод имеет определенные ограничения: протонотерапии подлежат больные только с эндоселлярными аденомами или гиперпластическими процессами в гипофизе; размеры ту­рецкого седла при этом не должны превышать 15 мм при круглой его форме.

При тяжелых и среднетяжелых формах БИК сочетание протонотерапии с адреналэктомией в большинстве случаев приводит к ремиссии гиперкор­тицизма. При аденомах гипофиза с супра- и параселлярным ростом, при диаметре опухоли более 15 мм или овальной ее форме методом выбора является гамма-терапия.

Гамма-терапия применяется как самостоятельный метод лечения и в комбинации с хирургическим и медикаментозным. Показанием к проведе­нию гамма-терапии как самостоятельному методу лечения является легкая форма БИК, а также заболевание средней тяжести. Эффект от лучевого воздействия развивается медленно, начинаясь через 3-6 мес после оконча­ния курса лечения и достигая максимума через 12 мес, а иногда и через 2 года. Ремиссия гиперкортицизма наблюдается у 50-80 % больных, причем гамма-терапия эффективнее у пациентов в возрасте до 35 лет. Преимуще­ством этого метода является относительно малое число лучевых осложне­ний - очень редко развивается послелучевой гипопитуитаризм. К недостат­кам метода можно отнести длительность курса лечения, недостаточную дозу облучения (суммарно около 50 Гр), необходимость 20-25 сеансов облуче­ния, медленное развитие лечебного эффекта, а также слабую эффективность гамма-терапии при средних и тяжелых формах гиперкортицизма без приме­нения других методов.

Медикаментозная терапия БИК. При БИК применяют фармакопрепа­раты, подавляющие секрецию АКТГ гипофизом и функцию надпочечников. Первые принято называть препаратами центрального действия, вторые - блокаторами биосинтеза стероидов в надпочечниках. К препаратам цент­рального действия, используемым при лечении БИК, относят вещества дофаминергического действия, антисеротониновые и ГАМКергические пре­параты. Все эти вещества, снижая секрецию АКТГ и улучшая течение БИК, могут применяться как средства, дополняющие основные методы лечения. Начинать лечение БИК с этих препаратов нельзя. Препараты централь­ного действия не применяют при БИК до лучевой терапии, так как их использование значительно снижает эффективность последней. Блокаторы хтероидогенеза в надпочечниках разделяют на препараты, блокирующие биосинтез кортикостероидов и вызывающие деструкцию кортикальных кле­ток, и средства, только блокирующие биосинтез стероидов. Первые - это производные орто-пара-дифенилдихлорэтана (хлодитан, митотан), вторые - производные аминоглютетимида (мамомит, оримитен, элиптен)..

Симптоматическая терапия гиперкортицизма. Поскольку БИК прояв­ляется разнообразными симптомами гиперкортицизма, воздействующего на многие органы и системы, необходима симптоматическая терапия. Для гипотензивного лечения применяют препараты раувольфии в сочетании с калийсберегающими мочегонными средствами (спиронолактонами). При стероидной кардиопатии и гипокалиемии назначают препараты калия, ве- рошпирон, анаболики, рибоксин, коринфар; при сердечной недостаточнос­

ти осторожно под контролем ЭКГ - гликозиды в малых дозах (коргликон, дигоксин). При стероидном диабете назначают диету № 9 (1800-2000 ккал ), пероральные гипогликемизирующие средства, по показаниям и в предопе­рационном периоде - дробную инсулинотерапию, липотропные препараты. Лечение ОП проводят длительно, добиваясь восстановления костной массы, ликвидации болевого синдрома и заживления переломов с помощью пре­паратов кальция в сочетании с кальцитонином при выраженном болевом синдроме; препаратами активных метаболитов витамина 0 3 под контролем кальция крови, оссином или корребероном, остеохином. При умеренно выраженном остеопорозе рекомендуют анаболические стероиды, при ком­прессионных переломах - ношение корсета “ленинградского” типа.

Прогноз БИК зависит от длительности, тяжести заболевания и возраста больного. При непродолжительном заболевании, легкой его форме и воз­расте больного до 30 лет прогноз благоприятный. В среднетяжелых случаях с длительным течением после нормализации функции коры надпочечников часто остаются необратимые нарушения сердечно-сосудистой системы, функции почек, гипертензия, сахарный диабет, ОП. Вследствие двусторон­ней адреналэктомии развивается хроническая недостаточность надпочечни­ков. Поэтому необходимы постоянная заместительная терапия, динамичес­кое наблюдение, профилактика синдрома Нельсона. При полном регрессе симптомов заболевания трудоспособность сохраняется. Больным рекомен­дуется избегать ночных смен и тяжелой физической работы. После адренал­эктомии трудоспособность нередко утрачивается.

