Что такое цитостатики их назначение и противопоказания. Цитостатики - что это такое? Список препаратов. Основные правила приема

Актиномицин Д (= косметен, лиовак)
Прозрачная желтая жидкость, назначается чаще всего в виде укола.
ПД : Уменьшение числа белых кровяных телец и пластинок свертывания (кровотечения из носа), рвота и тошнота, воспаление слизистой оболочки рта, выпадение волос.

Блеомицин
Чаще всего дается в комбинации с другими цитостатиками в виде укола с одновременным введением жидкости в виде капельницы.
ПД : Воспаление и язвы слизистой оболочки рта, рвота (сильная), выпадение волос, потеря аппетита и веса.

Цисплатин (= платинекс)
Бесцветная жидкость, после нее назначается 24-часовая длительная капельница.
ПД : Уменьшение числа белых кровяных телец, сильная рвота и тошнота, нарушение слуха и функции почек. Из-за этого необходим регулярный контроль слуха и функции почек, чтобы установить первые признаки нарушений как можно раньше.

Циклофосфамид (= эндоксан)
При высоких дозах вводится вместе с жидкостью в виде 24-часовой капельницы.
ПД : Уменьшение лейкоцитов, тошнота и рвота (сильная), щекотание во рту во время укола, реже - воспаление слизистых оболочек, выпадение волос. Для предотвращения возможного воспаления слизистой оболочки мочевого пузыря дополнительно дается месна (уромитексан).

Доксорубицин (= адрибластин)
Сильнодействующая прозрачная красная жидкость, назначается в виде капельницы.
ПД : Вызывает снижение числа лейкоцитов, выпадение волос, тошноту (по сравнению с другими медикаментами - средней тяжести), воспаления и язвы слизистой оболочки рта, неопасное окрашивание мочи в красный цвет. После частого применения возможно повреждение сердечной мышцы , поэтому нужно контролировать ЭКГ.

Даунобластин
(Как доксорубицин)

Ифосфамид (= холоксан)
(Как эндоксан)

Метотрексат (= МТХ)
Желтоватая жидкость, дается в виде капельницы, после которой в течение 24 или 72 часов вводится жидкость в виде капельницы. Чаще всего, после этого определяется его уровень в крови, то есть концентрация медикамента в крови, чтобы убедиться, что организм достаточно быстро вывел его из себя. Есть противоядие к метотрексату - лейковорин, которое через определенные промежутки времени после капельницы дается в виде таблетки или укола в мышцу, чтобы своевременно закончить действие МТХ.
ПД : Побочное действие МТХ касается слизистых оболочек, в виде воспалений особенно рта, но также пищевода и кишечника (при назначении МТХ необходим особенно тщательный уход за ртом !), рвоту вызывает редко или вообще не вызывает. Снижение лейкоцитов.

Тенопозид, этопозид (= VМ-26 и VР-16)
Бесцветная жидкость, дается в виде длительной капельницы в течение нескольких часов.
ПД : Снижение количества белых кровяных телец, рвота, выпадение волос.

Винкристин = VCR
Бесцветная жидкость, дается в виде укола.
ПД : Только редко тошнота. Выпадение волос. Повреждение периферических нервов, то есть всех нервов кроме нервов головного и спинного мозга, чаще всего в ногах. Это может проявиться в виде слабости или чувства онемения. Эти симптомы чаще всего пропадают через несколько месяцев после применения VCR.
Боли а животе, боли в костях, часто запор (нужно обращать внимание на регулярный стул , в случае необходимости применять свечки).

Данный перечень медикаментов опирается прежде всего на набор цитостатиков, чаще всего применяемых в настоящее время при лечении рабдомиосаркомы, остеосаркомы и саркомы Юинга.

Цитостатики - это вещества (входящие в состав некоторых растений, способные воздействовать на клетку, останавливающие ее деление (размножение) и дальнейшее развитие.
Действие цитостатиков может коснуться не только опухолевой клетки, но и здоровой. Такое встречается почти всегда, когда применяются мощные цитостатики, используемые современной онкологией. К сожалению, это та цена, которую приходится платить за возможность исцеления.

Влияние цитостатиков на рак и клетки организма

Какие же клетки повреждаются в первую очередь под действием цитостатиков?
Первыми при химиотерапии повреждаются те клетки, которые быстро и постоянно делятся. В таких условиях клетке нужно очень много всяких веществ для строительства. Поэтому она хватает из окружающей ее межклеточной жидкости все, в том числе и яд. Проще всего цитостатики могут навредить молодым и растущим клеткам опухоли, которые находятся, как правило, на периферии опухолевого узла, а также формируют метастазы. Иными словами, наиболее вероятным эффектом можно считать остановку роста опухоли и метастазов, а не разрушение опухоли как таковой.
Под действием цитостатиков в качестве неизбежной жертвы падут здоровые клетки организма, характеризующиеся быстрым делением. Поэтому при проведении химиотерапии наблюдается: снижение количества лейкоцитов крови, повреждение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, выпадение волос и т.д. Повреждающий эффект цитостатиков тем сильнее, чем большую концентрацию действующего вещества мы даем.

