Антидепрессанты для кишечника. В чем проблема с лекарствами не по назначению. Применение ЛС с нарушением предписаний инструкции («off-label use of drugs»)

По показаниям, не утверждённым государственными регулирующими органами, не упомянутым в инструкции по применению .

Определение, данное американским Управлением по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) в 1997 году более широкое и включает «применение по показанию, в лекарственной форме , режиме дозирования , для популяции (например, возрастной группы) или по иным параметрам применения, не упомянутым в утверждённой инструкции».

Критерии допустимости использования препаратов «офф-лейбл» в мировой практике

Проблема off-label-use продолжает оставаться актуальной для многих нозологических групп. Поэтому в 2007 году врачебное сообщество совместно с представителями производителей лекарственных средств выработали критерии, в соответствии с которыми могут применяться препараты вне инструкции . Эти критерии должны применяться, как сказано в преамбуле к публикации, чрезвычайно ответственно и непременно кумулятивно, то есть в комплексе.

• Критерий 1: «Наличие у пациента тяжелого (угрожающего жизни или серьёзно на длительное время нарушающего качество жизни) заболевания».
• Критерий 2: «Отсутствие специфических средств лечения».
• Критерий 3: «Анализ научных данных дает основание предположить, что данным препаратом может быть достигнут эффект (куративный или паллиативный) у данного пациента».

Примеры примененения препаратов офф-лейбл

• Бевацизумаб (Авастин) показан для лечение рака толстого кишечника и прямой кишки . Применение офф-лейбл: бевацизумаб в лечении распространенного заболевания сетчатой оболочки глаз у лиц старше 40 - 50 лет - возрастной макулярной дегенерации. Инъекция бевацизумаба проводится в полость стекловидного тела (интравитреальный путь введения). По инструкции - внутривенно. Побочные явления: Согласно данным Росздравнадзора , компания Ф. Хоффман - Ля Рош , производитель Авастина, располагает информацией о нежелательных явлениях (воспалительных заболеваниях, эндофтальмитах , симптомах затуманнености зрения, образования хлопьевидных помутнений в стекловидном теле), отмеченных в Канаде после инъекций Авастина в стекловидное тело в целях лечения глазных болезней у пациентов . Компания-производитель, не занимаясь продвижением препарата в офтальмологии, тем не менее не принимает активных попыток остановить его использование. Хотя препарат и частично останавливает рост сосудов сетчатки, среди побочных эффектов отмечались увеличение риска целого ряда заболеваний .
• Метформин . Показания: Сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый) - c целью снижения потребности в инсулине и предотвращения увеличения массы тела (в качестве дополнения к инсулинотерапии). Сахарный диабет типа 2 (инсулиннезависимый) в случае неэффективности диетотерапии (особенно при ожирении). Применение офф-лейбл: Снижение веса.
• Мизопростол показан при эрозии ЖКТ , язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки , эрозивно-язвенных поражених ЖКТ на фоне терапии лекарственными средствами, в том числе

Применение лекарственных препаратов off-label: старая песня о главном…

Казалось бы, тема применения лекарственных препаратов off-label уже давно раскрыта, сколько было об этом написано во всевозможных печатных и интернет-ресурсах, но нет, снова и снова этот вопрос всплывает в дискуссиях, и становится понятно, что поговорку «повторение - мать учения» еще никто не отменял. Поэтому нелишним будет напомнить, насколько находящееся вне закона применение лекарственных препаратов «вне инструкции» можно «встроить» в существующее законодательство и не получить при этом далеко идущие последствия…

Медицинское сообщество и примкнувшие к ним юристы давно поделились на два непримиримых лагеря: тех, кто категорически против применения лекарственных препаратов off-label («Не прикрывайтесь бумажками, не используйте препараты off-label, потом вас засудят, посадят и линчуют в конечном итоге!», и на тех, кто знает ужасающую мировую и отечественную статистику применения лекарственных препаратов off-label и понимают, что это было, есть и, скорее всего, в обозримом будущем останется в практике врача-специалиста. Ситуация тем более пугающая в неонатологической и педиатрической сфере, где использование лекарственных препаратов off-label достигает 70 процентов.

Никто не оспаривает тот факт, что применение лекарственных препаратов off-label оправдано только в том случае, если речь идет о спасении жизни пациента, когда потенциальная польза для здоровья выше риска побочных эффектов. Однако на практике есть ряд лекарственных препаратов, которые также применяются врачами на свой страх и риск, потому что другой альтернативы просто нет.

Необходимо помнить, что применение лекарственного препарата off-label - это применение по любым не указанным в инструкции по медицинскому применению показаниям, в иной дозировке, для иной возрастной группы и в иной лекарственной форме. То есть объяснение: «Мы чуть-чуть поменяли дозировку», «Написано, что беременным нельзя, но вы принимайте» - это всё off-label, и пациент обязан об этом знать. Но хочу предостеречь вас: наличие информированного добровольного согласия - не панацея и не гарантия того, что в дальнейшем этот же пациент не предъявит свои претензии. Поэтому применение off-label должно оставаться исключением из правил, а не войти в рутинную практику.

Если уж необходимость действительно есть, то необходимо разработать на уровне медицинской организации систему, которая позволит назначить препарат по жизненным показаниям.

1. Описать обоснование назначения лекарственного препарата off-label, и в чем оно будет заключаться. Это обязательный пункт и вариант: «Я потом напишу» здесь не пройдет. Только эта запись фактически позволяет судить о решении врача и его аргументации.
2. Получить информированное добровольное согласие законного представителя пациента, перед этим обсудить с ним такое назначение и нормальным «обычным» языком всё объяснить. Бывают такие случаи, когда в ходе разбирательств жалующиеся пациенты (или их законные представители) говорят, что из объяснений врача они ничего не поняли, но бумаги подписали, и такие обстоятельства играют отнюдь не в пользу врача. Поэтому лучше потратить 5 минут, но разъяснить более подробно что и к чему. И не стоит пытаться скрыть off-label, так как цифровые технологии сегодня быстро позволят родителям (что они частенько и делают!) найти инструкцию к назначаемому препарату и проверить назначение.
3. Провести врачебную комиссию или консилиум (который предусмотрен в федеральных медицинских организациях, исчерпывающий список которых утвержден Постановлением Правительства РФ).

Вроде складно и красиво… Но. На практике могут возникать совсем другие ситуации, например, препарат нужен не по жизненным показаниям, но другого просто нет (до мира во всем мире мы, увы, еще не дожили). Что делать? Бросить ребенка и не назначить? Или назначить и получить потом «по голове» за off-label, в том числе и от родителей, если, не дай бог, будет жалоба… Каждый решает для себя, но знаю, что большинство практикующих специалистов все-таки назначают, с соблюдением процедуры (обоснование - согласие - врачебная комиссия (консилиум), хотя есть и те, кто категорически против.

Или другая ситуация. Нефедеральная медицинская организация. Ночь, 2 января, ребенку срочно необходим лекарственный препарат off-label. Пока будем ждать врачебную комиссию, ребенок умрет. Что же делать? Я всегда предлагаю в таких случаях собрать консилиум (уж кто-то из коллег точно найдется!) и принять коллегиальное решение, которое потом можно доложить на врачебной комиссии постфактум.

Противники off-label сейчас закидают меня камнями: «Вот учите, Вы, Диана Мядхатовна, врачей, а потом придет прокурор/следователь/проверяющий и накажет/посадит/уволит!»

Я не призываю всех завтра же начать назначать лекарственные препараты off-label направо и налево, но понимаю, что это объективная реальность, и надо пытаться себя обезопасить в предлагаемых обстоятельствах. Что, конечно, не отменяет письма в фармацевтические компании с требованием расширить дозировки, возрастные группы. Чем активнее медицинское сообщество будет говорить об этой проблеме, тем скорее нас услышат.

К сожалению, нестыковки инструкций по медицинскому применению, различных клинических рекомендаций и реальности настолько сильны, что разобраться в том, что превалирует в той или иной ситуации бывает почти невозможно. Но, как и в предыдущей статье, я склоняюсь к тому, что в судебном споре решающую роль будет играть именно инструкция к лекарственному препарату как документ, прошедший экспертизу и основанный на результатах клинических исследований.

В заключение хотелось бы сказать, что в ряде СМИ появились публикации об инициативах со стороны медицинского сообщества о том, чтобы не считать изменение дозировки или возрастной группы в неонатологической и педиатрической практике применением лекарственного препарата off-label. Я лично очень надеюсь на то, что однажды эта проблема будет решена.

Но если вам приходится назначать лекарственный препарат off-label, то не стоит забывать о том, что в Уголовном кодексе РФ есть понятие, исключающее уголовную ответственность, - обоснованный риск, но это уже совсем другая история…

Применение ЛС с нарушением предписаний инструкции («off-label use of drugs»)