Профилактика. Предупреждение гипофизарной формы БИК проблема­тично, поскольку ее причина неизвестна. Для профилактики функциональ­ного гиперкортицизма при ожирении и алкоголизме необходимо ликвиди­ровать основное заболевание.

Для цитирования: Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. Медицинское обозрение. 2016. №1. С. 2-5

Лекция посвящена внегипофизарным болезням, вызывающим гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками

Для цитирования. Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. 2016. No 1. С. 2–5.

Клинический синдром, который развивается вследствие повышенного содержания глюкокортикоидов в крови, называют синдромом Иценко – Кушинга.

Эндогенный синдром Иценко – Кушинга развивается при аденоме или карциноме коры надпочечников, а также на фоне гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза или АКТГ-секретирующей опухолью, локализованной вне гипофиза (эктопический АКТГ-синдром), и очень редко при эктопической секреции опухолью кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ).

Ятрогенный (экзогенный) синдром Иценко – Кушинга - частое осложнение терапии глюкокортикоидами, когда их используют как противовоспалительные или иммуносупрессивные средства.

Перечень патологических состояний, при которых продукция глюкокортикоидов повышена, представлен в таблице 1. Следует заметить, что кроме указанных в таблице болезней описан и ряд очень редких генетически детерминированных заболеваний, при которых развивается синдром Иценко – Кушинга.

В данной лекции рассмотрим внегипофизарные болезни, вызывающие гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками.

Доброкачественная адренокортикальная аденома

Доброкачественная адренокортикальная аденома обычно инкапсулирована, ее размер – менее 4 см в диаметре. Чаще всего она секретирует только глюкокортикоиды.

Лечение хирургическое - односторонняя адренал-эктомия, которую обычно выполняют лапароскопически. В послеоперационном периоде может развиваться надпочечниковая недостаточность. Это следствие атрофии неудаленного надпочечника из-за подавленной секреции АКТГ на фоне гиперпродукции кортизола аденомой. Длительность заместительной терапии глюкокортикоидами может составлять 2 года.

Прогноз после операции благоприятный, вероятность рецидива низкая.

Адренокортикальная карцинома

Адренокортикальная карцинома обычно более 6 см в диаметре, хотя бывают опухоли и меньшего размера. Нередко на момент выявления обнаруживают локальную инвазию опухоли, возможны метастазы. Чаще всего злокачественная опухоль продуцирует несколько гормонов. Наиболее типичная комбинация - кортизол и андрогены (предшественники), реже – минералокортикоиды или эстрогены.

Лечение карциномы надпочечников необходимо проводить в специализированных центрах, где есть хирурги, онкологи и эндокринологи, имеющие достаточный опыт лечения такого рода больных.

Главным методом лечения служит хирургическое удаление опухоли. После операции может понадобиться заместительная терапия. В случае неполного удаления опухоли и/или метастазов назначают препараты, подавляющие секрецию глюкокортикоидов (метирапон, кетоконазол и др.).

Прогноз неблагоприятный. Несмотря на оперативное лечение, 5-летняя выживаемость составляет 22%, а медиана выживаемости - 14 мес. Если больной получает лечение в специализированных центрах, показатели выживаемости оказываются лучше вследствие комплексного лечения, назначаемого онкологами и эндокринологами.

Синдром Иценко – Кушинга, вызванный эктопическим синтезом АКТГ (эктопический АКТГ-синдром)

Эктопический АКТГ-синдром вызывается в 50% случаев злокачественной мелкоклеточной опухолью легкого. Этот синдром может быть и проявлением нейроэндокринных опухолей, которые локализованы в тимусе (15%), поджелудочной железе (10%) или бронхе (10%). Эктопическая продукция КРГ встречается крайне редко.

Отличительные особенности эктопического АКТГ-синдрома:

Очень высокий уровень кортизола.

Доминируют клинические проявления артериальной гипертензии, гипокалиемии и метаболического алкалоза, что обусловлено стимуляцией минералокортикоидных рецепторов высоким уровнем кортизола.

Нет абдоминального ожирения, если злокачественная опухоль быстро прогрессирует, вызывая кахексию.

Наблюдаются другие симптомы гиперкортизолизма, в частности нарушение толерантности к глюкозе, склонность к инфекциям, тонкая кожа, плохое заживление ран, психические нарушения и др.

Возможна выраженная гиперпигментация вследствие совместной с АКТГ гиперпродукции проопиомеланокортина, обладающего биологической активностью меланоцит-стимулирующего гормона.

Уровень АКТГ может быть очень высоким (обычно более 100 пг/мл).