Цитостатики растительного происхождения: ядовитые и неядовитые растения

В качестве цитостатиков применяются как ядовитые растения, так неядовитые. Ядовитые растения оказывают самый сильный и быстрый эффект по отношению к раковой опухоли. Неядовитые растения можно довольно долго принимать в большой дозе без каких-либо побочных реакций. Яды, требующие точности в дозировании, в большинстве случаев используются в спиртовых настойках или в порошках. В то время как неядовитые растения можно использовать в виде чаев и простых отваров.
Ядовитые растения , содержащие кариокластические яды, с древних времен применяли в лечении рака. Они дали начало многим средствам современной химиотерапии.
Барвинок малый стал основой приготовления довольно старых препаратов винбластина и винкристина и современного навельбина.
Препараты безвременника осеннего используются реже и в основном при наружных формах рака.
Один из самых современных химиопрепаратов таксотер получают из иголок тиса .
Самые эффективные растительные цитостатики: Борец ядовитый, болиголов пятнистый, вех ядовитый, мухомор красный, прострел луговой, кирказон скрученный, морозник черный, княжник охотский, окопник лекарственный.

Принцип достаточной дозы гласит , что только тогда можно рассчитывать на выраженный противоопухолевый эффект, когда создана достаточно высокая концентрация действующих веществ растения в крови.
Очень маленькие концентрации активных веществ растения, поступая в организм человека и не оказывая при этом непосредственного повреждающего действия на ткани, вызывают определенные изменения в иммунной системе (а именно, образование антител), которые в последствии и уничтожают раковые клетки. Минимальная концентрация дает максимальный эффект.

Цитостатики растительного происхождения только тогда будут эффективно поражать опухоль , когда их доза будет достаточно высокой.

Место действия цитостатиков растительного происхождения против рака

Принцип доставки. Щитовидная железа тащит внутрь себя львиную долю поступающего в организм йода. Легкие очень любят кремний. Кости - кальций и фосфор. Понятно, что если к йоду каким-либо образом прицепить яд, то он прямиком попадет в щитовидную железу и сделает там то, чего мы от него ждем. Именно с этим связано специфическое действие дурнишника на опухоли щитовидной железы, а спорыша и хвоща - на легкие.
Идея же принципа доставки заключается в том, что для лучшего проникновения в конкретный орган нужно к ядовитому растению добавить любое другое, даже и неядовитое, но чтобы оно содержало те вещества и микроэлементы, которые любит орган.
Так, чтобы улучшить доставку борца к легким, нужно дать его с хвощем или медуницей. А чтобы подвести болиголов к костям (чего он сам не делает), неплохо было бы его комбинировать с одуванчиком или с окопником. Много веков назад этот принцип был постулирован в тибетском трактате «Чжуд-ши». Мало того, в трактате точно указаны растения, которые являются проводником в том или ином случае.
В «Чжуд-ши» указаны универсальные проводники, применяемые при холодной патологии, к которой и относится рак. Вот эти герои: княжик, рододендрон, облепиха и минеральное средство «укрощенный шпат».
А проводники в составе: шлемник, соссюрея костус, шалфей и горечавка крупнолистная - вообще составляют основу всех составов из трав.

Принцип смягчения побочного действия. Каждое ядовитое растение имеет присущий ему спектр побочных реакций. Обычно они связаны с избирательным поражением того или иного органа. Например, борец реповидный выбирает для токсических реакций сердце, мухомор - печень.
Поэтому целесообразно одновременно (с ядами) назначать травы, защищающие страдающие органы. Так, совместно с борцом неплохо назначать боярышник и мяту, а с мухомором - бессмертник и календулу. Сочетанное назначение яда и прикрывающего растения отнюдь не означает их одновременное применение. Их прием лучше разделять неким промежутком времени, скажем, одним часом. Это связано с тем, что таннины и галловая кислота, содержащиеся во многих растениях, могут нейтрализовать яды, если их смешать друг с другом.

Схемы дозирования ядовитых растений при раке

Можно выделить несколько схем дозирования спиртовых вытяжек из ядовитых растений. Выбор схемы в каждом конкретном случае зависит от типа применяемого растения; от того, с какой целью (лечение злокачественной опухоли, лечение доброкачественной опухоли, противорецидивное послеоперационное лечение, профилактика) растение применяется; от тяжести состояния пациента и наличия у него нарушений со стороны внутренних органов; оттого, на каком этапе находится лечение.