«Современная медикаментозная терапия иной раз острее скальпеля хирурга» Б.Е. Вотчал Безопасность терапии ЛС является на сегодняшний день одной из важнейших в лечебной практике. В медицинской практике появились высокоактивные ЛС, которые наряду с лечебным эффектом при определенных условиях могут вызвать осложнения, вплоть до фатальных. Практика фармакотерапии в России далека от совершенства и определяется многими немодифицируемыми факторами, такими как: массовая сенсибилизация населения к биологическим и химическим веществам, неудолитворительным состоянием экологической среды, низкой санитарной культурой населения, широким распространением вредных привычек, недоступностью широким слоям населения занятий физической культурой, отсутствием мотивации (в том числе на государственном уровне) к здоровому образу жизни, высоким стрессорным уровнем в производственных отношениях, недоверием населения к отечественным медицинским учреждениям и уровни оказания помощи в них, широким распространением терапии БАДами, доверием к всевозможным целителям и народной медицины, доступностью рецептурных препаратов без рецептов, широкое распространение самолечения (в том числе, по информации полученной из интернета), медицинскими ошибками, нерациональным использованием ЛС, применение ЛС с нарушением предписаний официально утвержденных инструкций по медицинскому применению. В зарубежной литературе для применения ЛС с нарушением инструкций имеется специальный термин. «Off-label use of drugs» – назначение ЛС по показаниям, в возрастных группах, дозировках, путях введения и т.д., отличающихся от рекомендованных и утвержденной инструкции по медицинскому применению ЛС. В медицинской практике появление ситуаций, при которых применение ЛС нарушением предписаний неизбежно. Существует ряд редких заболеваний, эффективная терапия которых не разработаны либо отсутствуют специфические средства их лечения, но при этом имеются научные данные о возможном положительном курабельном или паллиативном эффекте при применении определенного ЛС. Отсутствие клинических исследований,по этическим соображениям, в отдельных группах пациентов (беременные, дети). Медицинские ошибки, вызванные недостатком специальных знаний, недостаточной информацией по фармакотерапии, поверхностным изучением медицинской инструкции, небрежностью или самонадеятеностью. Существуют группы пациентов, у которых наиболее часто отмечается использование ЛС с нарушением предписаний инструкции: Дети, Беременные, Пациенты с редкими (орфанными) заболеваниями, Онкологические больные, Пациенты с заболеваниями, для которых эффективная медикаментозная терапия пока не разработана. За рубежом, среди препаратов, зарегистрированных на рынке, к применению у детей разрешено лишь 35% в Европе и 20-30% в США. В России действует БД НР «АИС Росздравнадзор», для регистрации сведений о различных осложнениях фармакотерапии вследствие применения ЛС с нарушением предписаний инструкции. Соответствующие приказы МЗ предписывают предоставления врачами всех специальностей информации о побочном и неблагоприятном действии ЛС. Но приказ в полной мере, по ряду причин (в том числе отсутствии заинтересованности обеих сторон) не заработал. Так за 3 года, было подано всего 2375 сообщений о НР ЛС у детей. В 16,8% случаев сообщалось о развитии осложнений при применении ЛС с нарушением инструкций (в 21% нарушение дозировки, в 17% без зарегистрированных показаний). Среди ЛС это в 19% противомикробные препараты, в 16% психофармакологические средства, в 5% противовирусные препараты. За рубежом, 91%гинекологов Германии используют ЛС «off-label», причем в 54% у беременных. При этом, 34% специалистов считают, что такое лечение не связано со значительными рисками. В 34% это препараты- утеротоники (ЛС повышающие тонус и сократительную способность миометрия). В России, у 62% беременных назначалось от 6 до 15 ЛС, 15% женщин получали 16-20, а 5% 21-26 ЛС, за время беременности. Практически каждой беременной (95%) назначалось около 5 препаратов с неустановленной безопасностью, 76% назначалось около 2 ЛС с возможным риском для плода, а 6% 1-2 ЛС с доказанным риском для плода. Среди ЛС, только 44% антимикробных препаратов имели официальное разрешения по использованию во время беременности. Практиковалось также применение АСК и других НПВП, которые могут оказывать тератогенное действие, в том числе и на сердце плода. На сегодняшний день в клинической практике сложилась ситуация, когда с одной стороны, массовое использование ЛС «off-label» служит источником инноваций в области практической медицины (особенно в случае неэффективности существующих схем лечения), а с другой представляет угрозу здоровью и жизнью пациента. Особенно когда данных о безопасности применения ЛС с нарушением инструкции недостаточно или вовсе нет. В российском законодательстве имеется пробел по вопросу терапии «off-label». Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ « Об обращении ЛС» и закон «Об основах охраны здоровья в РФ» от 21.11.2011 №323-ФЗ, не содержит четких норм права по этому вопросу. Акушеры, гинекологи, педиатры (чаще всего среди врачей различных специальностей) оказываются незащищенными в случае судебных исков, как со стороны пациентов, так и со стороны контролирующих органов. За рубежом накоплен определенный опыт в случаях терапии ЛС «off-label». В ФРГ выработаны критерии, по которым возможно применение ЛС с нарушением предписания инструкции. Критерий 1. «Наличие у пациента тяжелого, угрожающего жизни или нарушающего длительное время качество его жизни» Критерий 2.»Отсутствие специфических средств лечения заболевания, по поводу которого назначается ЛС с нарушением инструкции». Критерий 3.»Научные данные дают основания предполагать возможность достичь куративный или паллиативный эффект в терапии» Эти критерии должны применяться в комплексе или по заключению экспертных комиссий. В США назначение ЛС «off-label» не является противозаконным. Врачи в своей практике могут применять ЛС с нарушением инструкций. Законодательно закреплен перечень источников информации о «off-label» терапии. Каждый врач практического здравоохранения должен внимательно относиться к назначению ЛС, так как от этого зависит жизнь и здоровье их пациентов. Комментарий Официальные разъяснения Утверждено Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 09.08.2005 N 494 ПОЛОЖЕНИЕ О ПОРЯДКЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ ПО ЖИЗНЕННЫМ ПОКАЗАНИЯМ 1. Настоящее Положение определяет порядок применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям. 2. Контроль за качеством, эффективностью, безопасностью и порядком использования лекарственных средств, необходимых для лечения больных по жизненным показаниям, осуществляет Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. 3. В случае необходимости индивидуального применения по жизненным показаниям лекарственного средства, не зарегистрированного на территории Российской Федерации, решение о назначении указанного препарата принимается консилиумом федеральной специализированной медицинской организации, оформляется протоколом и подписывается главным врачом или директором федеральной специализированной медицинской организации. 4. Перед началом применения лечащий врач должен проинформировать пациента (в случаях, установленных законодательством Российской Федерации, родителей или законных представителей) о лекарственном средстве, об ожидаемой эффективности предлагаемой терапии, о безопасности лекарственного средства, степени риска для пациента, а также о действиях в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья. 5. Не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия, а для лечения лиц, не достигших возраста, установленного частью второй статьи 24 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей. 6. Ввоз незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для больных по жизненным показаниям, осуществляется в порядке, определяемом законодательством Российской Федерации. 7. Ввозимые лекарственные средства подлежат государственному контролю качества в порядке, определяемом законодательством Российской Федерации. 8. Федеральная специализированная медицинская организация обеспечивает ведение предметно-количественного учета лекарственного средства, использованного для лечения больных по жизненным показаниям, и отчетов об острых побочных эффектах, эффективности проведенного лечения и об отсроченных побочных эффектах. Разъяснения Министерства здравоохранения России по вопросам ввоза незарегистрированных лекарственных средств на территорию Российской Федерации Письмо Министерства здравоохранения РФ от 04.02.2015 N 20-2/74 Департамент лекарственного обеспечения и регулирования обращения медицинских изделий Минздрава России в связи в принятием Федерального закона от 31.12.2014 N 532-ФЗ “О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в части противодействия обороту фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и фальсифицированных биологически активных добавок” (далее – Закон N 532-ФЗ), информирует о следующем. Закон N 532-ФЗ направлен на комплексное эффективное противодействие обращению на территории Российской Федерации небезопасной фармацевтической и медицинской (в том числе фальсифицированной и недоброкачественной), а также незарегистрированной продукции. Вышеуказанный закон разработан с учетом положений подписанной Российской Федерацией в Москве в октябре 2011 года Конвенции Совета Европы о борьбе с фальсификацией медицинской продукции и сходными преступлениями, угрожающими здоровью населения” в Москве состоялось подписание Конвенции Совета Европы “О борьбе с фальсификацией медицинской продукции и сходными преступлениями, угрожающими здоровью населения” (Конвенция “Медикрим”). Основными целями Конвенции “Медикрим” являются установление уголовной ответственности за фальсификацию медицинской продукции и сходные преступления (производство, хранение и предложения по реализации данной продукции, подделка соответствующей документации и упаковочных материалов), защита прав потерпевших вследствие данных правонарушений, развитие сотрудничества на международном и внутригосударственном уровнях. Изменения законодательной базы Российской Федерации на основе гармонизированных с международной практикой правовых и организационных подходов позволят эффективно предотвращать и бороться с широким кругом правонарушений и преступлений в сферах обращения лекарственных средств и медицинских изделий. Законом N 532-ФЗ среди прочих механизмов противодействия обращению фальсифицированных, недоброкачественных и небезопасных лекарственных средств устанавливается запрет на незаконные производство, сбыт или ввоз на территорию Российской Федерации в целях сбыта незарегистрированных лекарственных средств или медицинских изделий, а также соответствующие санкции в Уголовном Кодексе Российской Федерации и Кодексе Российской Федерации об административных правонарушениях. Предметом преступления являются лекарственные средства, определение которых содержится в Федеральном законе от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 22.10.2014) “Об обращении лекарственных средств” (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2015) (далее – Федеральный закон N 61-ФЗ). Субъективная сторона рассматриваемого преступления характеризуется виной в форме прямого умысла и специальной целью – желание сбыта незарегистрированных лекарственных средств. При отсутствии цели сбыта лицо не должно подлежать уголовной ответственности. Таким образом, ответственность по ч. 1 ст. 238.1 УК РФ, т.е. за незаконный ввоз на территорию Российской Федерации незарегистрированных лекарственных средств наступит лишь в том случае, когда лицо преследует цель сбыта ввезенных средств (при прочих условиях). В случае же приобретения физическим лицом незарегистрированных лекарственных препаратов за пределами территории Российской Федерации, которые предназначены для его личного использования, уголовная ответственность не наступает. Данное правило вытекает из требований п. 3 ч. 5 ст. 13 и п. 1 ч. 1 статьи 50 Федерального закона N 61-ФЗ. В соответствии с названными нормами лекарственные препараты, приобретенные физическими лицами за пределами территории Российской Федерации и предназначенные для личного использования, государственной регистрации не подлежат. Для таких средств не предусмотрены особые правила их ввоза. Следовательно, такое лицо также не должно подвергаться уголовному преследованию по новой статье 238.1 УК РФ. Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздрава России отмечает, что Федеральный закон N 61-ФЗ урегулировал возможность ввоза в Российскую Федерацию конкретной партии незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента. В соответствии с ч. 3 ст. 47 Федерального закона N 61-ФЗ, ввоз незарегистрированных лекарственных средств производится на основании разрешения, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти по заявлениям лиц. К числу таких лиц отнесены медицинские организации, производители лекарственных средств; организации оптовой торговли лекарственными средствами; научно-исследовательские организации, образовательные организации высшего образования, а также иные указанные в пунктах 1-4 статьи 48 Федерального закона N 61-ФЗ. Рассмотрение Минздравом России заявления и принятие решения о выдаче разрешения на ввоз конкретной партии незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо об отказе в выдаче указанного разрешения производятся в срок, не превышающий пяти рабочих дней. Плата за выдачу указанного разрешения не взимается. Соответствующие положения о возможности ввоза незарегистрированных лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента предусмотрены пунктом 10 Правил ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации, утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 29.09.2010 N 771 “О порядке ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации”. Во исполнение вышеуказанных норм издан приказ Минздрава России от 02.08.2012 N 58н “Об утверждении Административного регламента Министерства здравоохранения Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче разрешений на ввоз на территорию Российской Федерации конкретной партии зарегистрированных и (или) незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для проведения клинических исследований лекарственных препаратов, конкретной партии незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для проведения экспертизы лекарственных средств в целях осуществления государственной регистрации лекарственных препаратов, конкретной партии незарегистрированных лекарственных средств для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента” (зарегистрирован в Минюсте России 04.03.2013, N 27438). Порядок назначения и применения таких препаратов установлен приказом Минздравсоцразвития России от 09.08.2005 N 494 “О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям”. Решение о необходимости назначения препарата принимается консилиумом федеральной специализированной медицинской организации, или учреждения Российской академии медицинских наук, либо учреждения субъекта Российской Федерации, в котором оказывается медицинская помощь конкретному пациенту, оформляется протоколом и подписывается главным врачом или директором специализированной медицинской организации. Одновременно отмечаем, что согласно пункту 9 постановления Правительства Российской Федерации от 29.09.2010 N 771 “Об утверждении правил ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации” лекарственные препараты для медицинского применения (как не зарегистрированные в Российской Федерации, так и зарегистрированные) могут быть ввезены на территорию Российской Федерации без разрешения Министерства здравоохранения Российской Федерации, если они предназначены в целях личного использования лекарственных препаратов физическими лицами, прибывшими на территорию Российской Федерации. Также частью 5 Положения о порядке ввоза на таможенную территорию Таможенного союза лекарственных средств и фармацевтических субстанций предусмотрено, что помещение под таможенные процедуры незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для проведения клинических исследований, экспертизы лекарственных средств, осуществления государственной регистрации лекарственных средств, оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо оказания медицинской помощи ограниченному контингенту пациентов с редко и (или) особо тяжелой патологией, а также зарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для проведения клинических исследований, зарегистрированных или незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для оказания гуманитарной помощи (содействия), помощи при чрезвычайных ситуациях, осуществляется на основании заключений (разрешений), выдаваемых уполномоченным органом в соответствии с законодательством государства – члена Таможенного союза (в ред. решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 18.12.2014 N 235). Таким образом, действующим законодательством установлена возможность ввоза на территорию Российской Федерации не имеющих государственной регистрации лекарственных препаратов, приобретенных за пределами территории Российской Федерации физическими лицами для личного использования и юридическими лицами для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента, и определен порядок осуществления такого ввоза, а именно. Для получения разрешения на ввоз на территорию Российской Федерации незарегистрированных лекарственных средств для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента заявитель представляет в Министерство здравоохранения Российской Федерации заявление (оформляется заявителем на бумажном носителе, заполняется на печатающем устройстве и в виде электронной копии по форме согласно приложению N 1) и прилагает следующие документы: – заключение консилиума врачей федерального учреждения, в котором оказывается медицинская помощь конкретному пациенту, подписанное главным врачом (директором) или лицом, исполняющим его обязанности, и его электронная копия, подписанная электронной цифровой подписью, о назначении этому пациенту незарегистрированного лекарственного препарата для оказания ему медицинской помощи по жизненным показаниям и необходимости его ввоза; – обращение уполномоченного органа исполнительной власти субъекта Российской Федерации в форме электронного документа, подписанного электронной цифровой подписью, о необходимости ввоза незарегистрированного лекарственного препарата для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента с приложением копии заключения консилиума врачей учреждения субъекта Российской Федерации, в котором оказывается медицинская помощь этому пациенту, о назначении ему незарегистрированного лекарственного препарата для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям и необходимости его ввоза, подписанного главным врачом (директором) или лицом, исполняющим его обязанности; – копия паспорта или свидетельства о рождении пациента, которому назначен незарегистрированный лекарственный препарат по жизненным показаниям для оказания медицинской помощи, заверенная федеральным учреждением (учреждением), оказывающим медицинскую помощь, в форме электронного документа, подписанного электронной цифровой подписью. Документы для получения государственной услуги должны представляться на русском языке либо иметь заверенный в установленном порядке перевод на русский язык. В случае отсутствия сертификата на электронную цифровую подпись необходимо обратиться по адресу http://www.crt.rosminzdrav.ru/ “Удостоверяющий Центр Министерства здравоохранения Российской Федерации”. Прием электронных заявлений, подписанных электронной цифровой подписью, осуществляется по электронному адресу [email protected]. В рамках деятельности Совета общественных организаций по защите прав пациентов при Министерстве здравоохранения Российской Федерации осуществляется эффективное взаимодействие с медицинским сообществом, общественными организациями, в том числе благотворительными, по вопросам совершенствования оказания медицинской помощи и обеспечения доступности необходимых лекарственных препаратов, в том числе незарегистрированных. Принятые изменения законодательства Российской Федерации создают условия для повышения ответственности субъектов обращения лекарственных средств, пресечения незаконных трансграничных перемещений, защиты населения от небезопасной фармацевтической продукции и недобросовестных участников рынка. ДИССКУСИЯ Фармакоэпидемиология нерегламентированных назначений ЛС (портал ZDRAV. RU 10/08/2012) Назначение ЛС по незарегистрированным показаниям широко распространено во всем мире. Например, в США доля таких назначений составляет более 20%, а для препаратов отдельных фармакологических групп (психотропных, противоопухолевых) превышает 30% . Наиболее часто нарушения инструкции по медицинскому применению отмечаются при применении антиконвульсантов (в 74 % случаев), антипсихотических средств (60%) и антибиотиков (41%) . Особые масштабы проблема нерегламентированного применения ЛС, прежде всего по незарегистрированным показаниям, приобрела в педиатрии. Так, в США до 75% всех препаратов, назначаемых детям, официально не разрешены для применения в данной возрастной группе , а в странах Европейского союза – более 50% . У госпитализированных детей, включая новорожденных, доля таких назначений может достигать 90% . Применение нерекомендованных препаратов у новорожденных, возможно, наблюдается чаще, чем у детей более старшего возраста . Оно также широко практикуется у подростков . Нерегламентированное применение ЛС распространено не только у госпитализированных, но и у амбулаторных больных. Так, в США 22–56% амбулаторных педиатрических пациентов получают нерегламентированные назначения ЛС . В Нидерландах, по результатам большого исследования, в ходе которого были проанализированы данные об отпуске ЛС 66 222 аптеками, 80,7% всех выписанных детям препаратов из группы ЛС, применяемых в офтальмологии и отоларингологии, не были официально разрешены для использования у этой категории пациентов. Сходная ситуация наблюдалась при назначении сердечнососудистых (74,7%) и дерматологических (73,3 %) препаратов, а также ЛС, влияющих на кровь и кроветворение (75,7%) . Последняя группа ЛС вошла в число лидеров применения по незарегистрированным показаниям преимущественно за счет назначения витамина к новорожденным, находящимся на грудном вскармливании. Особенно интенсивно растет число назначений детям и подросткам психотропных средств по незарегистрированным показаниям . Проблемы НП существуют в педиатрической кардиологии , гастроэнтерологии ,пульмонологии и отоларингологии . Ежегодно только в США на нерегламентированные лекарственные назначения детям тратится 270 млн долл. (40% от всех затрат на ЛС) . Официально не рекомендованные препараты часто назначают беременным женщинам для профилактики рецидивирующих спонтанных абортов, подавления преждевременной родовой деятельности, профилактики инфекций у плода и новорожденного, профилактики и лечения гестозов, стимуляции созревания шейки и индукции родов . Все более широкое применение у беременных и кормящих грудью женщин приобретают антидепрессанты, назначаемые в том числе по незарегистрированным показаниям или противопоказанные в период гестации . Проблема НП ЛС остро стоит и в геронтологии . В целенаправленном исследовании, проведенном в Великобритании, показано, что 84% лиц пожилого и старческого возраста (67–97 лет, медиана – 81 год) получают незарегистрированные (unlicensed) препараты или зарегистрированные ЛС по нерекомендованным показаниям и/или в дозах, противоречащих инструкции по медицинскому применению . В старшей возрастной группе наиболее часто нерегламентированно назначают препараты, влияющие на ЦНС. В частности, лицам в возрасте 9–70 лет антипсихотические средства назначаются преимущественно по незарегистрированным показаниям , прежде всего для лечения ажитации и агрессии, связанной с деменцией . К распространенным проблемам относится назначение пожилым людям официально не рекомендованных с этой целью препаратов для лечения нарушений сна . По незарегистрированным показаниям в гериатрии также широко используются антиконвульсанты . В последние годы расширяется НП у пожилых больных препаратов, полученных биотехнологическими методами . Как в педиатрической, так и гериатрической практике распространено применение нерекомендованных доз и путей введения ЛС . Таким образом, нерегламентированное применение ЛС широко распространено и особенно часто встречается у пациентов групп риска – детей, лиц пожилого возраста и беременных женщин. Причины и последствия нерегламентированного применения ЛС Причины нарушения инструкции при применении ЛС разнообразны. Они, прежде всего, включают экстраполяцию показаний к применению:

