Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура патогенез. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, симптомы, лечение. Диагноз, дифференциальный диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры

Пурпура тромботическая тромбоцитопеническая

МКБ-10: D69.4

Общая информация

Пурпура тромботическая тромбоцитопеническая (Мошковича болезнь) - заболевание, характеризующееся геморрагическим синдромом в виде кожных геморрагий и повышенным тромбообразованием, приводящим к ишемии внутренних органов.

Эпидемиология
Встречается редко. Преобладающий возраст - 40-60 лет. Преобладающий пол - женский (10:1).

Этиология
Окончательно не установлена. Заболевание может возникнуть после инфицирования Mycoplasma pneumoniae, введения вакцины (противогриппозной, комбинированной и др.), приема некоторых лекарственных препаратов (например, пенициллина, дифенина). Состояния, напоминающие тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, могут наблюдаться при менингококковой инфекции, злокачественных новообразованиях, а также при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена. Одна из наиболее вероятных причин возникновения тромботической тромбоцитопенической пурпуры - остро возникающий (например, на фоне инфекции) дефицит ингибитора фактора агрегации тромбоцитов, в результате чего происходит спонтанное тромбообразование.

Патогенез
В патогенезе тромботической тромбоцитопенической пурпуры выделяют несколько факторов: генерализованный феномен Швартцмана, вызванный микроорганизмом или эндотоксином, генетическая предрасположенность и дефицит веществ с антиагрегантными свойствами (например, простациклина). Основным звеном патогенеза является интенсивное тромбирование мелких артерий и артериол гиалиновыми тромбами, состоящими из гранул тромбоцитов и компонентов их цитоплазмы с незначительным содержанием фибрина. Гемолитическая анемия и тромбоцитопения при тромботической тромбоцитопенической пурпуре обусловлены механическим разрушением эритроцитов и потреблением тромбоцитов. Нередко встречаются микроаневризмы пораженных артериол.

Классификация

Различают острое и хроническое течение.

Диагностика

Развернутой стадии заболевания обычно предшествуют слабость, головная боль, тошнота, рвота, боли в животе (вплоть до картины, напоминающей острый живот), нарушения зрения, появление синяков и петехий на коже, в редких случаях возможны маточные, желудочные и другие кровотечения.
Для развернутой стадии тромботической тромбоцитопенической пурпуры характерны: лихорадка, геморрагическая петехиальная сыпь, общемозговые и очаговые неврологические симптомы (атаксия, гемипарезы и гемиплегии, нарушения зрения, судорожный синдром), иногда возникают психические нарушения, гемолитическая желтуха. Ишемическое поражение почек сопровождается протеинурией, гематурией, цилиндрурией. Боли в животе при тромбозе брыжеечных сосудов (нечасто). Поражение миокарда (аритмии, приглушение тонов). Артралгии.

Обязательные лабораторные исследования
- Общий анализ крови: тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, фрагментация эритроцитов (шлемовидная, треугольная форма эритроцитов) вследствие их прохождения через тромбы сосудов, ретикулоцитоз;
- биохимический анализ крови: повышение содержания мочевины и креатинина; повышение концентраций непрямой и прямой фракций билирубина; повышение концентрации лактатдегидрогеназы; увеличение концентрации продуктов деградации фибриногена в крови, криофибриногенемия (редко);
- общий анализ мочи: протеинурия, гематурия;
- миелограмма: снижение количества мегакариоцитов, усиленная пролиферация клеток эритроидного ростка.

Дифференциальная диагностика
Проводится с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, гепаторенальным синдромом, тромбоцитопениями, связанными с пониженной продукцией тромбоцитов, в частности, при метастазах злокачественных опухолей в костный мозг, апластической анемии, поражением костного мозга, обусловленном, например, воздействием ионизирующего излучения; с болезнью Шенлейна-Геноха, множественной миеломой, гемолитико-уремическим синдромом.

Лечение

Основным методом лечения является плазмообмен, который осуществляется с помощью плазмафереза. Частота проведения плазмообмена зависит от клинического эффекта. Большинству больных ежедневно или даже 2 раза в день необходим плазмаферез. При этом объем удаленной плазмы (от 1,5 до 3 л) обязательно восполняется свежезамороженной донорской плазмой, содержащей ингибитор фактора агрегации тромбоцитов. Если есть реакция на лечение (о ней свидетельствуют увеличение числа тромбоцитов, снижение активности лактатдегидрогеназы и числа шизоцитов), частоту процедур можно уменьшить, но продолжать их надо еще в течение нескольких недель и даже месяцев.
Назначаются глюкокортикостероиды: пульс-терапия (метилпреднизолон 1 г/сут внутривенно 3 дня подряд) или прием преднизолона внутрь 1 мг/кг/сут. Антиагреганты (эффективность не доказана) - дипиридамол 300-400 мг/сут.
Переливание тромбоцитов противопоказано, так как оно способно усилить тромбообразование.