Схема постоянного дозирования

Самым простым дозированием ядов является их назначение в постоянной, неизменной дозе через определенные промежутки времени. Например, по 10 капель три раза в день до еды. И все. Не больше и не меньше.
Преимущества. Когда человек четко знает, чего и сколько, ошибиться ему крайне сложно.
Недостаток. Такая схема очень ригидна, неудобна, отсутствует гибкость, индивидуальность в лечении. Так, назначая пациенту изначально определенное количество капель, нужно быть уверенным, что эта доза будет с самого начала переноситься хорошо. С другой стороны, где гарантия, что выбранная доза будет достаточной.
Думается, что схема с постоянным дозированием подойдет при использовании не самых ядовитых растений, или, наоборот, очень ядовитых, с малой терапевтической широтой, а также в случаях, когда нет необходимости подходить к высоким дозам лекарства. Например, при лечении доброкачественных новообразований или в случаях профилактики.
Схема дозирования "горка". Самая популярная. Эта схема очень часто применяется в народе и называется «горка». Горки бывают разные, но смысл их сводится к одному и тому же: постепенному нарастанию и такому же постепенному снижению дозы.
Например, начинают принимать лекарство с одной капли, добавляя каждый день еще по одной. По достижении максимальной дозы начинают такое планомерное снижение. В этом практическая сущность горки.
Фармакологическая же ее сущность заключается в том, что однократная (как и суммарная суточная) доза нарастает постепенно.
В отношении ядов такой подход известен довольно давно. Письменные источники сообщают, что царь Митридат VI Евпатор (132 - 63 гг до н.э.), боясь быть отравленным, приучал свой организм к ядам, принимая их в возрастающих дозах, начиная с мизерной.
Применение ядов в виде горки способствует не только постепенному нарастанию лечебного эффекта, но и предупреждает возникновение побочных реакций. Такой эффект заслуженно называют митридатизмом.
Особенности применения схемы «горка». Первое понятие - «шаг дозы». Шаг дозы - это величина, на которую увеличивается доза при однократном прибавлении. Например, сегодня пациент принимает по одной капле настойки, а завтра уже по две, послезавтра по три. Следовательно, шаг дозы будет равен количеству яда, содержащемуся в 1 капле.
Очень важный момент! - шаг дозы будет разным, если применяются разные концентрации настоек, даже если схема применения одна и та же. Например, один пациент принимает 10% настойку борца, прибавляя по 1 капле в день, а другой пациент 20% настойку по той же схеме. Значит, шаг дозы у них будет отличаться ровно вдвое.
Второе понятие - «плато дозы». Плато дозы - это ситуация, когда на фоне изначального возрастающего или убывающего изменения дозы, переходят на прием в постоянной дозе.
Например, сначала больной принимает настойку с одной капли, добавляя по одной ежедневно. Допустим, он дошел до 20 капель, и, начиная с этого дня, так и принимает по 20 капель на протяжении всего курса лечения.
Какова практическая ценность этих понятий? Все довольно просто. Эти два момента сообщают лечению индивидуальность.
Например, выбор шага дозы во многом диктуется состоянием конкретного пациента на конкретный момент времени в конкретных обстоятельствах. Если пациент ослаблен, то шаг дозы будет небольшой. Он также будет невелик, если токсичность растения значительна. И наоборот, если пациент достаточно крепок, не истощен опухолевой болезнью, а время не терпит, то шаг дозы можно сделать большим.
Чем выше доза, тем более выражен противоопухолевый эффект. Следовательно, в идеале нам нужно как можно дольше давать больному максимальную дозу лекарства.
Сразу дать такую дозу мы не можем, больной отравится. Вот и получается, что в расчете на эффект митридатизма, мы дает больному минимальную дозу яда, которая никак не может считаться лечебной. Постепенно мы ее увеличиваем (горка) и доходим, наконец, до нужной нам, или же максимально переносимой. Тут-то и делается плато дозы.
Понятно, что плато дозы, как и шаг дозы, у каждого пациента будут разными, зависящими от его индивидуальных особенностей.

Схема "царской горки". Из числа наиболее распространенных и популярных можно назвать двадцати-, пятнадцати- и десятикапельные восходяще-нисходящие горки, а также схема, известная под названием «царской».
Если первые из перечисленных схем касаются практически всех растений, то царская схема относится почти исключительно к приему болиголова и связана с именем Тищенко.
Ее основное отличие в том, что настойка принимается не три раза в день, как обычно, а всего один раз. Зато максимальная доза на пике горки почти вдвое превышает таковую при ординарных схемах.
Вопрос кратности приема очень важен. Сколько раз в день нужно принимать настойку? Чтобы ответить на этот вопрос, следует понять следующую вещь. Для того чтобы лечебный эффект был оптимальным, нужно чтобы концентрация действующего вещества растения в районе опухоли, а следовательно, и в крови, была постоянной и высокой.
Растительные вещества (алкалоиды, гликозиды и прочие), попадая из желудочно-кишечного тракта в кровь, циркулируют там не бесконечно. Во-первых, они совершают свою работу внутри опухоли и разрушаются. Во-вторых, довольно быстро выводятся из организма с мочой, калом, желчью. В-третьих, связываются в крови с белками, образуя неактивные соединения.
Следовательно, нужна постоянная подпитка. В связи с этим однократный прием в течение суток может оказаться весьма спорным. Ведь концентрация яда в крови будет сильно варьировать в течение суток.