В 90% случаев в большом дексаметазоновом тесте (2 мг 4 р./сут) содержание кортизола не снижается более чем на 50% от базального уровня, т. к. в опухоли нарушен механизм саморегуляции секреции АКТГ.

В случае нейроэндокринной опухоли клиническая картина и результаты диагностических тестов могут быть неотличимы от таковых при болезни Иценко – Кушинга (гиперпродукции АКТГ гипофизом), что требует для дифференциальной диагностики проведения селективного забора крови на АКТГ, оттекающей от гипофиза.

У некоторых больных, несмотря на выраженную клиническую картину гиперкортизолизма, опухоль может быть очень небольших размеров (несколько миллиметров в диаметре), что делает невозможной ее локализацию. В этом случае назначают консервативное лечение гиперкортизолизма, а при очень выраженной клинической картине проводят двустороннюю адренал-эктомию. После устранения симптомов гиперкортизолизма у больного регулярно исследуют потенциально наиболее вероятные зоны локализации опухоли до тех пор, пока она не станет очевидной - тогда ее удаляют.

Лечение заключается в удалении АКТГ-продуцирующей опухоли, где это возможно. В противном случае назначаются препараты, блокирующие продукцию глюкокортикоидов (кетоконазол, например). Если удалить опухоль по тем или иным причинам невозможно, а общее тяжелое состояние больного определяется только гиперкортизолизмом, который трудно контролируется, удаляют надпочечники.

АКТГ-независимая двусторонняя макронодулярная гиперплазия надпочечников

Это редкий эктопический синдром Иценко – Кушинга, который чаще бывает спорадическим, реже – семейным. Наиболее частая причина - эктопический синтез в надпочечниках рецепторов гастроинтестинального полипептида. Секреция этого полипептида клетками желудочно-кишечного тракта повышается после приема пищи, что стимулирует секрецию глюкокортикоидов в надпочечниках, т. е. развивается связанный с приемом пищи гиперкортизолизм. Могут эктопически синтезироваться в надпочечниках и другие рецепторы - к лютеинизирующему гормону или β-адренергические.

Комплекс Карнея

Диагноз «комплекс Карнея» (генетически детерминированная болезнь, аутосомно-доминантная) устанавливают в том случае, когда обнаруживают не менее 2 из нижеперечисленных клинических признаков:

– участки пигментации кожи;

– миксомы сердца, кожи или мукозные;

– эндокринные опухоли:

– чаще всего первичная пигментная узловая гиперплазия надпочечников (может быть как микро-, так и макроузловая), сопровождаемая гиперпродукцией глюкокортикоидов (синдром Иценко – Кушинга);

– СТГ/пролактин-секретирующая опухоль гипофиза, а также гиперплазия соматотрофов/пролактотрофов;

– аденома щитовидной железы;

– кисты яичника;

– псаммоматозная меланотическая шваннома.

Синдром Мак-Кьюна – Олбрайта

Редкая болезнь (частота от 1:100 000 до 1:1000000), генетически обусловленная, но не наследственная, т. к. возникает вследствие постзиготной соматической мутации, что проявляется мозаицизмом. Возможна генетическая диагностика мутации, выявляемой в пораженных тканях или клетках крови.

Диагноз устанавливают, если присутствуют 2 из 3нижеперечисленных признаков.

Фиброзная остеодисплазия:

– появление кист в костях нижних и верхних конечностей, таза, грудной клетки, с чем связаны самопроизвольные переломы с вовлечением нервных стволов и появлением на месте перелома очагов гипертрофии костей;

– чаще всего страдают бедренная кость и кости таза, и эту особенность можно использовать для скрининговой диагностики болезни;

– кости искривляются;

– остеосаркома возникает редко;

– поражение костей проявляется обычно до 10-летнего возраста.

Пигментация отдельных участков кожи:

– появляются бурые пятна на задней поверхности шеи, спине, в области поясницы и бедер величиной от маленькой родинки до больших пятен;

– контуры пигментации неровные, не пересекают средней линии тела;

– локализованы обычно на стороне поражения костей;

– степень пигментации часто соответствует величине поражения скелета.

Эндокринопатии:

– синдром Иценко – Кушинга (гиперплазия надпочечников или аденома);

– преждевременное половое созревание;

– узлы в щитовидной железе;

– СТГ-секретирующая опухоль гипофиза и пролактинома;

– гипофосфатемические переломы.

Кроме указанных выше диагностически значимых поражений, также возможны:

– кардиомегалия, тахиаритмия, внезапная кардиальная смерть;

– гастроинтестинальные полипы;

– поражение гепатобилиарной системы;

– панкреатит;

– гиперплазия селезенки;

– микроцефалия, задержка психического развития.