Прогноз
Зависит от своевременного установления диагноза и оперативности проведения лечебных мероприятий. Прогноз для жизни неблагоприятный при выраженной ишемии центральной нервной системы, миокарда.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) - тяжелое, редко встречающееся заболевание, характеризующееся следующими основными синдромами: микроангиопатической гемолитической анемией , тромбоцитопенией, неврологическими нарушениями и лихорадкой . При нем также наблюдается поражение почек и развитие легочной недостаточности.

Первое описание в литературе ТТП представлено в 1924 году E.Moschcowitz. В течение нескольких десятилетий обсуждался вопрос о включении ТТП в группу системных васкулитов, но изменения, выявляемые при гистологическом исследовании пораженных сегментов сосудов, не укладываются в общепринятые представления о васкулитах. В настоящее время это заболевание относят к группе васкулопатий, а некоторые авторы рассматривают его среди болезней крови.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) впервые был описан в 1955 году C.Gasser и соавторами. Его основными клиническими проявлениями являются гематологические нарушения, характерные для тромботической тромбоцитопенической пурпуры, в сочетании с поражением почек .

По своей сущности ТТП очень близка к гемолитико-уремическому синдрому, и для обозначение этой патологии часто используют термин ТТП/ГУС.

Клинические формы тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома

Выделяют первичную (идиопатическую) и вторичную формы ТТП. Последняя осложняет течение вирусных и бактериальных инфекций, ревматических и опухолевых заболеваний, а также отмечается на фоне приема некоторых лекарственных веществ. Заболевание может начинаться в любом возрасте, но наиболее часто - в сорок-шестьдесят лет. Отмечается преобладание заболевших женщин над мужчинами (соотношение 2:1). Ежегодно регистрируется 0,1 нового случая ТТП на 100 тыс. населения.

В настоящее время принято выделять и две формы ГУС: с нарушением функции кишечника (диарея) и без таковой. При первой (эпидемической) форме, встречающейся в основном у детей в возрасте до 5 лет, началу заболевания предшествует кровавая диарея. Второй вариант наиболее часто развивается у взрослых (средний возраст 40 лет), преимущественно у женщин (соотношение с мужчинами 3:1).

Этиология

В качестве возможных этиологических факторов формы ГУС, ассоциированного с диареей, наибольшее значение придается 1-му серотипу Shigellia dysenteria и серотипу 0157:Н7 E.coli, которые продуцируют шигеллоподобные экзотоксины 1 и 2 .

В норме в организме человека синтезируется достаточное количество антител, нейтрализующих эти токсины. Структурные единицы (В-части) токсина шигелл способны высокоаффинно связываться с мембранами эндотелиальных клетое (ЭК) почек и других сосудистых бассейнов. Этот процесс опосредован через дисахаридный компонент (глоботриозилцерамид - Gb3).

При поступлении токсинов в кровоток происходит их взаимодействие через Gb3 или другие рецепторы с эндотелиальными клетками капилляров клубочков почек. Отмечается набухание последних, активация и продукция ими фактора фон Виллебранда (ФВ) и других субстанций. Кроме того, наблюдается связывание В-единицы токсинов с рецепторами эритроцитов (Р1 антиген), имеющих гомологию с ними в конечной части молекулы.

В опытах in vitro показано, что токсин шигелл обладает прямым цитотоксическим действием на пролиферирующие ЭК. При этом липополисахариды (ЛПС) , интерлейкины (ИЛ) -1 и факторы некроза опухоли (ФНО) -а увеличивают экспрессию на поверхности эндотелия Gb3 и тем самым потенцируют эффект экзотоксинов . Кроме того, вырабатываются антитела, направленные на поврежденные структуры эндотелия, а также имеет место активация нейтрофилов с высвобождением ими кислородных радикалов и протеолитических ферментов.

Причины другой формы ГУС до конца неясны. Описаны случаи его развития на фоне лечения митомицином, циклоспорин А (ЦсА) , хинидином, при приеме гормональных контрацептивов, во время беременности или вирусных инфекций. В последнее время появились сообщения о начале гемолитико-уремического синдрома после инфекций желудочно-кишечного тракта .

Как у детей, так и взрослых обнаружены семейные случаи заболевания. При этом у различных представителей одной семьи клинические проявления трактовались или как ГУС, или как ТТП. Полагают, что в патогенезе этих заболеваний важное значение имеют генетические дефекты, возможно связанные с дефицитом плазменного фактора, стимулирующего выработку простациклина ЭК, либо с их гиперреактивностью.

Наличие сходных клинических и гистологических проявлений при ГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпуре часто делает затруднительным дифференциальную диагностику между этими двумя заболеваниями. Как ТТП, так и ГУС часто развиваются после приема лекарственных препаратов, во время беременности и при инфекции ВИЧ. Оба заболевания могут начинаться с внутрисосудистой агрегации тромбоцитов.