• c одного на другие препараты того же класса (предположение наличия группового эффекта);
• c более тяжелых на более легкие формы заболевания;
• на близкие заболевания (например, применение антиастматического препарата Монтелукаста при хронической обструктивной болезни легких);
• на физиологически близкие состояния (например, применение антидиабетического препарата Метформина для лечения поликистоза яичников);
• на состояния, при которых часть симптомов совпадает с симптомами заболевания, рекомендованного для лечения этим препаратом .

В педиатрии основной причиной применения ЛС по незарегистрированным показаниям является экстраполяция данных об эффективности и безопасности ЛС у взрослых на детей. Это обусловлено тем, что 75% находящихся на современном фармацевтическом рынке ЛС не изучались в адекватных клинических исследованиях в педиатрии . К факторам, способствующим НП ЛС, относятся недостаточный уровень знаний медицинских работников, собственный клинический опыт, провоцирующий “проведение экспериментов” на людях, аналогичный опыт и мнение коллег, наличие препарата в формуляре медицинского учреждения, противоречивые данные о препарате (показания, дозы и т. д.) в различных справочных изданиях, публикации в научной литературе, побуждающие применять ЛС по незарегистрированным показаниям, и т. д. . В европейских и североамериканских странах ЛС, официально не рекомендованные для лечения тех или иных заболеваний, включаются в стандарты оказания медицинской помощи этим пациентам на разных уровнях – начиная от уровня лечебного учреждения и кончая национальным . В ряде случаев, например в онкологии, токсикологии, при редких (“сиротских”) заболеваниях НП ЛС может быть обусловлено (и оправдано) отсутствием терапевтических альтернатив. К сожалению, значительная часть нерегламентированных назначений ЛС не подтверждена достаточными доказательными данными. Анализ назначений ЛС, проведенный в США в 2003 г., показал, что таковыми являются 73% всех назначений такого рода . Особенно плохо подкреплено доказательной базой назначение по незарегистрированным показаниям антипсихотиков и антидепрессантов. Между тем неправильное применение ЛС не только не гарантирует ожидаемого терапевтического эффекта, но может приводить к серьезным проблемам с безопасностью. В частности, в апреле 2005 г. был опубликован мета-анализ 17 двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, который показал, что у пожилых людей с деменцией применение атипичных антипсихотиков достоверно (в 1,6–1,7 раза) повышает риск смерти . Результаты этого мета-анализа явились основанием для внесения соответствующих предостережений в инструкцию по применению атипичных антипсихотиков. Недавно североамериканские и европейские агентства, регулирующие применение ЛС, внесли новое предостережение о повышенном риске развития инсульта у пожилых пациентов, получающих антипсихотики по поводу деменции. Особую осторожность следует соблюдать при нерегламентированном назначении ЛС детям. Риск развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) у детей выше, чем у взрослых, причем он обратно пропорционален возрасту ребенка. Более того, особенности детского организма могут предрасполагать к развитию специфических НПР, не описанных у взрослых пациентов. Примеры таких НПР – “серый синдром” у новорожденных при использовании хлорамфеникола, поражение зубной эмали при использовании тетрациклинов у детей младшего возраста. Недавно FDA (US Food and Drug Administration – организация, контролирующая сферу обращения лекарственных препаратов и продуктов питания на территории США) выпустила предостережение относительно применения противопростудных средств (деконгестантов, антигистаминных, противокашлевых, отхаркивающих) у детей младше двух лет. В основу этого предостережения легли данные центров по контролю и предупреждению заболеваний (CDC). Согласно этим данным в течение двухлетнего периода в отделения неотложной помощи в США поступило 1519 детей младше двух лет, получавших препараты этих групп . У детей наблюдались тахикардия, судороги и другие серьезные побочные реакции, в том числе с летальным исходом. В то же время у детей более старшего возраста и взрослых пациентов серьезных проблем при применении этих препаратов не выявлено. Повышенный риск развития НПР у детей первых месяцев жизни объясняют, прежде всего, незрелостью их ферментативных систем. Однако и у детей более старшего возраста частота возникновения НПР выше, чем у взрослых . По-видимому, этот факт может быть объяснен, по крайней мере частично, высоким уровнем использования в педиатрии ЛС, не изученных в адекватных клинических исследованиях у данной возрастной категории. Так, в ряде исследований показано, что от трети до половины НПР, развивающихся у госпитализированных детей, связаны именно с нерегламентированным применением ЛС [ 40– 42]. Повышенный риск развития НПР при НП ЛС выявлен и в целенаправленном исследовании у амбулаторных педиатрических пациентов (табл. 1) . Результаты этих исследований подтверждаются и сообщениями, содержащимися в базе данных Европейского медицинского агентства (EMEA) . Таким образом, нерегламентированное применение ЛС сопряжено с повышенным риском развития НПР, включая серьезные и фатальные, как у госпитализированных, так и у амбулаторных больных. Нерегламентированное применение ЛС с точки зрения законодательства. Меры повышения безопасности пациента. Нерегламентированное применение ЛС не запрещено законом и, как указывалось, может быть оправдано в отдельных случаях при серьезных заболеваниях, когда отсутствуют альтернативные ЛС и когда потенциальная польза от НП перевешивает связанный с ним потенциальный риск . Это касается прежде всего ситуаций, когда речь идет о спасении жизни пациента (например, назначение онкологическим больным противоопухолевых препаратов по незарегистрированным показаниям в том случае, когда другие ЛС этой группы оказались неэффективными; назначение антидотов при интоксикациях; назначение антибиотиков при высоком уровне резистентности возбудителя к официально рекомендованным препаратам и т. д.) . Однако в большинстве случаев НП ЛС не подкреплено достаточной доказательной базой, особенно в педиатрии. В последние годы в США и Европейском союзе органами, регулирующими применение ЛС, были предприняты инициативы, направленные на создание у производителей ЛС мотиваций и стимулов к проведению клинических исследований с участием детей . Ожидается, что эти исследования позволят оценить соотношение польза/риск при применении ЛС в педиатрии и перевести часть нерегламентированных назначений в разряд регламентированных. Однако нерегламентированное назначение ЛС конкретному больному всегда будет оставаться в сфере “профессионального суждения” врача . Чтобы облегчить врачу решение этой задачи и повысить безопасность пациентов, австралийские эксперты разработали рекомендации по оценке правомерности НП ЛС . В них подчеркивается, что при назначении любого ЛС врачу всегда следует задавать себе вопрос: “будет ли этот препарат использоваться в соответствии с инструкцией по медицинскому применению (показание, возраст, доза, путь введения и т. д.)?”. В случае если ответ на этот вопрос окажется отрицательным, рекомендуется проанализировать опубликованные доказательные данные об эффективности и безопасности данного ЛС при данной патологии. Если доказательства того, что польза НП значительно превышает потенциальный риск его применения, достаточно убедительны, НП может быть рекомендовано. Если уровень доказательств невысок, НП можно разрешить лишь в следующих ситуациях:

• в рамках формального исследования – при условии, что его проведение одобрено этическим комитетом учреждения и получено письменное информированное согласие пациентов;
• в виде исключения у отдельных пациентов при наличии всех нижеизложенных условий:
• если больной страдает серьезным заболеванием или находится в тяжелом состоянии;
• существуют определенные доказательства потенциальной пользы НП, которая перевешивает связанные с ним потенциальные риски;
• предварительное лечение стандартными ЛС оказалось неэффективным или применение стандартной терапии неуместно (непереносимость, противопоказания и т. д.).

Однако даже при наличии всех этих условий НП должно быть одобрено экспертным советом медицинского учреждения (этическим, формулярным и т. д.) и на него должно быть получено письменное добровольное информированное согласие пациента. Помимо результатов рандомизированных клинических исследований, большое значение для оценки эффективности и безопасности ЛС при НП имеют фармакоэпидемиологические данные . В России работники сферы здравоохранения могут внести существенный вклад в решение этой проблемы путем отслеживания случаев НП ЛС и сообщения в региональный или федеральный центр мониторинга безопасности ЛС о любых исходах лечения (включая положительные) и о подозрениях на любые лекарственно-обусловленные проблемы, связанные с НП. К сожалению, на сегодняшний день такую работу в РФ ведут только клинические фармакологи Российской детской клинической больницы и сотрудники кафедры клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета . Действенной мерой может быть запрещение продвижения НП ЛС фармацевтическими компаниями и наложение за невыполнение этого запрета штрафных санкций. Кроме того, необходимо контролировать распространение информации о нерегламентированном применении ЛС. Например, в США в январе 2009 г. были выпущены рекомендации FDA по распространению информации о применении ЛС по незарегистрированным показаниям. В них предусматривается размещение информации об НП ЛС только в рецензируемых журналах соответствующего профиля, имеющих экспертный совет, который может объективно оценить эту информацию и решить вопрос о возможности ее публикации, а также подготовить авторитетные комментарии к такой информации . Таким образом, проблема нерегламентированного применения ЛС должна решаться как путем проведения рандомизированных контролируемых исследований, направленных на изучение эффективности и безопасности ЛС при применении по новым показаниям, в новых режимах и у разных категорий пациентов, сбора и анализа фармакоэпидемиологических данных, так и путем разработки мер, направленных на регулирование распространения информации о нерегламентированном применении ЛС. Список использованной литературы

1. Radley D.C., Finkelstein S.N., Stafford R.S. Off-label prescribing among office-based physicians // Arch. Intern. Med., 2006; 166:1021–1026. 2. Blumer J.L. Off-label uses of drugs in children // Pediatrics, 1999, Sep;104 (3 Pt 2): 598–602. 3. Cote C.J., Kauffman R.E., Troendle G.J., Lambert G.H. Is the “therapeutic orphan” about to be adopted? // Pediatrics, 1996, Jul; 98 (1): 118–123. 4. Conroy S., Choonara I., Impicciatore P. et al. Survey of unlicensed and off-label drug use in paediatric wards in European countries // BMJ, 2000; 320: 79–82. 5. McIntyre J., Conroy S., Avery A. et al. Unlicensed and off label prescribing of drugs in general practice // Arch. Dis. Child, 2000; 83: 498–501. 6. Pandolfini C., Impicciatore P., Provasi D. et al. Off-label use of drugs in Italy: a prospective, observational and multicentre study // Acta Paediatr, 2002; 91: 339–347. 7. Cuzzolin L., Zaccaron A., Fanos V. Unlicensed and off-label uses of drugs in paediatrics: a review of the literature // Fundam. Clin. Pharmacol., 2003; 17: 125–131. 8. Stephenson T. Medicines for children – the last century and the next // Arch. Dis. Child, 2001; 85: 177–179. 9. Choonara I., Conroy S. Unlicensed and off-label drug use in children: implications for safety // Drug Saf., 2002;25(1):1–5. 10. Pandolfini C., Bonati M.A. Literature review on off-label drug use in children // Eur. J. Pediatr., 2005, Sep; 164 (9): 552–558. 11. Cuzzolin L., Atzei A., Fanos V. Off-label and unlicensed prescribing for newborns and children in different settings: a review of the literature and a consideration about drug safety // Expert Opin. Drug Saf., 2006, Sep., 5 (5):703–718. 12. Lopez Martinez R., Cabanas Poy M.J., Oliveras Arenas M., Clemente Bautista S. // Farm. Hosp., 2005, Jan-Feb; 29 (1): 26–29. 13. Avenel S., Bomkratz A., Dassieu G. et al. // Arch. Pediatr., 2000, Feb; 7 (2): 143–147. 14. Schirm E., Tobi H., de Jong-van den Berg L.T.W. Risk factors for unlicensed and off-label drug use in children outside the hospital // Pediatrics, 2003, Feb; 111 (2) : 291–295. 15. Shah S.S., Hall M., Goodman D.M. et al. Off-label drug use in hospitalized children // Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2007, Mar; 161 (3): 282. 16. Yoon E.Y., Dombkowski K.J., Rocchini A. et al. Off-label Utilization of Antihypertensive Medications in Children // Ambul. Pediatr., 2007; 7(4): 299–303. 17. Chalumeau M., Treluyer J.M., Salanave B. et al. Off-label and unlicensed drug use among French office based paediatricians // Arch. Dis. Child., 2000; 83: 502–505. 18. Lakhan S.E., Hagger-Johnson G.E. The impact of prescribed psychotropics on youth // Clin. Pract. Epidemiol. Ment. Health, 2007, Oct, 20; 3: 2. 19. Bajcetic M., Jelisavcic M., Mitrovic J. et al. Off-label and unlicensed drugs use in paediatric cardiology // Eur. J. Clin. Pharmacol., 2005, Nov., 61 (10): 775. 20. Dick A., Keady S., Mohamed F. et al. Use of unlicensed and off-label medications in paediatric gastroenterology with a review of the commonly used formularies in the UK // Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, Feb., 15; 17 (4): 571–575. 21. ‘t Jong G.W., Eland I.A., Sturkenboom M.C. et al. Unlicensed and off-label prescription of respiratory drugs to children //Eur. Respir. J., 2004, Feb.; 23 (2): 310–313. 22. Rayburn W.F., Farmer K.C. Off-label prescribing during pregnancy // Obstet. Gynecol. Clin. North Am., 1997, Sep.; 24 (3): 471–478. 23. Hallberg P., Sjoblom V. The use of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and breast-feeding: a review and clinical aspects //J. Clin. Psychopharmacol, 2005, Feb.; 25 (1): 59–73. 24. Haw C., Stubbs J. Off-label use of antipsychotics: are we mad? // Expert Opin. Drug Saf., 2007, Sep.; 6 (5): 533–534. 25. Hames A., Wynne H.A. Unlicensed and off-label drug use in elderly people // Age Ageing, 2001, Nov.; 30 (6): 530–531. 26. Weiss E., Hummer M., Koller D., Ulmer H., Fleischhaker W.W. Off-label use of antipsychotic drugs // J. of Clin. Psychopharm.. 2000; 20: 695–698. 27. Salzman C., Jeste D.V., Meyer R.E. et al. Elderly patients with dementia-related symptoms of severe agitation and aggression: consensus statement on treatment options, clinical trials methodology and policy // J. Clin. Psychiatry, 2008, Jun.; 69 (6): 889–898. 28. Salzman C. Pharmacologic treatment of disturbed sleep in the elderly // Harv. Rev. Psychiatry, 2008, Sept.-Oct.; 16 (5): 271–278. 29. Lackner T.E., Cloyd J.C., Thomas L.W., Leppik I.E. Antiepileptic drug use in nursing home residents: effect of age, gender, and co-medication on patterns of use // Epilepsia, 1998; 39: 1083–1087. 30. Ljung T., Karlе′n P., Schmidt D. et al. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County // Gut. 2004, Jun; 53 (6): 849-853. 31. Unapproved uses of approved drugs: the physician, the package insert, and the Food and Drug Administration: subject review. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs // Pediatrics, 1996, Jul; 98 (1): 143–145. 32. Fonzo-Christe C., Vukasovic C., Wasilewski-Rasca A.F., Bonnabry P. Subcutaneous administration of drugs in the elderly: survey of practice and systematic literature review // Palliat. Med., 2005, Apr.; 19 (3) : 208–219. 33. Stafford R.S. Regulating off-label drug use – rethinking the role of the FDA // NEJM, 2008; 358: 1427–1429. 34. Carleton B.C., Smith M.A., Gelin M.N., Heathcote S.C. Paediatric adverse drug reaction reporting: understanding and future directions // Can. J. Clin. Pharmacol., 2007, Winter; 14 (1) :e 45–57. 35. Ekins-Daukes S., Helms P.J., Taylor M.W., McLay J.S. Off-label prescribing to children: attitudes and experience of general practitioners // Br. J. Clin. Pharmacol., 2005, August; 60 (2): 145–149. 36. Riordan F.A.I. Use of unlabelled and off-license drugs in children Use of unlicensed drugs may be recommended in guidelines // BMJ, 2000; 320: 1210. 37. FDA Public Health Advisory. Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/antipsychotics.htm 38. Public Health Advisory. Nonprescription Cough and Cold Medicine Use in Children FDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under 2 Years of Age. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/cough_cold_2008.htm 39. Gonzalez-Martin G., Caroca C.M., Paris E. Adverse drug reactions (ADRs) in hospitalized pediatric patients. A prospective study // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1998, 36 (10): 530–533. 40. Gill A.M., Leach H.J., Hughes J., Barker C., Nunn A.J., Choonara I. Adverse drug reactions in a paediatric intensive care unit // Acta Paediatr. 1995; 84: 438–44 1. 41. Turner S., Nunn A.J., Fielding K., Choonara I. Adverse drug reactions to unlicensed and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study // Acta Paediatr., 1999; 88: 965–968. 42. Santos D.B., Clavenna A., Bonati M., Coelho H.L. Off-label and unlicensed drug utilization in hospitalized children in Fortaleza, Brazil // Eur. J. Clin. Pharmacol, 2008, Nov; 64 (11): 1111–1118. 43. Horen B., Montastruc J.-L., Lapeyre-mestre M. Adverse drug reactions and off-label drug use in paediatric outpatients // Br. J. Clin. Pharmacol, 2002, December; 54(6): 665–670. 44 . European Medicines Agency (EMEA). Evidence of harm from off label or unlicensed medicines in children, London: EMEA, October 2004 (EMEA/11207/04). http://www.cabrnoch.cz/media/emea_statement_harmfull_drugs.pdf 45. Blum R. Legal consideration in off-label medication prescribing // Arch. Intern. Med., 2002; 162: 1777–1779. 46. Kelly M., Gazarian M., McPhee J. Off-label prescribing // Aust. Prescr, 2005; 28: 7. 47. Collier J. Paediatric prescribing: using unlicensed drugs and medicines outside their licensed indications // Br. J. Clin. Pharmacol, 1999; 48: 5–8. 48. Roberts R., Rodriguez W., Murphy D., Crescenzi T. Pediatric drug labelling. Improving the safety and efficacy of pediatric therapies // JAMA, 2003; 290 (7): 905–911. 49. Schreiner M. Paediatric clinical trials: redressing the imbalance // Nat. Rev. Drug Discov, 2003; 2: 949–961. 50. European Parliament. Committee on the Environment, Public Health and Food Safety. Draft recommendation for second reading on the Council common position for adopting a regulation of the European Parliament and of the Council on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) № 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) № 726/2004. http://www.europarl.europa.eu/meetdocs/2004_2009/documents/pr/605/605939/605939en.pdf 51. Glauser T.A. Behavioral and psychiatric adverse events associated with antiepileptic drugs commonly used in pediatric patients // 2004, 19 (Suppl 1): S25–38. 52. Gazarian M., Kelly J.R., Graudins L.V. Off-label use of medicines: consensus recommendations for evaluating appropriateness // MJA, 2006; 185 (10): 544 –548. 53. Luo X., Doherty J., Cappelleri J.C., Frush K. Role of pharmacoepidemiology in evaluating prescription drug safety in pediatrics // Curr. Med. Res. Opin., 2007. 54. Грацианская А.Н., Белоусов Ю.Б. Фармаконадзор // Менеджмент качества в сфере здравоохранения и социального развития, 2008. – № 3. – С. 135–174.