Субклинический синдром Иценко – Кушинга

Дать определение субклинического синдрома Иценко – Кушинга несложно: патологическое состояние, при котором, несмотря на повышенную секрецию кортизола, нет характерного (специфического) симптомокомплекса (стрии, центрипетальное ожирение, лунообразное лицо, плетора и др.). Однако это определение не годится для реальной практической работы клинициста-эндокринолога, т. к. оно неконструктивно, т. е. нет явных указаний, в каких клинических ситуациях следует использовать это понятие как диагноз. В связи с этим уточним определение. Сначала ответим на вопрос, который возникает в первую очередь: какие диагностические тесты и алгоритмы следует использовать для диагностики субклинического гиперкортицизма? Ответ: те же, что и для диагностики манифестного гиперкортицизма! При этом эти тесты обычно разбиваются на 2группы: скрининговые (предварительные) и верифицирующие (позволяющие с более высокой надежностью установить диагноз гиперкортизолизма, чем скрининговые).

К скрининговым (стартовым) диагностическим тестам чаще всего относят следующие:

– исследование кортизола в суточной моче (проводится двукратно для верификации гиперкортизолизма, если не сочетается с другим тестом);

– кортизол слюны в полночь (проводится двукратно, если не сочетается с другим тестом);

– малая расширенная 48-часовая проба с дексаметазоном (0,5 мг/6 ч в течение 2 сут, проводится однократно).

Ключевым моментом в диагностике субклинического гиперкортизолизма является существенное ограничение группы обследования только больными, у которых выявлена инциденталома надпочечников. То есть поводом для обследования с целью выявления субклинического гиперкортизолизма может быть только выявленная у больного опухоль надпочечника, причем абсолютно случайно, а не в связи с симптомами гиперкортизолизма. Следовательно, в клинической практике диагноз «субклинический гиперкортизолизм» может быть установлен только у больного с инциденталомой. В результате спектр больных с субклиническим синдромом Иценко – Кушинга сужается до АКТГ-независимых случаев, а фактически ограничивается только аденомой надпочеников. Этот подход позволяет существенно повысить выявляемость субклинического гиперкортицизма, что сохраняет финансовые ресурсы здравоохранения или больного. Однако вместе с тем из поля зрения клиницистов выпадают пациенты с субклиническим течением болезни Иценко – Кушинга, например.

Если у больного с инциденталомой в скрининговых тестах есть признаки эндогенного гиперкортизолизма (например, в моче уровень кортизола повышен, и в ночном (1 мг) дексаметазоновом тесте нет подавления секреции кортизола), вероятность наличия гормонально активной опухоли надпочечника оказывается очень высокой. В связи с этим ряд исследователей считают достаточным сочетания инциденталомы со скрининговыми тестами, подтверждающими эндогенный гиперкортизолизм, чтобы поставить больному диагноз «субклинический синдром Иценко – Кушинга». Более того, такое обследование они могут считать достаточным, чтобы направить больного на хирургическое удаление опухоли надпочечника. В других случаях больного могут наблюдать до тех пор, пока не разовьется манифестный гиперкортизолизм, чтобы назначить хирургическое удаление опухоли надпочечника.

Другие исследователи указанный комплекс результатов обследования (инциденталома + скрининговые тесты) полагают недостаточным, чтобы быть абсолютно уверенным в диагнозе «субклинический синдром Иценко – Кушинга», и тогда больному назначают более надежные с точки зрения клинициста-исследователя верифицирующие тесты диагностики гиперкортизолизма.

В этом случае диагноз субклинического гиперкортизолизма сохраняется до тех пор, пока не будут получены результаты верифицирующих тестов. Если и с их помощью диагноз эндогенного гиперкортизолизма подтверждается, тогда диагноз субклинического синдрома Иценко – Кушинга считают доказанным.

В результате дополнительного обследования у части больных в этих тестах диагноз гиперкортизолизма может не подтвердиться, тогда диагноз субклинического гиперкортизолизма пересматривают, и скрининговые (стартовые) тесты интерпретируют с точки зрения неэндокринной патологии. К примеру, лабораторная ошибка, связанная с недостаточной надежностью скрининговых тестов, или наличие у больного депрессии, при которой секреция кортизола в дексаметазоновом тесте часто не подавляется, и т. п. Очевидно, что в этих случаях ранее поставленный предположительный диагноз субклинического гиперкортизолизма снимают.

Выше был представлен алгоритм обследования больного на субклинический гиперкортизолизм в клинической практике, где ключевым или стартовым поводом для обследования была выявленная инциденталома надпочечника.