Полагают, что если имеет место генерализованная агрегация тромбоцитов и преимущественное поражение ЦНС, то заболевание расценивается как ТТП; если же агрегация тромбоцитов менее выражена и патологические изменения затрагивают только почки - то его относят к гемолитико-уремическому синдрому . По мнению G.H.Neild (1994), термином ТТП следует именовать патологический процесс, имеющий черты ГУС, но в сочетании с лихорадкой, поражением кожи и ЦНС, развивающийся только у взрослых, особенно у женщин.

Морфологическая характеристика

Основным типом патологии при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и ГУС является тромботическая микроангиопатия .

При ТТП практически во всех органах и системах наблюдаются сегментарные окклюзии артериол, капилляров и венул гиалиновыми тромбами. Депозиты гиалина выявляются и в субэндотелии. Они соединены с тромбом, расположенным в просвете сосуда. Не наблюдается воспалительно-клеточной инфильтрации стенок сосуда и периваскулярного пространства.

Тромботические массы содержат осколки тромбоцитов, PAS-положительные эндотелиальные фибриллы, IgG . Кроме того, в их составе обнаруживается избыточное количество ФВ и незначительное фибриногена или фибрина . Наибольшие изменения встречаются в головном мозге, сердце, селезенке. Окклюзии сосудов приводят к развитию преходящей ишемии органов, а временами и инфарктов.

Поражение сосудов при ГУС неоднородно и зависит от формы заболевания. При гемолитико-уремическом синдроме у детей, ассоциированном с диареей, не отмечается признаков активации, пролиферации или отслойки эндотелия, что, напротив, характерно Для этого заболевания у взрослых или для ТТП [Х.Моаке, 1994].

При ГУС, развившемся после поражения желудочно-кишечного тракта, наблюдаются внутрисосудистые тромбоцитарные тромбы с небольшим количеством фибрина, окклюзирующие капилляры и приносящие артериолы клубочков. При другой его форме тромбы выявляются только в артериолах и мелких артериях почек.

Гистологические данные, отсутствие нарушений свертывания крови, тромбоцитопения свидетельствуют о том, что патология эндотелия и агрегация тромбоцитов в микрососудах почек лежат в основе патогенеза ГУС. Полагают, что при этом заболевании активация свертывания крови и образование фибрина являются вторичными. Полная закупорка сосудов может приводить к некрозу клубочков и канальцев с развитием артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности.

Патогенез

Еще в конце 40-х годов существовала гипотеза о том, что при ТТП патологические изменения в основном затрагивают эндотелий и субэндотелиальное пространство . По мнению J.Moake (1994), развитие клинических проявлений тромботической тромбоцитопенической пурпуры - результат диссеминированной агрегации тромбоцитов в микрососудах ЦНС и других органов.

Установлено, что в плазме больных присутствует вещество, вызывающее спонтанную агрегацию тромбоцитов. Это белок - с молекулярной массой около 37-59 кд. Он оказался Сазависимой протеазой, имеющей в составе своего активного центра цистеин и расщепляющей мультимеры ФВ на фрагменты, обладающие высокой способностью связываться с тромбоцитами.

Кроме того, под воздействием этого белка из ФВ образуются необычно большие его формы . Известно, что мономеры фактора фон Виллебранда связаны между собой дисульфидными мостиками в мультимеры, имеющие различную молекулярную массу (от нескольких сотен тысяч до миллиона kd).

Мультимеры ФВ синтезируются мегакариоцитами, эндотелием, сохраняются в а-гранулах тромбоцитов и тельцах Wiebel-Palade ЭК. Плазменный пул ФВ в основном вырабатывается эндотелиальные клетки. В норме наибольшее количество ФВ циркулирует в виде мультимеров, однако присутствуют и необычно большие его формы.

Последние более эффективно связываются с мембранными рецепторами тромбоцитов (GPIb-IX, GPIIb-IIIа). В плазме содержатся и вещества, которые расщепляют эти гигантские формы, однако они не действуют на фактор фон Виллебранда, секретируемый ЭК в субэндотелиальное пространство .

Bo время обострения ТТП происходит интенсивная стимуляция ЭК, сопровождающаяся увеличением выработки ими в плазму крови избыточного количества больших форм ФВ. Последние, не подвергаясь расщеплению, взаимодействуют с рецепторами тромбоцитов, вызывая как их агрегацию, так и их прикрепление к субэндотелию.

Установлено, что мультимеры ФВ исчезают из кровотока при прогрессировании заболевания или при развитии тромбоцитопении. Они также не обнаруживаются и в ремиссию болезни. В межприступный период их наличие в кровотоке, как правило, свидетельствует о продолжающейся стимуляции ЭК, что является неблагоприятным фактором последующих обострений заболевания.

Возможно, что в основе рецидивирующей формы ТТП лежит наследственный дефект выработки мультиформ ФВ. Полагают, что вначале они связываются с GPIbTX-рецепторами неактивированных тромбоцитов и обеспечивают их адгезию к субэндотелию.