Стандартная схема двадцатикапельной горки

День приема

Первый прием (до завтрака)

Второй прием (до обеда)

Третий приём (до ужина)

День приема

Первый прием (до завтрака)

Второй прием (до обеда)

Третий прием (до ужина)

Неядовитые цитостатики растительного происхождения против рака

Что касается дозирования неядовитых растений, то с ними все значительно проще.
Преобладающая лекарственная форма в данном случае - водный отвар или напар. Неядовитые растения применяются обычно в составе сборов, поэтому дозу для приготовления отваров обычно стандартизируют, как 1 ст.л. смеси с верхом на 200 мл воды.
Определить механизм противоопухолевого действия таких растений достаточно трудно. Пожалуй, даже труднее, чем в случае с ядами.
Растения реализуют свой эффект за счет всего комплекса входящих в их состав веществ, оказывающих не столько цитостатическое действие, сколько регуляторное.
В отличие от ядовитых растений, неядовитые растения ярче проявляют зависимость лечебного эффекта от содержащихся в них веществ и микроэлементов - доставщиков. Примеры я уже приводил выше (хвощ, норичник, дурнишник и так далее).
В то же время принцип достаточной дозы имеет для них меньшее значение. Иными словами, для ядов четко видно, что чем больше дашь, тем мощнее лечебный эффект, то при назначении, допустим, подмаренника, нет никакой разницы, принимает больной отвар из столовой ложки на стакан или из двух.
Зато регулярность и длительность в приеме неядовитых растений крайне важны.
Примеры неядовитых растений против рака: Полынь горькая, лопух большой, шлемник байкальский, подмаренники цепкий и настоящий, репейничек аптечный (репешок), чага, подорожник большой, лапчатка гусиная, сушеница топяная, хмель обыкновенный, соссюрея иволистная, календула лекарственная и многие другие.
Пример эффективной схемы сочетания ядовитых и неядовитых растений.
В качестве сочетания ядовитых и неядовитых растений считаю необходимым привести одну довольно популярную схему, состоящую из нескольких растений. Авторство принадлежит дальневосточному травнику М.В. Голюку. Вот эта схема:
первые три дня пьют настой бадана (50 г корня на 350 мл воды, 2-3 чайные ложки до еды), на четвертый день - настойку чистотела (100 г на 0,5 л водки, по 2 - 3 чайной ложки 3 раза в день до еды), на пятый и шестой день - настойку софоры японской (50 г на 0,5 л водки, по 30 капель 3 раза в день до еды),оставшиеся три дня - настойку элеутерококка колючего (100 г на0,5 л водки, по 1 чайной ложке три раза в день до еды). Настойку пиона (марьин корень, 50 г на 0,5л водки, 30-40 капель 3 раза в день до еды) пьют на протяжении всего цикла.
Иногда эта схема приобретает вид четырехнастоечной - выпадает софора японская. >>

Все противоопухолевые препараты по механизму действия, химическому строению и источнику получения могут быть разделены на алкилирующие соединения, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики , препараты растительного происхождения, ферменты и группа разных препаратов (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Классификация противоопухолевых препаратов (ВОЗ).

Алкилирующие препараты

В основе биологического действия всей группы (табл. 9.6) лежит реакция - связывание алкильной (метильной) группы цитостатика с нуклеофильными группами ДНК и белков с последующими разрывами полинуклеотидных цепей.

Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям их функций в процессах, репликации и транскрипции и, в конечном итоге, - к несбалансированному росту и гибели опухолевых клеток. Все без исключения алкилирующие средства являются общими ядами для клетки, с преимущественно фазонеслецифическим действием.

Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местно-раздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличается между собой по спектру влияния на опухоли, а также побочным эффектам, хотя все они угнетают кроветворение, а в отдаленные сроки и при длительном применении многие из них могут вызывать вторичные опухоли.

К алкилирующим соединениям относят также проспидин, который уменьшает ионную проницаемость плазматических мембран и изменяет активность мембраносвязанных ферментов. Считается, что избирательность его действия определяется различиями в структуре и функциях плазматических мембран опухолевых и нормальных клеток.