Вместе с тем в научных исследованиях может быть поставлена задача выявления субклинического гиперкортицизма в других, кроме пациентов с инциденталомой, группах риска, например среди больных сахарным диабетом, который с высокой частотой сопровождает гиперкортизолизм. В этом случае именно сахарный диабет становится поводом для начала обследования на гиперкортизолизм, и точно так же, как в случае инциденталом, стартовый набор тестов, в котором дифференцируется истинный гиперкортизолизм от функционального, остается тем же. Следует заметить, что при таком подходе появляется возможность выявления не только АКТГ-независимого варианта субклинического синдрома Иценко – Кушинга, но и АКТГ-зависимого, т. е. спектр субклинических синдромов Иценко – Кушинга расширяется. Следовательно, в отличие от случая инциденталом, после подтверждения истинного гиперкортизолизма далее следует уточнять локализацию процесса путем визуализации надпочечников (синдром Иценко – Кушинга) и исследования АКТГ в крови (дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого синдрома Иценко – Кушинга).

Дифференциальная диагностика синдрома Иценко – Кушинга

Первый этап диагностического поиска

Заключается в диагностировании эндогенного гиперкортизолизма. Однако следует заметить, что до сих пор общепринятого набора тестов для диагностики гипекортизолизма нет, и в разных клинических центрах он может существенно различаться. В таблице 2 приведены перечень тестов, которые используют для скрининга при подозрении на синдром Иценко – Кушинга, и их диагностическая значимость.

Второй этап диагностического поиска

К нему приступают после того, как диагностирован эндогенный гиперкортизолизм (синдром Иценко – Кушинга). Этот этап заключается в поиске причины гиперпродукции кортизола надпочечниками, а фактически в определении локализации патологического процесса, с которым связана гиперсекреция кортизола. С одной стороны, очевидно, что только надпочечник может продуцировать кортизол. С другой стороны, синтез кортизола надпочечниками управляется АКТГ, который может вырабатываться как в гипофизе, так и вне его (эктопически). В итоге получаем три точки возможной локализации: надпочечник (опухоль и/или гиперплазия), гипофиз (аденома) или эктопическая секреция опухолью (обычно легкие), что и составляет предмет дифференциальной диагностики второго этапа. Тесты для определения АКТГ-зависимого гиперкортизолизма представлены в таблице 3.

У больных с подтвержденным на первом этапе диагностики синдромом Иценко – Кушинга определяют базальный уровень АКТГ в сыворотке крови, чтобы с помощью этого исследования дифференцировать АКТГ-зависимый синдром Иценко – Кушинга (уровень АКТГ повышен) от АКТГ-независимого (содержание АКТГ снижено). Уровень АКТГ >4 пмоль/л - показатель АКТГ-зависимого синдрома Иценко – Кушинга.

По уровню АКТГ дифференцировать гипофизарную гиперсекрецию АКТГ от эктопической практически невозможно, хотя при эктопической секреции содержание АКТГ несколько выше.

Концентрация калия <3,2 ммоль/л характерна для эктопической гиперсекреции АКТГ - гипокалиемия развивается при этом синдроме практически у всех больных, хотя у 10% пациентов с гипофизарной гиперпродукцией АКТГ тоже развивается гипокалиемия.

Большую дексаметазоновую пробу проводят по такой же схеме, как и малую, но доза гораздо выше.

◊ 2 мг дексаметазона принимаются каждые 6 ч (120мкг/кг/сут) в течение 2 дней, начиная с 9:00.

◊ Уровень кортизола исследуют натощак в день начала пробы до приема дексаметазона и затем через 48ч.

◊ При болезни Иценко – Кушинга уровень кортизола через 48 ч снижается более чем на 50% по сравнению с исходом, в меньшей степени - при эктопическом синдроме Иценко – Кушинга. Однако следует заметить, что у 10% пациентов с болезнью Иценко – Кушинга уровень кортизола не снижается более чем на 50%.

Тест с КРГ.

◊ Внутривенно вводят 100 мкг КРГ.

◊ Кровь на кортизол берут натощак за 15 мин и 0мин до введения КРГ, а затем каждые 15 мин в течение 2ч.

◊ У больных с гипофизарной секрецией АКТГ уровень кортизола уже повышается через 15 мин и достигает максимума на 30-й мин теста (повышение на 14–20%), снижаясь до исходого уровня через 60 мин. Аналогично повышается и концентрация АКТГ (на 35–50%).

◊ У больных с эктопической продукцией АКТГ уровни кортизола и АКТГ не реагируют на введение КРГ.

Забор крови из нижнего каменистого (петрозного) синуса.

◊ Этот тест желательно проводить со стимуляторами секреции АКТГ (например, с кортикотропин-рилизинг-фактором (КРФ)).

◊ Уровень АКТГ в оттекающей от гипофиза крови по сравнению с периферическим в 2 раза выше, если именно в гипофизе продукция АКТГ повышена, и такой разницы нет в случае АКТГ-эктопического синдрома.