Затем в процессе активации этих клеток мультимеры фактора фон Виллебранда взаимодействуют и с другими рецепторами тромбоцитов, ответственными за их агрегацию (GPIIb-IIIa). Установлено, что экзотоксины шигелл способны стимулировать эндотелиальные клетки без их повреждения, вызывая увеличение продукции ими мультиформ ФВ.

При этом в микрососудах почек создаются условия, благоприятные для взаимодействия последних с тромбоцитами (сужение просвета сосудов набухшими ЭК, контакт с субэндотелием и мезангиальными клетками). Все это способствует агрегации тромбоцитов, их адгезии к субэндотелию и образованию тромбов в микрососудах . Подобные механизмы могут лежать и в основе ГУС.

Среди других возможных механизмов патогенеза тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома обсуждается также уменьшение синтеза ЭК как простациклина, так и вещества, стимулирующего его выработку. Кроме того, при этих заболеваниях обнаружено уменьшение концентрации свободного белка S, увеличение выработки ингибитора тканевого активатора плазминогена и локальные нарушения фибринолиза.

Полагают, что в основе развития микроангиопатической гемолитической анемии при ТТП и ГУС лежит несколько взаимосвязанных механизмов. Так, повреждение эритроцитов может иметь место при их прохождении через окклюзированные сосуды. С другой стороны, в этом процессе принимают участие ФВ и эндотелиальные клетки.

Установлено, что на мембранах молодых эритроцитов находятся рецепторы, подобные тромбоцитарным, с которыми также взаимодействуют мультиформы ФВ. Кроме того, на их мембранах располагаются рецепторы, связывающие тромбоспондин, секретирующийся а-гранулами тромбоцитов.

При этом на мембранах ЭК находятся подобные рецепторы (GPIb,GPIIb-IIa) для фактора фон Виллебранда, способные также контактировать с тромбоспондином [К. Sugihara et al.,1992; T.Wick et al.,1993]. Таким образом, ретрикулоциты и другие юные формы эритроцитов, прикрепляясь к ЭК через мультимеры ФВ или тромбоспондин, могут быстрее подвергаться разрушению, а также участвовать в тромбообразовании .

В недавних исследованиях было показано, что плазма больных ТТП и спорадической формой ГУС способна индуцировать апоптоз микрососудистого эндотелия, полученного из кожи, почек и мозга, а также экспрессию на их мембране Fas (С095)-молекулы, связанной с апоптозом .

Сходные данные получены при изучении больных с идиопатической и ВИЧ-ассоциированной формами тромботической тромбоцитопенической пурпуры . Примечательно, что эндотелиальные клетки легочных и печеночных микрососудов устойчивы к данным изменениям. Эти результаты позволяют объяснить причины редкого поражения сосудов легких и печени при ТТП/ГУС. Имеются сведения о том, что токсины (вероцитотоксин-1), принимающие участие в патогенезе гемолитико-уремического синдрома, ассоциированного с диареей, также вызывают апоптоз микрососудистого эндотелия in vitro .

Клинические проявления

Течение заболевания у большинства больных ТТП острое, но в 10% случаев оно может носить хронический характер. В дебюте болезни отмечаются лихорадка (98%), геморрагии (96%), резкая бледность кожных покровов (96%), желтуха (42%) и слабость (34%). Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата встречаются редко (7%) и в большинстве случаев носят характер артралгии.

Ведущим синдромом в клинической картине заболевания является поражение головного мозга, которое встречается практически у всех больных (92%). Характерны головные боли, судороги, парестезии, нарушение речи и зрения, психозы и более тяжелые нарушения сознания, вплоть до комы.

Обычно их длительность не превышает двух-трех суток, но почти в половине случаев отмечаются их повторные эпизоды. Полагают, что в основе этих клинических проявлений лежит нарушение кровотока по сосудам, кровоснабжающим кору головного мозга. Окклюзии сосудов приводят к развитию диффузных инфарктов и геморрагии.

У части больных имеет место поражение глаз в виде отека сетчатки и кровоизлияний в нее.

Анемия при ТТП, как правило, тяжелая, с классическими микроангиопатическими изменениями, включая фрагментацию эритроцитов (шизоцитоз), сфероцитоз и ретикулоцитоз. Выраженность тромбоцитопении также значительна. Среднее количество тромбоцитов колеблется от 8 до 40х10 9/л. Отмечается также сокращение средней продолжительность жизни тромбоцитов.

Поражение почек встречается почти у 70% больных тромботической тромбоцитопенической пурпурой и наиболее часто проявляется умеренной протеинуриеи, микрогематурией, как правило, без значительного нарушения функции почек. Редко отмечается острая почечная недостаточность.

Множественный тромбоз сосудов микроциркуляторного русла часто приводит к диффузным изменениям в миокарде. У 10-25% больных в патологический процесс вовлекаются сосуды желудочно-кишечного тракта, что проявляется болями в животе, кишечными кровотечениями, иногда картиной острого живота. Увеличение печени и селезенки нехарактерно.