Ирина Третьякова « Непоказанные» лекарства Одной из проблем, лежащих в плоскости врачебной этики, является применение в клинической практике лекарственных препаратов вне зарегистрированных показаний (off label drugs). Прежде чем попасть на рынок, лекарственное средство (ЛС) должно пройти через процедуру регистрации, в процессе которой оцениваются его безопасность и эффективность. Поступая в обращение, препараты имеют четкие характеристики, а именно – показания к применению, режим назначения, дозировка. Может ли врач назначать лекарственный препарат своему пациенту, основываясь лишь на собственной интуиции и профессиональном опыте? До недавнего времени на этот вопрос можно было получить утвердительный ответ. Так, в странах Европы лечение дорогостоящими лекарствами, применяемыми не по показаниям, оплачивается через систему медицинского страхования. Первый прецедент возник несколько лет назад во Франции, когда ребенку, страдающему гормональной патологией, было выписано лекарство, незарегистрированное в стране. Однако, когда его родители обратились в медицинскую страховую компанию с тем, чтобы возместить стоимость препарата, то получили отказ. Началось долгое судебное разбирательство. Одновременно во Франции и Германии прошел целый ряд аналогичных судебных процессов. В результате было принято решение о том, что врачи в определенных неотложных случаях все же имеют право назначать off label препараты. Однако при этом они несут полную юридическую ответственность, если в результате лечения нанесен ущерб здоровью пациента. Как показывает практика, наиболее часто препараты off label применяются в педиатрии и неонатологии. По словам директора НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, члена-корреспондента РАМН Лейлы Намазовой, 45% препаратов, назначаемых в детских стационарах, 80–90% случаев амбулаторных назначений не имеют соответствующих показаний для применения в детей. В первую очередь, это относится к заболеваниям раннего детского возраста и тяжелым, редко встречающимся у малышей болезням, и обусловлено тем, что клинические исследования ЛС в данной возрастной группе не проводились, следовательно, нет и достоверных данных, как может повести себя тот или иной препарат, если его назначить ребенку. Сегодня, когда проводится оценка лекарственного препарата, во всех документах, в том числе ВОЗ, на первое место выходят вопросы эффективности лечения. «Лекарственное средство может быть эффективным, но совершенно небезопасным. Оно может быть очень безопасным, но совершенно не эффективным, и педиатры должны подобрать своим пациентам именно то лекарство, которое будет отвечать обоим этим параметрам в равной мере», – считает Л. Намазова-Баранова. Традиционный путь внедрения лекарственного препарата в педиатрическую практику включает несколько этапов. После регистрации ЛС разрешается к применению у взрослых. По истечении определенного периода времени, когда подтверждается его эффективность и безопасность, дается разрешение на проведение клинических исследований лекарства в педиатрической практике. В России клинические исследования с участием детей начались в 2004 г., но пока единичны, и на их долю приходится всего 2-3% от общего объема. Также специалистов волнует неоправданно большое количество назначений лекарств, которые сегодня используются в педиатрии. Причем эта проблема характерна не только для России, но и других стран мира. По данным ВОЗ половина всех лекарственных средств назначается или распространяется нерационально. Об этом, в частности, свидетельствует статистика: до 10% госпитализаций связано именно с осложнениями, вызванными употреблением лекарств. Тем не менее, применение лекарств «вне инструкций» довольно широко распространено во всем мире. Это связано с тем, что государственные органы пытаются снизить растущие затраты в области здравоохранения, стимулируя назначение дженериков вместо оригинальных ЛС. Больничные кассы и медицинские страховые компании не отмечают нарушений в том случае, когда дженерики назначаются по незарегистрированным показаниям, если они имеются в инструкции по применению референтного оригинального препарата. Но если вне инструкций используются дорогостоящие инновационные ЛС, то, как правило, возникают проблемы с оплатой данного лечения. Применение препаратов off label обусловлено объективными причинами. В настоящее время медицина не располагает достаточным арсеналом ЛС для лечения пациентов, страдающих онкологическими, неврологическими, психиатрическими заболеваниями, ВИЧ. В последние годы в Европе был принят ряд законодательных актов (в их числе Директива Европарламента по орфанным препаратам (предназначены для лечения редких заболеваний) и Постановление ЕС 1901/2006 по педиатрическим ЛС), направленных на форсирование разработок и проведение клинических исследований ЛС в этих областях медицины. Эти документы, считают в ЕС, должны способствовать внедрению схем упрощенной регистрации инновационных ЛС и снижению доли off label препаратов у данных категорий пациентов. Так, к примеру, в Германии в 2007 г. была создана комиссия по препаратам off label, в которую вошли представители врачебных специальностей, фармацевты, представители регуляторных органов, медицинских страховых компаний, фарминдустрии, ученые. В результате были сформулированы 3 основных критерия применения ЛС без имеющихся на то показаний (при условии одновременного их соблюдения): наличие тяжелого, угрожающего жизни пациента заболевания, на длительное время ухудшающего качество его жизни; отсутствие специфических средств лечения; наличие достоверных научных данных, позволяющих предположить, что данный препарат позволит добиться ожидаемого терапевтического эффекта у данного пациента. В России еще не было громких административных и уголовных дел по поводу применения лекарств «вне инструкций». Эксперты считают, что с целью предупреждения возможных негативных последствий подобной практики необходимо усиление правовой базы в сфере обращения лекарств.

Нестероидные противовоспалительные препараты (обычно сокращенно НПВП), или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), представляют собой класс препаратов, которые обеспечивают анальгезирующее (обезболивающее) и жаропонижающее действие, а также, в более высоких дозах, противовоспалительный эффект. Термин «нестероидные» отличает эти препараты от стероидов, которые, помимо других эффектов, проявляют аналогичные действия что касается угнетения эйкозаноидов и противовоспалительных эффектов. Термин впервые был использован в 1960 году, и служил для того, чтобы отличать новые лекарственные средства от стероидов, с использованием которых были связаны ятрогенные трагедии. В качестве анальгетиков, НПВС необычны тем, что они являются ненаркотическими средствами и, таким образом, используются в качестве не вызывающих привыкания веществ, альтернативных наркотикам. Наиболее известные представители этой группы препаратов, ибупрофен и напроксен, доступны без рецепта в большинстве стран. , как правило, не рассматривается в качестве НПВС, поскольку он проявляет лишь слабую противовоспалительную активность. Он облегчает боль, в основном, блокируя ЦОГ-2 в центральной нервной системе, но менее активен в других частях организма. Большинство НПВС ингибируют активность циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), и, таким образом, синтез простагландинов и тромбоксанов. Считается, что ингибирование ЦОГ-2 приводит к противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим эффектами, и что то, что эти НПВС, в частности, аспирин, также ингибируют ЦОГ-1, может вызвать желудочно-кишечное кровотечение и язвы.