Препараты группы нитрозомочевины также являются алкилирующими агентами, которые связывают основания и фосфаты ДНК, приводя к разрывам и сшивкам ее молекулы в опухолевых и нормальных клетках. За счет высокой растворимости в липидах производные нитрозомочевины проникают через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает их широкое применение в лечении первичных и метастатических злокачественных опухолей головного мозга.

Препараты имеют довольно широкий спектр действия, но и высокую токсичность. Среди производных III поколения получены новые высокоактивные, но менее токсичные, соединения. Среди них наибольший интерес представляет фотемустин (мюстофоран), обладающий высокой скоростью проникновения в клетку и через гематоэнцефалический барьер.

Фотемустин наиболее эффективен при диссеминированной меланоме и, в частности, при метастазах ее в мозг, при первичных опухолях головного мозга (глиомах) и их рецидивах после операции и/или лучевой терапии.

Антиметаболиты являются структурными аналогами «натуральных» компонентов (метаболитов) нуклеиновых кислот (пуриновые И пиримидиновые аналоги). Вступая в конкурентные отношения с нормальными метаболитами, они нарушают синтез ДНК и РНК. Многие метаболиты обладают S-фазовой специфичностью и либо ингибируют ферменты синтеза нуклеиновых кислот, либо нарушают структуру ДНК при встраивании аналога.

Из пиримидиновых антиметаболитов наиболее широко используется аналог тимина 5-фторурацил (5ФУ) . Другой препарат этой группы - фторафур рассматривается как транспортная форма 5ФУ. В отличие от 5ФУ, фторафур дольше находится в организме, менее токсичен, лучше растворим в липидах. поэтому проникает через гематоэнцефалический барьер и используется при опухолях головного мозга.

Пиримидиновые антиметаболиты широко применяются при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта и молочной железы. Среди пиримидиновых антиферментных аналогов наиболее известен цитарабин (цитозар) Ферментом-мишенью для него является ДНК-полимераза и поэтому чувствительность клеток к цитарабину максимальна в S-фазе (блокирует переход из G1 в фазу S и вызывает острую S-фазную гибель клеток).

При небольших дозах цитарабин вызывает лишь временный блок синтеза ДНК в S-фазных клетках, что позволяет использовать его в таких дозах для «синхронизации» опухолевых клеток и повышения их чувствительности к другим циклозависимым препаратам.

Вероятно, именно при небольших повреждениях ДНК реализуется способность цитарабина стимулировать апоптоз в злокачественных клетках. Среди пиримидиновых антиметаболитов наиболее перспективным считается гемцитабин (гемзар), который эффективнее других подавляет синтез ДНК.

К пуриновым антиметаболитам относится 6-меркаптопурин. Он отличается от естественных метаболитов тем, что атом кислорода в нем замещен серой. Этот препарат тормозит синтеза пуринов de novo в опухолях, а также включаются в нуклеиновые кислоты и нарушает их функцию, что ведет к гибели опухолевых клеток.

Главный недостаток этого антиметаболита - способность вызывать развитие лекарственной резистентности опухолевых клеток при повторных курсах лечения. Из группы пуриноеых антиметаболитов в клиническую практику введены три новых препарата: флударабин, кладрибин и пентостатин. Флударабин ингибирует синтез ДНК и в первую очередь повреждает клетки, находящиеся между G1 и G-фазой.

Кладрибин является аденозиновым антиметаболитом, включается в ДНК, приводя к разрывам ее нитей. В основном погибают клетки, находящиеся в S-фазе, но повреждаются и неделящиеся клетки. Пентостатин приводит к накоплению в клетке аденозиновых метаболитов, которые подавляют синтез ДНК. Оба эти препарата показали высокую активность при неходжкинских лимфомах, лейкозах.

К активным препаратам с антиметаболитным механизмом действия относится гидроксимочевина (гидреа) - мощный ингибитор синтеза ДНК. Быстрая обратимость действия этого препарата обуславливает его сравнительно малую токсичность и делает хорошим синхронизатором клеточных делений, что позволяет использовать гидроксимочевину в качестве радиосенсибилизатора при ряде солидных опухолях.

Для нормального роста клетки необходима фолиевая кислота, принимающая участие в синтезе пуринов и пиримидинов и, в конечном счете, - нуклеиновых кислот. Среди антагонистов фолиевой кислоты наиболее широко применяется метотрексат, который угнетает синтез фолиевой кислоты, что нарушает образование пуринов и тимидина и тем самым препятствует синтезу ДНК.

Метотрексат, как антагонист фолиевой кислоты, является типичным антиметаболитом. Из новых антифолатов могут быть названы эдатрексат, триметрексат и пиритрексим.

В классе антиметаболитов появился новый ингибитор пуринов и тимидина - ралтитрексид (томудекс) Томудекс в отличие от 5ФУ и метотрексата. быстро выводится через почки и желудочно-кишечный тракт и не обладает кумулятивным действием.