Клиническая картина ГУС во многом сходна с наблюдаемой при ТТП. У детей заболевание чаще, чем у взрослых, дебютирует с лихорадки и кишечных нарушений. Со стороны кожных покровов и слизистых наблюдаются изменения в виде геморрагии и синяков.

Тяжесть неврологической симптоматики при ГУС выражена меньше, чем при ТТП. В основном преобладают нарушения речи и умственных способностей, но могут встречаться и нарушения сознания, вплоть до комы. Поражение ЦНС при ГУС, наряду с патологическими изменениями в сосудах головного мозга (тромбоз, геморрагии), может быть связано с нарушением функции почек или с тяжелой артериальной гипертензией.

Для ТТП и спорадической формы гемолитико-уремического синдрома нехарактерно поражение сосудов легких и печени. Но в то же время тромбоз легочных микрососудов часто встречается у детей с ГУС, ассоциированным с диареей, а также при заболевании, вызванном приемом лекарственных препаратов.

Клинически ГУС отличается от тромботической тромбоцитопенической пурпуры только более частым поражением при нем почек с развитием острой или хронической почечной недостаточности, артериальной гипертензии и признаков внутрисосудистого гемолиза.

Лабораторные изменения

Лабораторные нарушения при ТТП/ГУС включают тромбоцитопению, Кумбс-отрицательную гемолитическую анемию, изменение формы эритроцитов (фрагментацию), а также ретикулоцитоз. В 60% случаев отмечается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз.

Биохимические нарушения заключаются в умеренном повышении концентрации непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы. Изменения со стороны свертывающей системы крови не выражены и носят вторичный характер.

Редко наблюдается появление в плазме крови продуктов деградации фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов. Отмечается уменьшение концентрации продуктов метаболизма простациклина и, напротив, повышение уровня тромбоксана А2. У 1-5% больных обнаруживаются ложно положительная реакции Вассермана (ЛПРВ) , криофибриногенемия, антитела, реагирующие с фосфолипидами (аФЛ) или антитела к ВИЧ.

Лечение

Одним из основных методов лечения ТТП является переливание свежезамороженной плазмы. Оно оказывает положительный эффект на течение заболевания почти у 70% больных.

Полагают, что это связано с введением большого количества нормального фактора VIII и ФВ, а также коррекцией гематологических нарушений. Обычно в течение первых дней суточная доза составляет от 20 до 40 мл/кг массы тела.

Инфузии плазмы проводятся до восстановления нормального количества тромбоцитов, отсутствия признаков гемолиза эритроцитов, нормализации уровня лактатдегидрогеназы и восстановления функций ЦНС . В большинстве случаев клинический эффект от такого лечения наступает через несколько дней (2-3) от ее начала. Иногда требуется более длительное введение плазмы (до одного месяца).

Плазмаферез по эффективности (70%) не уступает использованию плазмы. Лечение начинают с удаления в сутки 50-60 мл/кг плазмы. Общий объем эксфузий зависит от состояния больного.

Повторные процедуры плазмафереза, особенно в сочетании с введением свежезамороженной плазмы, применяются в тяжелых случаях заболевания. Особенно они показаны при развитии у больных острой почечной недостаточности . Эффективность такой терапии при ТТП доходит до 80%.

На ранней стадии заболевания положительный эффект могут оказать повторные внутривенные инфузии простациклина (в дозе 2-5 нг/кг/сутки), которые назначаются вместе с плазмаферезом или с введением свежезамороженной плазмы. Изолированное применение простациклина менее предпочтительно. Следует отметить, что у детей простациклин может усилить диарею, что отрицательно сказывается на последующем течении заболевания.

При ТТП/ГУС монотерапия дезагрегантами неэффективна почти у 60%) больных. Применение этих препаратов, как и простациклина, наиболее оправдано в начальной стадии заболевания, в сочетании с перечисленными выше методами лечения. На более поздних этапах заболевания их эффективность сомнительна.

В некоторых случаях ведение больных тромботической тромбоцитопенической пурпурой сочетают с применением глюкокортикоидов (ГК) (преднизолон 1 мг/кг/сутки). Иногда проводят пульс-терапию. Однако изолированное их назначение неэффективно почти в 90%) случаев. Редко в схему ведения больных с ТТП/ГУС включают цитостатики (азатиоприн 100-150 мг/сутки), как правило, вместе с преднизолоном и повторными курсами плазмафереза.

При ТТП не оправдано проведение спленэктомии или гемодиализа.

Для предотвращения ранних эпизодов обострения в течение первых шести месяцев от момента начала заболевания показан прием дезагрегантов (аспирин, дипиридамол).