Медицинское использование НПВС, как правило, используются для симптоматического лечения следующих заболеваний:

Остеоартроз

Ревматоидный артрит

Мягкая или умеренная боль из-за воспаления и тканевой травмы

Боль в пояснице

Воспалительные артропатии (например, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, реактивный артрит)

Лучеплечевой бурсит

Головная боль

• Острая подагра

  Дисменорея (менструальные боли)

  Метастатическая боль в костях

  Послеоперационная боль

  Ригидность мышц и боль из-за болезни Паркинсона

  Гипертермия (лихорадка)

  Кишечная непроходимость

  Почечная колика

НПВП также дают новорожденным детям, у которых не закрывается артериальный проток в течение 24 часов с момента рождения. Аспирин, единственный НПВС, который способен необратимо ингибировать ЦОГ-1, также применяется для ингибирования агрегации тромбоцитов. Он полезен для лечения артериальных тромбозов и профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Аспирин ингибирует агрегацию тромбоцитов путем ингибирования действия тромбоксана A2.

Противопоказания

НПВС могут быть использованы с осторожностью у людей со следующими заболеваниями:

Синдром раздраженного кишечника

Лица старше 50 лет, имеющие семейную историю проблемы с желудочно-кишечным трактом

Лица, у которых были проблемы с ЖК-трактом в прошлом из-за использования НПВС

НПВС обычно следует избегать людям, страдающим следующими заболеваниями:

Язвенная болезнь желудка или желудочные кровотечения

Неконтролируемая артериальная гипертензия

Болезни почек

Люди, которые страдают воспалительным заболеванием кишечника (болезнь Крона или язвенный колит)

Транзиторная ишемическая атака в прошлом (за исключением аспирина)

Инсульт в прошлом (за исключением аспирина)

Инфаркт миокарда в прошлом (за исключением аспирина)

Ишемическая болезнь сердца (за исключением аспирина)

Аортокоронарное шунтирование

Прием аспирина для сердца

Третий триместр беременности

Лица, перенесшие шунтирование желудка

Лица, имеющие в анамнезе реакций гиперчувствительности к НПВС аллергические или аллергического типа, например аспирин-индуцированная астма

Побочные эффекты

Широкое использование НПВС привело к тому, что неблагоприятные эффекты этих препаратов становятся все более распространенным явлением. Применение НПВС повышает риск возникновения ряда проблем с желудочно-кишечным трактом. Когда НПВС используются для лечения боли после операции, они повышают риск возникновения проблем с почками. По оценкам, 10-20% пациентов, принимающих НПВС, испытывают расстройство желудка. В 1990-х годах высокие дозы НПВС, отпускаемых по рецепту, были связаны с серьезными побочными эффектами верхних отделов ЖКТ, включая кровотечение. За последнее десятилетие, снизилось число смертей, связанных с желудочным кровотечением. НПВС, как и все другие лекарственные средства, могут взаимодействовать с другими препаратами. Например, одновременное применение НПВП и хинолонов может увеличить риск неблагоприятных системных эффектов хинолонов на ЦНС, включая нервные припадки.

Комбинационный риск

Традиционные НПВС (рецептурные или безрецептурные) не следует принимать одновременно с ингибиторами ЦОГ-2. Кроме того, люди, применяющие аспирин ежедневно (например, для снижения сердечно-сосудистого риска) должны соблюдать осторожность, если они также используют другие НПВС, так как они могут ингибировать кардиопротективные эффекты аспирина. Rofecoxib (Vioxx) производит значительно меньше желудочно-кишечных побочных реакций по сравнению с напроксеном. Исследование VIGOR изучило вопрос сердечно-сосудистой безопасности коксибов. Статистически значимое увеличение случаев инфаркта миокарда наблюдалось у пациентов, применяющих рофекоксиб. Другие данные, из испытания APPROVe, показали статистически значимый относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений 1,97 по сравнению с плацебо, что спровоцировало вывод рофекоксиба с рынка по всему миру в октябре 2004 года. Использование метотрексата с НПВС при ревматоидном артрите является безопасным, если проводится адекватный мониторинг.

Сердечно-сосудистая система

НПВС (кроме аспирина), как более новые селективные ингибиторы ЦОГ-2, так и традиционные противовоспалительные средства, повышают риск развития инфаркта миокарда и инсульта. Они не рекомендуются у лиц, переживших сердечный приступ, так как они увеличивают риск смерти и / или повторного инфаркта. Практика показывает, что напроксен может быть наименее вредным из них. НПВС (кроме аспирина в низких дозах) связаны с удвоенным риском сердечной недостаточности у людей, не имеющих в анамнезе сердечной болезни. У людей с такой историей, использование НПВС (кроме низких доз аспирина) было связано с более чем 10-кратным увеличением риска сердечной недостаточности. Если будет доказано, что эта связь является причинной, исследователи считают, что НПВС будут ответственны за до 20 процентов случаев госпитализаций при застойной сердечной недостаточности. У людей, страдающих сердечной недостаточностью, НПВС увеличивают риск смертности (отношение рисков) приблизительно на 1,2-1,3 для напроксена и ибупрофена, 1,7 для рофекоксиба и целекоксиба, и 2,1 для диклофенака. 9 июля 2015 года FDA усилило предупреждения касательно повышенного риска сердечного приступа и инсульта, связанного с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Аспирин является НПВП, однако на него не распространяются новые предупреждения.

Возможный риск эректильной дисфункции

Финское исследование 2005 года связало долгосрочный (свыше 3 месяцев) прием НПВС с повышенным риском развития эректильной дисфункции. Это исследование было только корреляционным, и зависело исключительно от самоотчетов (использовались вопросники). В 2011 году, одна публикация в журнале урологии получила широкую огласку. Согласно этому исследованию, мужчины, которые использовали НПВС регулярно, имели значительно повышенный риск эректильной дисфункции. Связь между использованием НПВС и эректильной дисфункцией все еще наблюдалась после учета нескольких условий. Тем не менее, исследование было наблюдательным и не контролируемым, с низким уровнем первоначального участия, потенциальной необъективностью участников и другими неконтролируемыми факторами. Авторы не рекомендовали делать какие-либо выводы относительно причины развития ЭД.

Желудочно-кишечный тракт

Основные побочные реакции на лекарства, связанные с использованием НПВП, относятся к прямому и косвенному раздражению желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). НПВС вызывают двойное повреждение желудочно-кишечного тракта: кислотные молекулы непосредственно раздражают слизистую оболочку желудка, и ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 снижает уровни защитных простагландинов. Ингибирование синтеза простагландинов в желудочно-кишечном тракте вызывает повышение секреции желудочного сока, снижение секреции бикарбоната, секрецию слизи и уменьшение трофических эффектов на эпителиальную слизистую оболочку. К распространенным побочным эффектам НПВП на желудочно-кишечный тракт относятся:

Тошнота / рвота

Диспепсия

Язвы желудка / кровотечения

Клинические язвы связаны с системными эффектами введения НПВС. Такое повреждение происходит независимо от способа введения нестероидного противовоспалительного средства (например, перорального, ректального, или парентерального), и может иметь место даже у пациентов с ахлоргидрией. Риск язвообразования увеличивается при увеличении продолжительности лечения, а также при введении более высоких доз. Чтобы свести к минимуму желудочно-кишечные побочные эффекты, разумно использовать самую низкую эффективную дозу в течение самого короткого периода времени. Исследования показывают, что часто это не соблюдается. Недавние исследования показывают, что у более 50% пациентов, принимающих НПВС, наблюдались повреждения слизистой оболочки тонкой кишки . Есть также некоторые различий в склонности отдельных веществ вызывать желудочно-кишечные побочные эффекты. Индометацин, кетопрофен и пироксикам, по всей видимости, имеют самый высокий показатель распространенности желудочных побочных эффектов АДР, в то время как ибупрофен (более низкие дозы) и диклофенак, по всей видимости, имеют более низкие показатели. Некоторые НПВП, такие как аспирин, выпускаются с энтеросолюбильным покрытием, что, по заверению производителей, снижает частоту желудочно-кишечных побочных эффектов. Кроме того, некоторые считают, что ректальные препараты могут уменьшить негативное воздействие препаратов на желудочно-кишечный тракт. Тем не менее, в соответствии с системным механизмом таких эффектов, и с клинической практикой, эти препараты не продемонстрировали снижение риска язвообразования. Как правило, желудочные (но не обязательно кишечные) побочные эффекты могут быть уменьшены за счет подавления производства кислоты, путем сопутствующего использования ингибитора протонного насоса, например, омепразола, эзомепразола; или аналога простагландина мизопростола. Мизопростол сам по себе связан с высоким уровнем желудочно-кишечных побочных эффектов (диарея). В то время как эти методы могут быть эффективными, они дороги для поддерживающей терапии.

Воспалительные заболевания кишечника

НПВС следует использовать с осторожностью у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона или язвенным колитом) из-за того, что эти препараты могут вызывать желудочное кровотечение и язвы в слизистой желудка. Обезболивающие, такие как парацетамол (также известный как ацетаминофен) или препараты, содержащие кодеин (который замедляет активность кишечника) более безопасны для облегчения боли при воспалительном заболевании кишечника.

Почки

Прием НПВС также связан с довольно высоким риском почечных побочных реакций. Механизм этих реакций связан с изменениями почечной гемодинамики (почечный кровоток), обычно опосредованными простагландинами, на которые воздействуют НПВС. Простагландины обычно вызывают вазодилатацию афферентных артериол клубочков. Это помогает поддерживать нормальную перфузию клубочков и скорость клубочковой фильтрации (СКФ), показатель почечной функции. Это особенно важно при почечной недостаточности, когда почки пытаются сохранить почечное перфузионное давление благодаря повышенным уровням ангиотензина II. При этих повышенных уровнях, ангиотензин II также сужает афферентные артериолы в клубочке в дополнение к эфферентным артериолам. Простагландины служат для расширения афферентных артериол; блокируя этот простагландин-опосредованный эффект, особенно при почечной недостаточности, НПВС вызывают сужение афферентной артериолы и снижение ППД (почечного перфузионного давления).

В более редких случаях, НПВС могут также вызывать более тяжелые почечные побочные эффекты:

Интерстициальный нефрит

Нефротический синдром

Острая почечная недостаточность

Острый тубулярный некроз

НПВС в сочетании с чрезмерным использованием фенацетина и / или парацетамола (ацетаминофена) могут привести к аналгезической нефропатии.