Томудекс по терапевтической активности близок в этом отношении к комбинации 5ФУ с его биохимическим модулятором лейковорином, но обладает меньшей токсичностью. Препарат оказался эффективным у больных с распространенным копоректальным раком. В связи с этим он может быть отнесен к препаратам первой линии при этой локализации.

Алкалоиды растительного происхождения

В практику лечения опухолевых заболеваний уже давно вошли препараты растительного происхождения. Наиболее известны винкаалкалоиды, содержащиеся в растении барвинок розовый. Винкаалкапоиды (винбластин, винкристин) имеют небольшие различия в химической структуре, сходный механизм действия, но различаются спектром противоопухолевого действия и особенно побочными эффектами.

Механизм их действия сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек веретена митотического деления, что приводит к остановке клеточного цикла в митозе (митотические яды). К новым винкаалкалоидам с действием тубулинового ингибитора относится навельбин (винорельбин). Лимитирующей токсичностью препарата является нейтропения. В то же время он менее нейротоксичен, чем другие винкаалкалоиды, что позволяет вводить его более длительно и в более высоких дозах.

К препаратам растительного происхождения относят также подофиплин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного), который ранее применялся местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используются полусинтетические производные подофиллина - этопозид (VP-16, вепезид) и тенипозид (вумон, VM-26).

Подофиллотоксины действуют на клеточное деление посредством ингибирования ядерного фермента топоизомеразы II, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК в процессе репликации. Вследствие этого происходит блокирование клеточного цикла в G2 и торможение вступления опухолевых клеток в митоз.

В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды (паклитаксел, доцетаксел). Пакпитаксеп (таксой) был выделен в 60-е годы в США из коры тихоокеанского тиса, а доцетаксел (таксотер) был получен в 80-е годы из иголок европейского тиса.

Препараты имеют уникальный механизм действия, отличный от известных цитотоксичоских растительных алкалоидов. Мишенью таксоидов является система тубулиновых микроканальцев опухолевой клетки. Однако они, не разрушая микротубулярный аппарат, вызывают образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления. Различия в клинической активности этих двух таксоидов не велики. Основная дозолимитирующая токсичность обеих - нейтропения.

Противоопухолевые антибиотики

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют продукты жизнедеятельности грибов, из которых наибольшее практическое применение нашли антрацикпиновые антибиотики. Среди них широким спектром противоопухолевого действия обладают доксорубицин (адриамицин, доксолем), эпирубицин (фарморубицин), рубомицин (даунорубицин).

Антибиотики путем интеркаляции (образования вставок между парами оснований) индуцируют однонитевые разрывы ДНК, запускают механизм свободнорадикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур.

Нарушение структуры ДНК ведет к ингибированию репликации и транскрипции в опухолевых клетках. Препараты высокоэффективны при различных солидных опухолях, но обладают выраженной кардиотоксичностью, требующей специальной медикаментозной профилактики.

Из антибиотиков группы блеомицинов наиболее широко используется блеомицин, который избирательно подавляет синтез ДНК, вызывая образование одиночных ее разрывов. В отличие от других противоопухолевых антибиотиков блеомецин не обладает миело- и иммунодепрессивным действием, но может индуцировать пульмонофиброз.

Антрацендионовый антибиотик митоксантрон относится к ингибиторам толоизомеразы II. Эффективен при лейкозах в комбинации с цитарабином, а также при ряде солидных опухолей. В последние годы обнаружен выраженный противоболевой эффект комбинации митоксантрона и небольших доз преднизолона при множественных метастазах рака предстательной железы в кости.

Другие цитостатики

Механизмы противоопухолевого действия цитостатиков, не включенных в вышеописанные группы, весьма различны.

Производные платины

Близко к алкилирующим соединениям стоят производные платины (карбоплатин), для которых ДНК является основной мишенью. Установлено, что они взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутримолекулярных сшивок ДНК-белок и ДНК-ДНК.

Препараты платины являются базисными в самых различных программах комбинированной химиотерапии многих солидных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефротоксическими (цисплатин) агентами.

В современных препаратах (карбоплатин, оксалиплатин) нефротоксичность резко ослаблена, но присутствуют миелодепрессия (карбоплатин) и нейротоксичность (оксалиплатин).

Производные камптотецина

Начало 80-х годов ознаменовалось внедрением в клинику принципиально новых противоопухолевых соединений. К ним относятся ингибиторы толоизомеразы I и II. Толоизомеразы в норме отвечают за топологию ДНК и ее трехмерную структуру, участвуют в репликации ДНК и транскрипции РНК, а также в репарации ДНК и в геномной перестройке в клетках. Ингибиторы толоизомеразы I вызывают обратимые нарушения отдельных тяжей в рамках транскрипции.