Терапия гемолитико-уремического синдрома мало чем отличается от ведения больных с ТТП. Основным методом его лечения как у детей, так и у взрослых является применение плазмафереза в сочетании с заместительной терапией компонентами крови (свежезамороженная плазма, эритроцитарная масса). У взрослых чаще, чем у детей, возникает потребность в повторных процедурах плазмафереза или даже в гемодиализе.

ГК, прямые антикоагулянты (гепарин), дезагреганты обычно неэффективны при ГУС у детей. Напротив, у взрослых имеются сообщения об эффективности комбинированной терапии дезагрегантами. На ранней стадии заболевания положительное воздействие оказывают повторные внутривенные инфузии простациклина (в дозе 2-5 нг/кг/сутки). В эту стадию также показано применение дезагрегантов и антикоагулянтов, эффективность которых сомнительна в более позднем периоде.

В случаях стойкого нарушения функции почек решается вопрос о программном гемодиализе или пересадке почек.

Прогноз

Без лечения прогноз при тромботической тромбоцитопенической пурпуре крайне неблагоприятный: около 80% больных погибает уже в течение первых трех месяцев от начала заболевания. Однако применение плазмафереза и переливание свежезамороженной донорской плазмы позволяют добиться выздоровления в 80-90% случаев.

У детей с гемолитико-уремическим синдромом прогноз благоприятен в 90% случаев. У взрослых, несмотря на проведение адекватной терапии, в 40% случаев наблюдаются смертельные исходы.

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.

Обычно тромбоцитопеническая пурпура впервые развивается у детей в возрасте 2-6 лет (до 10 лет), независимо от пола. У взрослых заболевание не так распространено, и страдают от него чаще женщины.

Характерным для данного заболевания является снижение числа тромбоцитов в сыворотке крови ниже уровня 100 х10 9 /л на фоне достаточного их образования в костном мозге , и наличия на поверхности тромбоцитов и в крови антител, вызывающих их разрушение.

В зависимости от длительности и цикличности течения заболевания, выделяют несколько форм тромбоцитопенической пурпуры:
1. Острая.
2. Хроническая.
3. Рецидивирующая.

Для острой формы характерно повышение уровня тромбоцитов крови более 150х10 9 /л в течение 6 месяцев со дня развития болезни, при отсутствии рецидивов (повторных случаев заболевания) впоследствии. Если восстановление уровня тромбоцитов затягивается на срок более 6 месяцев, выставляется диагноз – хроническая тромбоцитопеническая пурпура. При повторном снижении их количества ниже нормы после их восстановления, имеет место рецидивирующая тромбоцитопеническая пурпура.

Причины тромбоцитопенической пурпуры

Точная причина развития тромбоцитопенической пурпуры не установлена. Считается, что данное заболевание может проявиться в срок около 3-х недель после:
1. Перенесенной вирусной или бактериальной инфекции (ВИЧ -инфекции, инфекциооный мононуклеоз, ветряная оспа).
2. После проведения вакцинации (БЦЖ).
3. Переохлаждения или излишнего пребывания на солнце.
4. Травм и оперативных вмешательств.
5. В результате применения некоторых лекарственных препаратов:

• Рифампицин;
• Ванкомицин;
• Бактрим;
• Карбомазепин;
• Диазепам;
• Вальпроат натрия;
• Метилдопа;
• Спиронолактон;
• Левамизол;

Под воздействием вышеперечисленных факторов происходит непосредственное снижение количества тромбоцитов или образование антител к тромбоцитам. Антигены в виде вирусов , компонентов вакцин, лекарственных препаратов прикрепляются к тромбоцитам, и организм начинает продукцию антител. В итоге антитела прикрепляются к антигенам поверх тромбоцитов, образую комплекс "антиген-антитело". Организм стремится уничтожить эти комплексы, что и происходит в селезенке. Таким образом, длительность существования тромбоцитов уменьшается до 7-10 дней. Снижение количества тромбоцитов в крови приводит к повреждению стенки кровеносных сосудов, что проявляется кровоточивостью, изменением сократительной способности сосудов и нарушением образования кровяного сгустка.

Cимптомы

При данном заболевании отмечается появление пятнисто-синячковой сыпи на коже и кровоизлияний в слизистых оболочках. Элементы сыпи могут быт различного размера, внешне напоминают синяки, безболезненные при надавливании, располагаются асимметрично, могут появляться без травматизации, чаще всего ночью. Цвет высыпаний различный: от синюшного до желтого.

Кровоизлияния могут быть не только на слизистых ротовой полости и миндалин , но и в барабанную перепонку, стекловидное тело, склеру и глазное дно. Редко возможно кровоизлияние в головной мозг , что значительно ухудшает состояние больного. Этому предшествует появление головокружения и головной боли , а также кровотечение в других органах.

При снижении уровня тромбоцитов менее 50х10 9 /л появляются кровотечения из носа, десневые кровотечения, которые в большей степени опасны при удалении зуба. При этом кровотечение возникает сразу же, и обычно не возобновляется после его остановки. У девочек подросткового возраста с тромбоцитопенической пурпурой определенную опасность представляют маточные кровотечения при менструации .