◊ При МРТ в сочетании с контрастированием гипофиза (гадолиний) аденома выявляется в 80% случаев.

◊ Однако следует иметь в виду, что аденома гипофиза выявляется у 10% лиц без нарушения функции гипофиза, поэтому биохимические исследования гормонов имеют решающее значение.

◊ В случае подозрения на АКТГ-независимый синдром Иценко – Кушинга при МРТ/КТ в надпочечниках можно выявить характерные морфологические изменения.

Третий этап диагностического поиска

После того как локализован первичный патологический процесс, вызвавший гиперпродукцию кортизола, исследуют его природу, что и представляет собой третий, завершающий этап диагностического поиска. Обычно окончательно диагноз уточняют при морфологическом изучении операционного материала, а в некоторых случаях необходимо также и генетическое обследование больного и его родственников.

Болезнь Иценко-Кушинга – нейроэндокринное расстройство, развивающееся вследствие поражения гипоталамо-гипофизарной системы, гиперсекреции АКТГ и вторичной гиперфункции коры надпочечников. Симптомокомплекс, характеризующий болезнь Иценко-Кушинга, включает ожирение, гипертонию, сахарный диабет, остеопороз, снижение функции половых желез, сухость кожных покровов, стрии на теле, гирсутизм и др. С диагностической целью проводится определение ряда биохимических показателей крови, гормонов (АКТГ, кортизола, 17-ОКС и др.), краниограмма, КТ гипофиза и надпочечников, сцинтиграфия надпочечников, проба Лиддла. В лечении болезни Иценко-Кушинга применяется медикаментозная терапия, рентгенотерпия, хирургические методы (адреналэктомия, удаление опухоли гипофиза).

Болезнь Иценко — Кушинга

В эндокринологии различают болезнь и синдром Иценко-Кушинга (первичный гиперкортицизм). Оба заболевания проявляются общим симптомокомплексом, однако имеют различную этиологию. В основе синдрома Иценко-Кушинга лежит гиперпродукция глюкокортикоидов гиперпластическими опухолями коры надпочечников (кортикостеромой, глюкостеромой, аденокарциномой) либо гиперкортицизм, обусловленный длительным введением экзогенных глюкокортикоидных гормонов. В некоторых случаях, при эктопированных кортикотропиномах, исходящих из клеток АПУД-системы (липидоклеточной опухоли яичника, раке легкого, раке поджелудочной железы, кишечника, тимуса, щитовидной железы и др.), развивается, так называемый эктопированный АКТГ-синдром с аналогичными клиническими проявлениями.

При болезни Иценко-Кушинга первичное поражение локализуется на уровне гипоталамо-гипофизарной системы, а периферические эндокринные железы вовлекаются в патогенез заболевания вторично. Болезнь Иценко-Кушинга развивается у женщин в 3-8 раз чаще, чем у мужчин; болеют преимущественно женщины детородного возраста (25-40 лет). Течение болезни Иценко-Кушинга характеризуется тяжелыми нейроэндокринными нарушениями: расстройством углеводного и минерального обмена, симптомокомплексом неврологических, сердечно-сосудистых, пищеварительных, почечных расстройств.

Причины болезни Иценко-Кушинга

Развитие болезни Иценко-Кушинга в большинстве случаев связано с наличием базофильной или хромофобной аденомы гипофиза, секретирующей адренокортикотропный гормон. При опухолевом поражении гипофиза у пациентов выявляется микроаденома, макроаденома, аденокарцинома. В некоторых случаях отмечается связь начала заболевания с предшествующими инфекционными поражениями ЦНС (энцефалитом, арахноидитом, менингитом), черепно-мозговыми травмами, интоксикациями. У женщин болезнь Иценко-Кушинга может развиваться на фоне гормональной перестройки, обусловленной беременностью, родами, климаксом.

Основу патогенеза болезни Иценко-Кушинга составляет нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых взаимоотношений. Снижение тормозящего влияния дофаминовых медиаторов на секрецию КРГ (кортикотропного рилизинг-гормона) приводит к гиперпродукции АКТГ (адренокортикотропного гормона).

Повышенный синтез АКТГ вызывает каскад надпочечниковых и вненадпочечниковых эффектов. В надпочечниках увеличивается синтез глюкокортикоидов, андрогенов, в меньшей степени – минералокортикоидов. Повышение уровня глюкокортикоидов оказывает катаболический эффект на белково-углеводный обмен, что сопровождается атрофией мышечной и соединительной ткани, гипергликемией, относительной недостаточностью инсулина и инсулинорезистентностью с последующим развитием стероидного сахарного диабета. Нарушение жирового обмена вызывает развитие ожирения.