Светочувствительность

Светочувствительность – это побочный эффект НПВС, о котором часто забывают. 2-арилпропионовые кислоты больше всего склонны вызывать реакции светочувствительности, однако это могут делать и другие НПВС, в том числе пироксикам, диклофенак и бензидамин. Беноксапрофен, выведенный с рынка из-за его гепатотоксичности, был наиболее фотоактивным НПВС. Механизм фотосенсибилизации, ответственный за высокую фотоактивность 2-арилпропионовых кислот, представляет собой декарбоксилирование фрагмента карбоновой кислоты. Конкретные поглощательные характеристики различных хромофорных 2-арильных заместителей, воздействуют на механизм декарбоксилирования. В то время как ибупрофен имеет слабую абсорбцию, сообщалось, что он является слабым фотосенсибилизирующим веществом.

Во время беременности

НПВС не рекомендуется принимать во время беременности, особенно в третьем триместре. В то время как НПВС как класс не являются прямыми тератогенами, они могут вызвать преждевременное закрытие артериального протока плода и почечные побочные эффекты у плода. Кроме того, они связаны с преждевременными родами и выкидышем. Аспирин, однако, используется вместе с гепарином у беременных женщин в сочетании с антифосфолипидными антителами. Кроме того, индометацин используется во время беременности для лечения многоводия путем сокращения производства мочи у плода с помощью ингибирования почечного кровотока плода. В отличие от этого, парацетамол (ацетаминофен) рассматривается как безопасный и хорошо переносимый во время беременности препарат, однако Leffers и др. опубликовали в 2010 году исследование, показывающее, что препарат может быть связан с мужским бесплодием у младенцев в утробе. Дозы следует принимать в соответствии с предписаниями врача, из-за риска гепатотоксичности при передозировке. Во Франции, агентством здравоохранения страны противопоказано применение НПВС, включая аспирин, после шестого месяца беременности.

Аллергия / реакции гиперчувствительности, подобные аллергии

Разнообразие аллергических реакций или аллергических реакций гиперчувствительности может быть связано с применением НПВС. Эти реакции гиперчувствительности отличаются от других побочных реакций, перечисленных здесь, которые являются реакциями токсичности, то есть, нежелательными реакциями, которые являются результатом фармакологического действия препарата, зависят от дозы, и могут наблюдаться у любого человека, применяющего НПВП; реакции гиперчувствительности являются своеобразными реакциями на лекарства. Некоторые реакции гиперчувствительности НПВС имеют действительно аллергическое происхождение: 1) повторяющаяся IgE-опосредованная крапивница, ангионевротический отек и анафилаксии сразу после или до нескольких часов после приема одного структурного типа НПВС, но не после приема структурно неродственных НПВС; и 2) сравнительно слабые или же умеренно тяжелые кожные реакции с отсроченным началом, опосредованные Т-клетками (обычно более 24 часов), такие как макулопапулезная сыпь, фиксированная токсидермия, реакции светочувствительности, крапивница замедленного типа, а также контактный дерматит; или 3) гораздо более серьезные и потенциально опасные для жизни опосредованные Т-клетками отсроченные системные реакции, такие как лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Другие реакции гиперчувствительности НПВС проявляются аллергенными симптомами, но не связаны м истинными аллергическими механизмами; скорее, они связаны с тем, что НПВС могут изменять метаболизм арахидоновой кислоты в пользу формирования метаболитов, которые способствуют аллергическим симптомам. Больные могут быть аномально чувствительны к этим провокационным метаболитам и / или избыточно их производить и, как правило, восприимчивы к широкому спектру структурно разнородных НПВС, особенно тех, которые ингибируют ЦОГ1. Симптомы, которые развиваются сразу же или же до нескольких часов после приема любого из различных НПВС, которые ингибируют ЦОГ-1: 1) обострение бронхиальной астмы и ринита у пациентов с астмой в анамнезе или ринитом и 2) обострение или развитие волдырей и / или ангиодистрофия у людей с историей хронической крапивницы или отека Квинке или без этих неё.

Другое

Общие побочные реакции на лекарства, кроме вышеперечисленных, включают в себя: увеличение ферментов печени, головная боль, головокружение. Не распространенные побочные эффекты: гиперкалиемия, спутанность сознания, бронхоспазм, сыпь. Быстрое и сильное отекание лица и / или тела. Ибупрофен может также редко вызывать симптомы синдрома раздраженного кишечника. НПВС также могут провоцировать некоторые случаи синдрома Стивенса-Джонсона. Большинство НПВС плохо проникают в центральную нервную систему (ЦНС). Тем не менее, ферменты ЦОГ конститутивно экспрессируются в некоторых областях центральной нервной системы, а это означает, что даже ограниченное их проникновение может вызвать побочные эффекты, такие как сонливость и головокружение. В очень редких случаях, ибупрофен может вызвать асептический менингит. Как и другие лекарственные средства, НПВС могут вызывать аллергию. В то время как многие аллергии являются специфическими для одного НПВС, у 1-5 человек могут наблюдаться непредсказуемые кросс-реактивные аллергические реакции на другие НПВС. Лекарственные взаимодействия НПВС снижают почечный кровоток и, тем самым, уменьшают эффективность диуретиков, а также ингибируют устранение лития и метотрексата. НПВС вызывают геморрагические гемостазиопатии, которые могут быть серьезными, в сочетании с другими препаратами, которые также снижают свертываемость крови, такими как варфарин. НПВС могут усугубить гипертонию (высокое кровяное давление) и тем самым антагонизировать действие антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ. НПВС могут взаимодействовать и снижать эффективность антидепрессантов СИОЗС. Различные широко используемые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) усиливают эндоканнабиноидную сигнализацию путем блокирования анандамид-разрушающего мембранного фермента гидролазы амидов жирных кислот (FAAH).

Механизм действия

Большинство НПВС действуют как неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ингибируя как изоферменты циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), так и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Это ингибирование является конкурентно обратимым (хотя и в разной степени обратимости), в отличие от механизма аспирина, который является необратимым ингибитором. ЦОГ катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая сама получается из клеточного фосфолипидного бислоя путем фосфолипазы А2). Простагландины действуют (помимо прочего) в качестве сигнализирующих молекул в процессе воспаления. Этот механизм действия был выяснен Джоном Вейном (1927-2004), который получил Нобелевскую премию за свою работу. ЦОГ-1 представляет собой конститутивно экспрессируемый фермент, играющий роль в регулировании многих нормальных физиологических процессов. Один из этих процессов происходит в слизистой желудка, где простагландины выполняют защитную роль, предотвращая повреждение слизистой оболочки желудка от повреждения желудочной кислотой. ЦОГ-2 представляет собой фермент, факультативно экспрессируемый при воспалении, и это ингибирование ЦОГ-2 производит желательные эффекты НПВС. Когда неселективные ингибиторы ЦОГ-1 / ЦОГ-2 (такие как аспирин, ибупрофен и напроксен) снижают уровни простагландинов в желудке, может произойти язва желудка или внутреннее кровотечение двенадцатиперстной кишки. НПВС изучались в различных анализах, чтобы понять, как они влияют на каждый из этих ферментов. Несмотря на то, что анализы выявили различия, к сожалению, различные анализы дают разные отношения. Открытие ЦОГ-2 привело к исследованию с целью разработки селективных препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, которые не вызывают желудочных осложнений, характерных для старых НПВС. Парацетамол (ацетаминофен) не считается НПВС, поскольку он обладает небольшой противовоспалительной активностью. Он лечит боль, в основном, блокируя ЦОГ-2 в центральной нервной системе, но не так сильно воздействует на остальные части тела. Тем не менее, многие аспекты механизма действия НПВП остаются невыясненными, и по этой причине строятся гипотезы касательно дальнейших путей ЦОГ. ЦОГ-3 пути, как полагают, заполняют некоторые из этих пробелов, но недавние исследования показывают, что имеется небольшая вероятность того, что ЦОГ-3 играют существенную роль в организме человека. Таким образом, были предложены альтернативные модели объяснения. НПВС также используются при острой боли, вызванной подагрой, так как они ингибируют фагоцитоз уратов, помимо ингибирования простагландин-синтетазы.

Противовоспалительная активность

НПВС имеют жаропонижающую активность и могут быть использованы для лечения лихорадки. Лихорадка вызывается повышенным уровнем простагландина Е2, что приводит к изменению скорости возбуждения нейронов в пределах гипоталамуса, которые контролируют терморегуляцию. Жаропонижающие средства действуют путем ингибирования фермента ЦОГ, что приводит к общему ингибированию биосинтеза простаноидов (PGE2) в гипоталамусе. PGE2 посылает сигналы на гипоталамус для увеличения теплового режима организма. Было показано, что ибупрофен более эффективен в качестве жаропонижающего средства, чем парацетамол (ацетаминофен). Арахидоновая кислота является субстратом предшественником циклооксигеназы, что приводит к образованию простагландинов F, D и E.

Классификация

НПВС могут быть классифицированы в зависимости от их химической структуры или механизма действия. Более поздние НПВС были известны задолго до того, как был выяснен механизм их действия и по этой причине классифицировались по химической структуре или происхождению. Новые вещества чаще классифицируются по механизму действия.

Салицилаты

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Дифлунизал (Dolobid)

Салициловая кислота и другие салицилаты

Салсалат (Disalcid)

Производные пропионовой кислоты

Ибупрофен

Дексибупрофен

Напроксен

Кетопрофен

Декскетопрофен

• Оксапрозин

  Локсопрофен

Производные уксусной кислоты

Индометацин

Толметин

Сулиндак

Кеторолак

Диклофенак

Ацеклофенак

Производные енольной кислоты (оксикамы)

Пироксикам

Мелоксикам

Теноксикам

Дроксикам

Лорноксикам

Изоксикам (снят с рынка с 1985 года)

Фенилбутазон (Бьют)

Производные антраниловой кислоты (фенаматы)

Следующие НПВС являются производными от фенамовой кислоты, которая представляет собой производное антраниловой кислоты, которая, в свою очередь, представляет собой азотистый изостер салициловой кислоты, которая является активным метаболитом аспирина.

Мефенамовая кислота

Меклофенамовая кислота

Флуфенаминовая кислота

Толфенамовая кислота

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы)

Целекоксиб (предупреждение FDA)

Rofecoxib (снят с рынка)

Valdecoxib (снят с рынка)

Парекоксиб, отозван FDA, лицензирован в ЕС

Лумиракоксиб, TGA отменили регистрацию

Etoricoxib не одобрен FDA, лицензирован в ЕС

Firocoxib используется у собак и лошадей

Сульфонанилиды

Нимесулид (системные препараты запрещены в ряде стран из-за потенциального риска гепатотоксичности)

Другие

Licofelone действует путем ингибирования ЛОГ (липоксигеназы) и ЦОГ и, следовательно, известен как ингибитор 5-ЛОГ/ ЦОГ

H-harpagide из норичника или когтя дьявола

Хиральность

Большинство НПВС представляют собой хиральные молекулы (диклофенак является заметным исключением). Тем не менее, большинство препаратов готовятся в виде рацемической смеси. Как правило, только один энантиомер фармакологически активен. Для некоторых препаратов (обычно профенов), фермент изомеразы в естественных условиях превращает неактивный энантиомер в активную форму, хотя его активность колеблется в широких пределах у людей. Это явление, вероятно, связано с плохой корреляцией между эффективностью НПВП и их концентрацией в плазме, наблюдаемой в более старых исследованиях, когда конкретный анализ активного энантиомера не выполнялся. Ибупрофен и кетопрофен теперь доступны в односоставных препаратах активных энантиомеров (дексибупрофен и декскетопрофен), которые подразумевают более быстрое начало действия и улучшенный профиль побочных эффектов. Напроксен всегда выпускался на рынок в виде единственного активного энантиомера. Основные практические различия НПВС, как правило, имеют сходные характеристики и переносимость. Существует небольшая разница в клинической эффективности среди НПВП при их использовании в эквивалентных дозах. Более того, различия между соединениями, как правило, относятся к режимам дозирования (связанным с полувыведением соединений), путям введения, и профилю переносимости. Что касается побочных эффектов, селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют более низкий риск развития желудочно-кишечных кровотечений, но значительно более повышенный риск развития инфаркта миокарда, чем повышенный риск от неселективных ингибиторов. Некоторые данные также подтверждают, что частично селективный мелоксикам связан с меньшим риском желудочно-кишечных осложнений. Неселективный напроксен является нейтральным в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений. В отчетах о безопасности лекарственных средств отмечается, что ибупрофен, напроксен и салсалат являются менее дорогостоящими, чем другие НПВС, и по существу, являются эффективными и безопасными при правильном использовании для лечения остеоартрита и боли.