Стадии течения тромбоцитопенической пурпуры

1. Геморрагический криз – характерны выраженные кровотечения и синячковая сыпь, изменения в общем анализе крови (тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина).
2. Клиническая ремиссия – отсутствуют видимые клинические проявления, но сохраняются изменения в крови.
3. Клинико-гематологическая ремиссия – восстановление лабораторных показателей крови на фоне отсутствия видимых проявлений болезни.

Диагностика

При постановке диагноза идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура проводится дифференциальная диагностика с различными заболеваниями крови (инфекционный мононуклеоз , лейкоз , микроангиопатическая гемолитическая анемия, системная красная волчанка , тромбоцитопения на фоне приема лекарственных препаратов и другие).

В комплекс обследования входят следующие диагностические процедуры:

• общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов;
• определение в крови антитромбоцитарных антител и проба Кумбса;
• пункция костного мозга;
• определение АЧТВ, протромбинового времени, уровня фибриногена;
• биохимический анализ крови (креатинин , мочевина , АЛТ, АСТ);
• реакция Вассермана, определение в крови антител к вирусу Эпштейна-Барр, парвовирусу.

Диагноз "тромбоцитопеническая пурпура" выставляется при отсутствии клинических данных, свидетельствующих о наличии онкологических заболеваний крови и системных заболеваний. Тромбоцитопения чаще всего не сопровождается снижением эритроцитов и лейкоцитов .

Тромбоцитопеническая пурпура у детей

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) развивается у детей от 2-х до 8-ми лет. Мальчики и девочки имеют равный риск развития этой патологии. Начинается ИТП у детей остро после перенесенных инфекционных заболеваний (инфекционный мононуклеоз, бактериальные инфекционные заболевания, ветряная оспа), проведения вакцинации , травм . Следует отметить сезонное начало заболеваемости: чаще весной.

У детей до 2-х лет регистрируется инфантильная форма тромбоцитопенической пурпуры. В этом случае заболевание начинается остро, без наличия предшествующей инфекции, протекает крайне тяжело: уровень тромбоцитов опускается менее 20х10 9 /л, лечение неэффективно, очень высок риск хронизации заболевания.

Клинические проявления ИТП зависят от уровня тромбоцитов. Начало заболевания характеризуется появлением пятнисто-синячковых высыпаний на коже и невыраженных кровоизлияний на слизистых оболочках. При снижении уровня тромбоцитов менее 50 х10 9 /л возможно появление различных кровотечений (носовые, желудочно-кишечные, маточные, почечные). Но чаще всего обращают на себя внимание большие "синяки" в местах ушибов, могут быть гематомы при проведении внутримышечных инъекций (уколов). Характерно увеличение селезенки. В общем анализе крови регистрируется тромбоцитопения (снижение тромбоцитов), эозинофилия (увеличение количества эозинофилов), анемия (снижение количества гемоглобина).

Лечение

Если у пациента нет кровотечения из слизистых, синяки при ушибах умеренные, уровень тромбоцитов в крови не менее 35х10 9 /л, то лечение обычно не требуется. Рекомендуется избегать возможной травматизации, и отказаться от занятий контактными видами спорта (любые виды борьбы).

Лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры направлено на уменьшение выработки антитромбоцитарных антител и предупреждение их связывания с тромбоцитами.

Диета при тромбоцитопенической пурпуре

Как правило, специальной диеты не требуется. Рекомендовано исключение из рациона бобовых, так как есть мнение, что при их употреблении возможно уменьшение уровня тромбоцитов в крови. При наличии кровотечений в ротовой полости пища подается в охлажденном виде (не в холодном), чтобы уменьшить риск травматизации слизистой оболочки.

Медикаментозная терапия

1. Глюкокортикостероиды.
Через рот назначают гормональные препараты следующим образом:

• В общей дозе - преднизолон в дозе 1-2 мг/кг в сутки на протяжении 21 дня, затем дозу постепенно снижают до полной отмены. Возможен повторный курс через месяц.
• В высоких дозах – преднизолон в дозе 4-8 мг/кг в сутки принимают неделю, или метилпреднизолон в дозе 10-30 мг/кг в сутки, с быстрой последующей отменой препарата, повторный курс проводят через 1 неделю.
• "Пульс-терапия" гидрокортизоном - 0,5 мг/кг в сутки, принимают 4 дня через 28 дней (курс составляет 6 циклов).

Метилпреднизолон вводят внутривенно - 10-30 мг/кг в сутки, от 3 до 7 дней при тяжелом течении заболевания.

При длительном приеме и индивидуально у каждого пациента могут проявляться побочные эффекты от приема глюкокортикоидов : увеличение уровня глюкозы крови и снижение уровня калия, язва желудка, снижение иммунитета , увеличение артериального давления , задержка роста.