Препараты, подавляющие активность толоизомеразы II, приводят к обратимым нарушениям двойных тяжей при транскрипции, репликации и репарационных процессах. Ингибиторы толоизомераз также стабилизируют ДНК-толоизомеразный комплекс, делая клетку неспособной к синтезу ДНК.

Ингибиторы толоизомеразы I-иринотекан (КАМПТО) и толотекан (хикамптин) блокируют репликацию ДНК, стабилизируя комплекс ДНК-толоизомераза I.

Препараты S-фазоспецифичны

КАМПТО используется в терапии многих солидных раков, но считается одним из наиболее эффективных цитостатиков в лечении распространенного колоректального рака, особенно при комбинации с лейковорином и 5-фторураципом. Побочные эффекты КАМПТО, среди которых наиболее часто наблюдается диарея, вполне обратимы.

Толотекан структурно схож с КАМПТО, но имеет другой спектр клинической активности (рак яичников, резистентных к цисплатину, мелкоклеточный рак легкого, лейкемии и саркомы у детей). Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает терапевтическим эффектом при метастазах в мозг различных солидных опухолей.

L-аспарагиназа

Многие опухоли неспособны синтезировать аспарагиновую кислоту и зависят от ее поставок с кровью, извлекая оттуда данный метаболит. Именно на обнаруженных различиях в биохимии опухолевой и нормальной клетки целенаправленно реализовано применение L-аспарагиназы.

Фермент разрушает в организме аспарагин и, соответственно, снижает его содержание в экстрацеллюлярной жидкости. Рост опухолей, не способных, в отличие от нормальных тканей синтезировать аспарагин, в условиях подобного аминокислотного «голода» избирательно подавляется. Указанное действие отчетливо проявляется при лечении препаратом острого лейкоза и неходжкинских лимфом .

При характеристике групп химиопрепаратов названия противоопухолевых препаратов, как правило, нами приведены по международной номенклатуре. Вместе с тем, разнообразие наименований на фармацевтическом рынке, во избежание ошибок, заставляет перечислить основные синонимы упомянутых цитостатиков. полностью соответствующих один другому по международным стандартам.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

миелосупрессия (анемия, лейко-тромбоциопения)

гастроинтестиальные расстройства (тошнота. рвота. понос)

токсическое поражение органов: сердце, легкие (метотрексат вызывает легочный фиброз), печень (токсический гепатит), почки (дизурические явления вплоть до геморрагического цистита при использовании циклофосфана), гонады (нарушение менструальной функции, сперматогенеза), нервная система (нейротоксическое действие).

снижение иммунитета, обострение или присоединение инфекций.

Лефлюномид (арава) – оказывает антипролиферативное, иммунодепрессивное и противовоспалительное действие. Основное показание – ревматоидный артрит.

Инфликсимаб (ремикейд) Иммунодепрессант, содержащий химерные мышечно-человеческие IgG 1 , моноклональные антитела к фактору некроза опухолей альфа. Назначается при ревматоидном артрите при отсутствии эффекта от лечения метотрексатом в максимально переносимой дозе (до 20мг/нед) в течение 3 месяцев.

6.Практическая работа

Анализ истории болезни.

Курация больного с акцентом на фармакологический анамнез.

Изучение аннотаций.

7. Задания на уяснение темы занятия:

Тесты итогового уровня

1. В сравнении с другими НПВС для аспирина несправедливо:

Меньше задерживает жидкость

Меньше вызывает дистрофии

Меньше вызывает лейкопении

Менее ульцерогенен

Всё справедливо

2. Ацетаминофен (парацетамол) дает обезболивающий и жаропонижающий эффекты за счет

Снижения синтеза простагландинов в ЦНС

Взаимодействия с опиатными рецепторами

Блокады липооксигеназы

Прямого воздействия на периферические сосуды

Ничего из упомянутого

3. Наиболее эффективны для профилактики эрозий от НПВС препараты

β -блокаторов

Н-2 - блокаторов

Простагландинов

М-холинолитиков

Все равноэффективны

4. К селективным блокаторам ЦОГ-2 не относится

Мелоксикам

Диклофенак

Нимезулид

Целекоксиб

5. Соотнесите название ГКС и выраженность минералкортикоидного эффекта

Гидрокортизон а) резко выражен

Преднизолон б) отсутствует

Дексаметазон в) умеренно выражен

6. Поддерживающая (минимальная суточная доза преднизолона)

составляет:

1. Зависит от состояния больного

7. Чаще, чем другие ГКС, для пульс-терапии применяют

Гидрокортизон

Метилпреднизолон

Триамсинолон

Ни один из них

Все примерно одинаково

8. К “базисным” средствам не относятся

Хинолоны

Препараты золота

Пеницилламин

Сульфасалазин

9. Типичные побочные эффекты цитостатиков не включают

Токсическое влияние на кровь

Диспепсические расстройства

Сексуальные дисфункции

Нарушения внимания и памяти

Задача № 1

Больной 16 лет поступил по поводу болей в левом коленном суставе, лихорадку до 39С, общую слабость, потливость. 3 недели назад перенес ангину, принимал ампициллин 0,5г 4 раза в день в течение 5 дней. Неделю назад были боли в локтевых суставах.