Фармакокинетика

Большинство нестероидных противовоспалительных препаратов являются слабыми кислотами, с рКа 3-5. Они хорошо абсорбируется из желудка и слизистой кишечника. Они хорошо связываются с белком в плазме (обычно >95%), как правило, с альбумином, так что их объем распределения, как правило, приближается к объему плазмы. Большинство НПВС метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации до неактивных метаболитов, которые обычно выводятся из организма в моче, хотя некоторые препараты частично выводятся из организма в желчи. Метаболизм может быть ненормальным в случае некоторых болезненных состояний, и даже при нормальной дозировке может происходить накопление препаратов в организме. Ибупрофен и диклофенак имеют короткий период полураспада (2-3 часа). Некоторые НПВС (обычно оксикамы) имеют очень длительный период полураспада (например, 20-60 часов).

История

Со времен греческой медицины до середины 19-го века, открытие лекарственных средств классифицировалось как эмпирическое искусство; в создании экспансивной фармакопеи растительных и минеральных продуктов того времени принимали участие фольклор и мифология. Листья мирта использовались к 1500 г. до н. э. Гиппократ (460-377 до н.э.) впервые сообщил об использовании коры ивы и в 30 г. до н.э. Цельс описал признаки воспаления, а также использовал кору ивы, чтобы смягчать воспаления. 25 апреля 1763 года Эдвард Стоун написал Королевскому обществу, описывая свои наблюдения по использованию лекарств на основе ивовой коры у лихорадящих больных. Активный ингредиент коры ивы, гликозид под названием салицин, был впервые выделен Иоганном Андреасом Бюхнером в 1827 г. К 1829 году, французский химик Анри Леру улучшил процесс экстракции для получения около 30 г очищенного салицина из 1,5 кг коры. Путем гидролиза, салицин высвобождает глюкозу и салициловый спирт, который может быть преобразован в салициловую кислоту, как в естественных условиях, так и с помощью химических методов. Кислота является более эффективной, чем салицин и, в дополнение к своим жаропонижающим свойствам, является противовоспалительным и обезболивающим средством. В 1869 году Кольбе синтезировал эфир салициловой кислоты, хотя он была слишком кислым для слизистой оболочки желудка. Реакция, используемая для синтеза ароматической кислоты из фенола в присутствии СО2, известна как реакция Кольбе-Шмитта. К 1897 году немецкий химик Феликс Хоффман и компания Bayer начали новый век фармакологии путем превращения салициловой кислоты в ацетилсалициловую кислоту под названием аспирин (название придумал Генрих Дресер). Другие НПВС были разработаны с 1950-ых годов. В 2001 году на НПВС было выписано 70000000 рецептов. Ежегодно продается НПВС на 30 миллиардов долларов в Соединенных Штатах без рецепта.

Ветеринарное использование

Исследование поддерживает использование НПВС для контроля боли, связанной с ветеринарными процедурами, такими как удаление рогов и кастрация телят. Наилучший эффект достигается путем сочетания краткосрочного местного анестетика, такого как лидокаин, с НПВС, действующим в качестве долгосрочного анальгетика. Однако, поскольку разные виды демонстрируют различные реакции на различные лекарства в семье НПВС, мало существующих данных исследований, могут быть экстраполированы на другие виды животных, отличающиеся от конкретно изученных видов животных. Кроме того, соответствующее правительственное учреждение в одной области иногда запрещает использование, утвержденное в других юрисдикциях. Например, эффекты кетопрофена были изучены у лошадей больше, чем у жвачных животных, но из-за споров по поводу его использования в скачках, ветеринары, которые лечат скот в Соединенных Штатах, чаще назначают flunixin meglumine, который, хотя и рекомендован для использования у таких животных, не рекомендуется для лечения послеоперационной боли. В Соединенных Штатах, мелоксикам предназначен для использования только у собак, в то время как (из-за опасений по поводу повреждения печени) он противопоказан кошкам, за исключением одноразового использования во время операции. Несмотря на эти предупреждения, мелоксикам часто назначают «не по прямому назначению» для животных, не являющихся собаками, включая кошек и домашний скот. В других странах, например, в Европейском Союзе (ЕС), на этикетках препарата существует информация касательно его использования у кошек.

Список НПВС:

	2015/03/16 20:30	Наталья
	2014/08/23 00:11	Наталья
	2014/12/29 11:47	Наталья
	2015/01/29 14:24	Наталья
	2014/11/02 16:56	Николай
	2014/07/09 19:39	Наталья
	2014/12/17 21:49	Наталья
	2014/08/20 10:09	Наталья
	2015/03/23 12:46	Наталья
	2015/03/26 20:59	Наталья
	2015/03/02 20:09	Наталья
	2016/08/12 16:08
	2014/03/13 00:38	Наталья
	2017/08/21 18:45
	2015/01/09 17:55	Наталья
	2015/03/30 10:42	Анастасия
	2014/10/25 13:20	Николай
	2015/04/02 22:43	Egor
	2014/03/13 00:54	Наталья
	2015/02/01 23:38	Наталья
	2017/05/01 21:25
	2014/09/08 23:00	Наталья
	2018/01/18 16:59
	2013/12/06 14:08	Наталья
	2018/02/07 08:05
	2014/08/24 23:35	Наталья
	2015/03/10 10:45	Анастасия
	2015/02/28 18:58	Наталья
	2014/04/07 21:58	Наталья
	2014/12/27 21:28	Наталья
	2014/04/07 21:35	Наталья
	2014/02/18 16:32
	2014/04/07 22:06	Наталья
	2015/02/05 18:39	Наталья
	2014/12/28 17:49	Наталья
	2015/02/24 13:38	Наталья
	2014/04/14 01:56	Наталья
	2015/03/13 11:37	Яна
	2017/09/05 16:23
	2015/03/14 01:35	Анастасия
	2015/03/19 11:35	Анастасия
	2015/02/01 22:12	Наталья
	2014/12/17 17:19	Наталья
	2014/12/09 13:18	Наталья
	2014/12/09 16:03	Наталья
	2013/12/15 14:54	Наталья
	2014/06/10 15:40	Наталья
	2015/02/19 00:13	Наталья
	2015/02/12 17:07	Наталья
	2014/09/22 14:40	Наталья
	2015/03/06 15:25	Наталья
	2017/10/06 15:35
	2013/12/16 19:10	Наталья
	2017/11/18 17:24
	2015/01/05 19:59	Наталья
	2014/03/12 15:35	Наталья
	2015/02/18 16:04	Наталья
	2015/02/26 14:18	Наталья
	2015/04/06 01:12	Daniil Craciun
	2015/03/06 14:19	Наталья
	2014/12/09 00:24	Наталья
	2015/03/07 19:50	Наталья
	2015/04/23 20:12	Наталья
	2013/12/27 16:59	Наталья
	2015/03/06 13:38	Наталья
	2015/02/03 19:07	Наталья

Сегодня познакомилась вот с этим термином.

• • Офф-лейбл** - (англ. off-label, от off - за пределами, label - этикетка, инструкция) - использование лекарственных средств по показаниям, не утверждённым государственными регулирующими органами, не упомянутым в инструкции по применению.

Определение, данное американским Управлением по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) в 1997 году более широкое и включает «применение по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования, для популяции (например, возрастной группы) или по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструкции».
Проблема off-label-use продолжает оставаться актуальной для многих нозологий. Поэтому в 2007 году врачебное сообщество совместно с представителями производителей лекарственных средств выработали критерии, в соответствии с которыми могут применяться препараты вне инструкции. Эти критерии должны применяться, как сказано в преамбуле к публикации, чрезвычайно ответственно и непременно кумулятивно, то есть в комплексе.

Критерии допустимости использования препаратов «офф-лейбл» в мировой практике
Критерий 1: «Наличие у пациента тяжелого (угрожающего жизни или серьёзно на длительное время нарушающего качество жизни) заболевания».
Критерий 2: «Отсутствие специфических средств лечения».
Критерий 3: «Анализ научных данных дает основание предположить, что данным препаратом может быть достигнут эффект (куративный или паллиативный) у данного пациента».

Примеры примененения препаратов офф-лейбл
Мизопростол
Мизопростол показан при эрозии ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ на фоне терапии ЛС, в том числе НПВС-гастропатия (профилактика и лечение). С начала 1990-х годов применяется для самостоятельного прерывания беременности. С 2010 года применяется также для прерывания беременности ранних сроков (до 42 дней аменореи) и только в сочетании с мифепристоном.

Применение офф-лейбл:
Проведение прерывания беременности на любых стадиях, в частности, для родовозбуждения и стимуляции родов путем введения интравагинально.
Побочные явления:
многократные сообщения о возросшем числе кровотечений, разрывах матки, эмболии околоплодными водами; имеются летальные исходы.

МЕТФОРМИН
Показания: Сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый) - c целью снижения потребности в инсулине и предотвращения увеличения массы тела (в качестве дополнения к инсулинотерапии). Сахарный диабет типа 2 (инсулиннезависимый) в случае неэффективности диетотерапии (особенно при ожирении).

Применение офф-лейбл:
Снижение веса
Побочные действия:
Со стороны органов ЖКТ: в начале курса лечения - анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль (уменьшаются при приеме во время еды); металлический привкус во рту (3%). Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в единичных случаях - мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B12 и фолиевой кислоты). Со стороны обмена веществ: гипогликемия; в редких случаях - лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия). Со стороны кожных покровов: сыпь, дерматит.

Вот нам и «лейбл»… Да, действительно меня потянуло узнать знакомое название на слуху - «лейба», то что этикеткой называют. А получила другой результат.
Но ведь так и в жизни? - иногда ставишь себе одну цель, а приходишь к другой.
Или, с результатом получаешь дополнительные результаты.
А так ли таки важен результат любой ценой?
Результат за пределами;
результат за гранью возможного;
результат с побочным эффектом…