2. Иммуноглобулины для внутривенного введения:

• Иммуноглобулин нормальный человека для в/в введения;
• Интраглобин Ф;
• Октагам;
• Сандоглобулин;
• Веноглобулин и др.

При острой форме иммуноглобулины назначаются в дозе 1 г/кг в сутки на 1 или 2 дня. При хронической форме в последующем назначают единичное ведение препарата для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

На фоне применения иммуноглобулинов возможно появление головной боли, аллергической реакции, повышение температуры тела до высоких цифр и озноб . Для уменьшения степени выраженности нежелательных эффектов назначают Парацетамол и Димедрол внутрь, и Дексаметазон внутривенно.

3. Интерферон альфа.
Показан при хронической форме пурпуры в случае неэффективности лечения глюкокортикоидами. Под кожу или в мышцу вводят 2х106 ЕД интерферона -альфа на протяжении месяца 3 раза в неделю, через день.

Нередко во время лечения интерфероном появляются

Тромботическая тромбоцитопенетическая пурпура - одна из форм множественного тромбообразования, характеризующаяся интенсивной агрегацией Тр. и диссеминированной закупоркой мелких артерий и артериол пластинчатыми тромбами, вторичным неиммунным гемолизом, тромбоцитопенией потребления, ишемическим поражением мозга, почек, печени, сердца, и других органов.

ЭТИОЛОГИЯ неизвестна. Гипотезы о вирусах, иммунной и ферментопатической природе болезни пока полностью не подтверждены. Острое фибрильное начало болезни и ее скоротечность заставляет думать об инфекционной природе болезни с преимущественным поражением эндотелия и срывом сосудист-гуморальной стабилизации Тр.

ПАТОГЕНЕЗ. Центральное место в патогенезе тромботической тромбоцитопенетической пурпуры занимают белковые сдвиги, вызывающие массивное пластинчатое тромбообразование. В последующим эти тромбы трансформируются в гиалиновые тромбы, состоящие в основном из компонентов цитоплазмы Тр. и компонентов их гранул, а также бетаI-C-глобулина. Эти белковые депозиты обнаруживаются как в просвете сосудов, так и субэндотелиально. При этом отсутствует сколько-нибудь выраженная воспалительная воспалительная реакция в зоне тромбирования. Имеются также данные о том, что плазма больных ТТП ингибирует простагландиновую активность и что в ней отсутствует активность, стимулирующая освобождение простациклина из эндотелия в кровь.

Внутрисосудистое свертывание крови, по данным всех исследований, не участвует в запуске болезни и у большинства больных ТТП слабо выражена; там где это свертывание обнаруживается, оно является гепарином и другими способами не прерывает тромботического процесса, прогрессирования болезни и не предупреждает летальный исход.

Гемолиз при ТТП обусловлен мацирацией эритроцитов в сосудистом русле в местах тромбообразования.

Патогенез остальных проявлений ТТП связан с ишемизацией органов вследствие множественного тромбообразования в них сосудов.

Геморрагичекий васкулит

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) - одно из самых известных врачам и широко распространенных геморрагических заболеваний, относящихся к гиперсенситивным васкулитом, в основе которого лежит асептического воспаления и дезорганизация стенок микрососудов, множественное тромбообразование, поражающее как сосуды кожи, так и сосуды внутренних органов. Чаще встречающихся у детей до 14 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Этиология неизвестна. Возможна связь со стрептококковой и вирусной инфекцией. Провоцирующими факторами наряду с инфекциями служат прививки, лекарственная аллергия, охлаждение, сенсибилизация эндогенными белками и метаболитами. Отмечена связь заболевания с аллергической наследственностью.

В настоящее время доказана принадлежность ГВ к иммунокомплексным заболеванием, при которых микрососуды подвергаются асептическому воспалению с более или менее глубокой деструкцией стенок, тромбированием и образованием экстравазатов вследствие повреждающего действия циркулирующих низкомолекулярных иммунных комплексов и активированных компонентов системы комплемента.

Комплексы антиген-антитело в эквимолярном их состоянии в плазме преципитируются и элиминируются из циркуляции фагоцитами. Растворимые или циркулирующие комплексы образуются при значительном количественном преобладании антигена над антителами. Именно они и активированный ими комплимент вызывают васкулит с фибриноидным некрозом, периваскулярным отеком, блокадой микроциркуляции, лейкоцитарной инфильтрацией, геморрагиями и дистрофическими изменениями вплоть до некрозов в очагах поражения.

Наряду с указанными основами патогенетическими механизмами при ряде вариантов болезни отмечается более или менее выраженное участие в процессе клеточно-опосредованных иммунных механизмов. Активированные антигеном и иммунными комплексами моноциты и лимфоциты скапливаются в участках поражения, освобождают моноциты, тканевой тромбопластин, лимфокины, лизосомальные ферменты и бругие компоненты, в результате чего усиливается дезорганизация сосудистой стенки и локальное тромбообразование, образуются периваскулярные гранулемы.