Объективно: левый коленный сустав увеличен в объеме, гиперемирован, горячий на ощупь, болезненный при пальпации и движении. Другие суставы и внутренние органы без особенностей. Миндалины не изменены. ОАК: лейкоцитоз, СОЭ 60 мм/ч

Предположите диагноз?

Роль перенесенной ангины?

Предложите вариант лечения.

Задача № 2.

Больная 47 лет поступила в отделение ревматологии с жалобами на боли в мелких суставах кистей, стоп, плечевых, коленных суставах, скованность по утрам, повышение температуры тела, слабость. В течение 13 лет - ревматоидный артрит. Постоянно принимает преднизолон 5мг/сут, диклофенак 100мг/сут, препараты кальция. Ухудшение 3 дня назад, когда повысилась температура тела, усилились боли в суставах, появилась слабость.

Объективно: суставы кистей, плечевые суставы и голеностопный сустав слева отечны, гиперемированы, подвижность ограничена. В ОАК лейкоцитоз, СОЭ 47 мм/ч. СРБ +++, серомукоид 0,54 ед, РФ 275МЕ/мг. Рентгенография суставов кисти: околосуставной остеопороз, сужение суставной щели и множественные краевые эрозии.

1. Предложите вариант лечения.

Задача № 3

Больной 61 год. Жалобы на резкие боли в правой стопе, остро возникшие ночью. В прошлом перенес два приступа почечной колики. Злоупотреблял алкоголем. В течение 5 лет – боли в эпигастральной области. 3 года – одышка при небольшой физической нагрузке.

Объективно: масса тела 98 кг, рост 170см. В области первого плюсно-фалангового сустава краснота, припухлость, резкие боли при движении. Тофус на мочке правого уха. АД 190/105 мм рт.ст. ЭКГ: Ритм синусовый, гипертрофия ЛЖ. ФГДС: язва желудка на малой кривизне. Натрий крови 145 ммоль/л, калий 4,8 ммоль/л, креатинин 0,09ммоль/л, мочевая кислота 595 мкмоль/л.

1. Предложите вариант лечения.

Цитостатические средства (от цито... и греч. statikós - способный останавливать, останавливающий), различные по химической структуре лекарственные вещества, блокирующие деление клеток. Механизмы подавления определённых этапов клеточного деления этими препаратами различны. Так, алкилирующие средства непосредственно взаимодействуют с ДНК; антиметаболиты подавляют обмен веществ в клетке, вступая в конкуренцию с нормальными метаболитами-предшественниками нуклеиновых кислот. Некоторые противоопухолевые антибиотики блокируют синтез нуклеиновых кислот, а алкалоиды растительного происхождения - расхождение хромосом при делении клеток. Конечный эффект цитостатических средств - избирательное подавление делящихся клеток - во многом сходен с биологическим действием ионизирующих излучении, хотя механизмы их цитостатического влияния различны. Многие цитостатические средства способны преимущественно подавлять опухолевый рост либо угнетать размножение нормальных клеток определённых тканей.

Способность цитостатических средств подавлять размножение клеток используется преимущественно в химиотерапии злокачественных опухолей (Противоопухолевые средства). Поскольку злокачественные опухоли содержат наборы разных клеток (с неодинаковыми скоростями размножения, особенностями обмена), часто проводят одновременное лечение несколькими цитостатическими средствами, что препятствует рецидивам опухоли, которые обусловлены размножением устойчивых к определённому препарату клеток. Применение комбинаций цитостатических препаратов позволило добиться увеличения продолжительности жизни (вплоть до случаев практического выздоровления) больных лимфогранулематозом, острым лимфобластным лейкозом детей, хорионэпителиомой и некоторыми другими видами опухолей.

Некоторые цитостатические средства используют в качестве иммунодепрессантов - для подавления реакций иммунитета при аутоиммунных заболеваниях, вызванных появлением антител к собственным тканям организма, и при пересадке органов (Трансплантация), когда необходимо подавить выработку антител к тканям пересаживаемого органа. Этот эффект цитостатических средств обусловлен остановкой деления соответствующих (так называемых иммунокомпетентных) лимфатических клеток. Воздействие больших доз цитостатических средств приводит к так называемой цитостатической болезни, которая характеризуется угнетением кроветворения, поражением желудочно-кишечного тракта, клеток кожи, печени. Это ограничивает лечебные дозы цитостатических средств, в частности при лечении опухолей.