Усиление минералокортикоидной активности при болезни Иценко-Кушинга активизирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, способствуя тем самым развитию гипокалиемии и артериальной гипертензии. Катаболическое влияние на костную ткань сопровождается вымыванием и снижением реабсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте и развитием остеопороза. Андрогенные свойства стероидов вызывают нарушение функции яичников.

Формы клинического течения болезни Иценко-Кушинга

Тяжесть течения болезни Иценко-Кушинга может быть легкой, средней или тяжелой. Легкая степень заболевания сопровождается умеренно-выраженными симптомами: менструальная функция может быть сохранена, остеопороз иногда отсутствует. При средней степени тяжести болезни Иценко-Кушинга симптоматика выражена ярко, однако осложнения не развиваются. Тяжелая форма заболевания характеризуется развитием осложнений: атрофии мышц, гипокалиемии, гипертонической почки, тяжелых психических расстройств и т. д.

По скорости развития патологических изменений различают прогрессирующее и торпидное течение болезни Иценко-Кушинга. Прогрессирующее течение характеризуется быстрым (в течение 6-12 месяцев) нарастанием симптомов и осложнений заболевания; при торпидном течении патологические изменения формируются постепенно, на протяжении 3-10 лет.

Симптомы болезни Иценко-Кушинга

При болезни Иценко-Кушинга развиваются нарушения жирового обмена, изменения со стороны костной, нервно-мышечной, сердечно-сосудистой, дыхательной, половой, пищеварительной системы, психики.

Пациенты с болезнью Иценко-Кушинга отличаются кушингоидной внешностью, обусловленной отложением жировой ткани в типичных местах: на лице, шее, плечах, молочных железах, спине, животе. Лицо имеет лунообразную форму, образуется жировой «климактерический горбик» в области VII шейного позвонка, увеличивается объем грудной клетки и живота; при этом конечности остаются относительно худыми. Кожа становится сухой, шелушащейся, с выраженным багрово-мраморным рисунком, стриями в области молочных желез, плеч, живота, внутрикожными кровоизлияниями. Нередко отмечается возникновение акне или фурункулов.

Эндокринные нарушения у женщин с болезнью Иценко-Кушинга выражаются нарушением менструального цикла, иногда – аменореей. Отмечается избыточное оволосение тела (гирсутизм), рост волос на лице и выпадение волос на голове. У мужчин наблюдается уменьшение и выпадение волос на лице и на теле; снижение полового влечения, импотенция. Начало болезни Иценко-Кушинга в детском возрасте, может приводить к задержке полового развития вследствие снижения секреции гонадотропных гормонов.

Изменения со стороны костной системы, являющиеся следствием остеопороза, проявляются болями, деформацией и переломами костей, у детей – задержкой роста и дифференцировки скелета. Сердечно-сосудистые нарушения при болезни Иценко-Кушинга могут включать артериальную гипертензию, тахикардию, электролитно-стероидную кардиопатию, развитие хронической сердечной недостаточности. Пациенты с болезнью Иценко-Кушинга подвержены частой заболеваемости бронхитом, пневмонией, туберкулезом.

Поражение пищеварительной системы сопровождается появлением изжоги, болей в эпигастрии, развитием хронического гиперацидного гастрита, стероидного сахарного диабета, «стероидных» язв желудка и 12-перстной кишки, желудочно-кишечными кровотечениями. Вследствие поражения почек и мочевыводящих путей могут возникать хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, нефросклероз, почечная недостаточность вплоть до уремии.

Неврологические нарушения при болезни Иценко-Кушинга могут выражаться в развитии болевого, амиотрофического, стволово-мозжечкового и пирамидного синдромов. Если болевой и амиотрофический синдромы потенциально обратимы под воздействием адекватной терапии болезни Иценко-Кушинга, то стволово-мозжечковый и пирамидный синдромы являются необратимыми. При стволово-мозжечковом синдроме развиваются атаксия, нистагм, патологические рефлексы. Пирамидный синдром характеризуется сухожильной гиперрефлексией, центральным поражением лицевого и подъязычного нервов с соответствующей симптоматикой.

При болезни Иценко-Кушинга могут иметь место психические расстройства по типу неврастенического, астеноадинамического, эпилептиформного, депрессивного, ипохондрического синдромов. Характерно снижение памяти и интеллекта, вялость, уменьшение величины эмоциональных колебаний; пациентов могут посещать навязчивые суицидальные мысли.

Диагностика болезни Иценко-Кушинга

Разработка диагностической и лечебной тактики при болезни Иценко-Кушинга требует тесного сотрудничества эндокринолога, невролога, кардиолога, гастроэнтеролога, уролога, гинеколога.

При болезни Иценко-Кушинга отмечаются типичные изменения биохимических показателей крови: гиперхолестеринемия, гиперглобулинемия, гиперхлоремия, гипернатриемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипоальбуминемия, снижение активности щелочной фосфатазы. При развитии стероидного сахарного диабета регистрируются глюкозурия и гипергликемия. Исследование гормонов крови выявляет повышение уровня кортизола, АКТГ, ренина; в моче обнаруживаются эритроциты, белок, зернистые и гиалиновые цилиндры, увеличивается выделение 17-КС, 17-ОКС, кортизола.

С целью дифференциальной диагностики болезни и синдрома Иценко-Кушинга выполняются диагностические пробы с дексаметазоном и метопироном (проба Лиддла). Повышение экскреции 17-ОКС с мочой после приема метопирона или снижение экскреции 17-ОКС более чем на 50% после введения дексаметазона указывает на болезнь Иценко-Кушинга, тогда как отсутствие изменений экскреции 17-ОКС свидетельствует в пользу синдрома Иценко-Кушинга.

С помощью рентгенографии черепа (турецкого седла) выявляются макроаденомы гипофиза; при КТ и МРТ головного мозга с введением контраста – микроаденомы (в 50-75% случаев). При рентгенографии позвоночника обнаруживаются выраженные признаки остеопороза.

Исследование надпочечников (УЗИ надпочечников, МРТ надпочечников, КТ, сцинтиграфия) при болезни Иценко-Кушинга выявляет двустороннюю гиперплазию надпочечников. В то же время, несимметричное одностороннее увеличение надпочечника указывает на глюкостерому. Дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга проводится с аналогичным синдромом, гипоталамическим синдромом пубертатного периода, ожирением.

Лечение болезни Иценко-Кушинга

При болезни Иценко-Кушинга требуется устранить гипоталамические сдвиги, нормализовать секрецию АКТГ и кортикостероидов, восстановить нарушенный обмен веществ. Для лечения заболевания может применяться медикаментозная терапия, гамма-, рентгенотерапия, протонотерапия гипоталамо-гипофизарной области, хирургическое лечение, а также сочетание различных методов.

Медикаментозная терапия применяется в начальных стадиях болезни Иценко-Кушинга. С целью блокады функции гипофиза назначается резерпин, бромокриптин. Кроме препаратов центрального действия, подавляющих секрецию АКТГ, в терапии болезни Иценко-Кушинга могут применяться блокаторы синтеза стероидных гормонов в надпочечниках. Проводится симптоматическая терапия, направленная на коррекцию белкового, минерального, углеводного, электролитного обмена.

Гамма-, рентгено- и протонотерапия обычно проводятся пациентам, у которых отсутствуют рентгенологические данные за опухоль гипофиза. Одним из методов лучевой терапии является стереотаксическая имплантация в гипофиз радиоактивных изотопов. Обычно через несколько месяцев после лучевой терапии наступает клиническая ремиссия, которая сопровождается снижением массы тела, АД, нормализаций менструального цикла, уменьшением поражения костной и мышечной систем. Облучение области гипофиза может сочетаться с односторонней адреналэктомией или направленной деструкцией гиперплазированного вещества надпочечника.

При тяжелой форме болезни Иценко-Кушинга может быть показано двустороннее удаление надпочечников (двусторонняя адреналэктомия), требующее в дальнейшем пожизненной ЗТ глюкокортикоидами и минералокортикоидами. В случае выявления аденомы гипофиза производится эндоскопическое трансназальное или транскраниальное удаление опухоли, транссфеноидальная криодеструкция. После аденомэктомии ремиссия наступает в 70-80% случаев, примерно у 20% может возникать рецидив опухоли гипофиза.

Прогноз и профилактика болезни Иценко-Кушинга

Прогноз болезни Иценко-Кушинга определяется длительностью, тяжестью заболевания, возрастом больного. При раннем лечении и легкой форме заболевания у молодых пациентов возможно полное выздоровление. Длительное течение болезни Иценко-Кушинга, даже при устранении первопричины, приводит к стойким изменениям в костной, сердечно-сосудистой, мочевыводящей системах, что нарушает трудоспособность и отягощает прогноз. Запущенные формы болезни Иценко - Кушинга заканчиваются летальным исходом в связи с присоединением септических осложнений, почечной недостаточности.

Пациенты с болезни Иценко-Кушинга должны наблюдаться эндокринологом, кардиологом, неврологом, гинекологом-эндокринологом; избегать чрезмерных физических и психо-эмоциональных нагрузок, работы в ночную смену. Предупреждение развития болезни Иценко-Кушинга сводится к общепрофилактическим мерам – профилактике ЧМТ, интоксикаций, нейроинфекций и т. д.