Острая и хроническая почечная недостаточность патофизиология. Хроническая почечная недостаточность: патофизиологические и клинические особенности. Нарушение функции канальцев

Барри М.Бреннер, Дж. Майкл Лазарус (Barry M.Brenner, J.Michael Lazarus)

В отличие от способности почек восстанавливать свою функцию после пере­несенной острой почечной недостаточности различных видов, рассмотренных в предшествующей главе, повреждения более стойкого характера часто бывают необратимыми. Функция органа при этом не восстанавливается, более того, происходит прогрессирующая деструкция массы нефронов. Несмотря на успеш­ное лечение при гипертензии, обструкции и инфицировании мочевых путей и сис­темном заболевании, многие формы повреждения почек, связанные с непрерыв­ной потерей массы нефронов, неотвратимо переходят в хроническую почечную недостаточность (ХПН). Было показано, что снижение массы нефронов вызывает структурную и функциональную гипертрофию остающихся сохранными нефронов. Данные недавно проведенных на животных экспериментальных исследований позволяют предположить, что эта «компенсаторная» гипертрофия обусловлена адаптационной гиперфильтрацией, опосредуемой через увеличение давления и кровотока в капиллярах почечных клубочков. В конечном счете эти адаптацион­ные изменения оказываются «дурной адаптацией», поскольку они предраспола­гают к развитию склероза клубочков, создают повышенную функциональную нагрузку на менее поврежденные клубочки, что приводит в свою очередь к их окончательной деструкции.

Гломерулонефрит, в одной из его нескольких форм, служит самой распро­страненной причиной развития ХПН. Другие важные этиологические факторы, способствующие развитию хронической почечной недостаточности, приведены в табл. 220-1. Эти и другие прогрессирующие формы поражения почек подробно рассматриваются в остальных главах этого раздела. Независимо от вызвавшей его причины, конечное влияние значительного уменьшения массы нефронов выражается в изменении функции всех систем органов в организме больного. Уремия - это термин, характеризующий клинический синдром, наблюдаемый у больных со значительным снижением функции почек. Хотя причина (ы) разви­тия этого синдрома остается неизвестной, термин уремия был первоначально принят на основании предположения о том, что нарушения, наблюдаемые у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), являются результа­том задержки в крови мочевины и других конечных продуктов обмена веществ, в норме экскретируемых в мочу. Очевидно, что уремическое состояние включает в себя более обширные изменения, чем одна лишь недостаточность экскреторной функции почек, поскольку при ХПН нарушен также и ряд обменных и эндокрин­ных функций, осуществлению которых в норме содействуют почки. Кроме того, необратимо прогрессирующее течение почечной недостаточности часто сопровож­дается выраженной недостаточностью питания, нарушением обмена углеводов, жиров и белков и неполноценной утилизацией энергии. Вследствие того, что понятие ХПН включает в себя более обширные изменения, чем -только за­держание в крови нормальных составных частей мочи, термин уремия в его современном понимании лишен каких-либо дополнительных патофизиологиче­ских оттенков значения, но употребляется для обозначения серии признаков и симптомов, связанных с ХПН, независимо от ее этиологии.

Таблица 220-1. Причины развития хронической почечной недостаточности

Проявление и степень тяжести симптомов и признаков уремии часто значи­тельно варьируют у разных больных в зависимости, по меньшей мере частично, от степени уменьшения массы функционирующей почечной ткани, а также от скорости снижения функции почек. Как было показано в гл. 218, в относительно ранней стадии ХПН [например, когда суммарная скорость клубочковой фильтра­ции (СКФ) снижена до уровней не ниже 35-50% от ее нормального значения] суммарная функция почек достаточна для того, чтобы поддерживать бессимп­томное течение болезни, хотя при этом почечный резерв может быть снижен. На этой стадии повреждения почек хорошо поддерживаются основы экскреторной, биосинтетической и других регуляторных функций почек. В несколько более поздней стадии ХПН (СКФ составляет около 20-35% от ее нормального зна­чения) развивается азотемия и появляются начальные признаки почечной не­достаточности. И хотя на этой стадии она протекает бессимптомно, почечный резерв снижен настолько, что любой внезапный стресс (инфекционная болезнь, обструкция мочевых путей, гипогидратация или введение нефротоксического лекарственного средства) может вызвать дальнейшее снижение функции почек, часто приводящее к появлению симптомов и признаков явной уремии. При даль­нейшем снижении массы нефронов (СКФ ниже 20-25% от ее нормального значения) у больного развивается явная почечная недостаточность. Уремию можно рассматривать как конечную стадию этого неотвратимого процесса, когда многие или все неблагоприятные проявления ХПН становятся клинически оче­видными. В этой главе будут рассмотрены причины и клинические характе­тики нарушений различных систем органов, наблюдаемых у больных с хрони­ческой почечной недостаточностью.

Роль задерживаемых в организме токсичных метаболитов. Было установлено, что сыворотка крови больных уремией оказывает токсическое воздействие на ряд биологических тест-систем. В этой связи начались исследования по выявлению вызывающих такие воздействия токсинов. Вероятнее всего, это побочные продукты обмена белков и аминокислот. В отличие от жиров ц углеводов, которые в конечном итоге метаболизируются до двуокиси углерода и воды, т. е. таких веществ, которые легко экскретируются даже у больных уреми­ей через легкие и кожу, продукты обмена белков и аминокислот экскретируются в основном через почки. Наиболее важным в количественном отношении про­дуктом является мочевина, на долю которой приходится около 80% или более общего количества экскретируемого в мочу азота у больных с ХПН, со­блюдающих пищевой рацион, содержащий 40 г или более белка в сутки. Гуанидиновые соединения - следующие по количеству азотсодержащие конеч­ные продукты белкового обмена; в их число входят такие вещества, как гуанидины, метил- и диметилгуанидин, креатинин, креатин и гуанидиноянтарная кис­лота. Как и мочевина, гуанидины образуются, по меньшей мере частично, в ходе циклического процесса обмена аминокислот. К числу других возможных токсинов, являющихся продуктами обмена аминокислот и катаболизма белка, относятся ураты и другие конечные продукты обмена нуклеиновых кислот, алифатические амины, ряд пептидов и, наконец, некото­рые производные ароматических аминокислот - триптофана, тирозина и фенилаланина. Роль этих веществ в патогенезе клинических и биохимических нарушений, наблюдаемых при ХПН, неясна. Не доказана прямая корреляция между признаками уремии и концентрацией мочевины в крови. Тем не менее, хотя мочевина, вероятно, и не является основ­ной причиной явного уремического токсикоза, ее можно считать ответственной за некоторые менее серьезные клинические нарушения, включая анорексию, не­домогание, рвоту и головную боль. С другой стороны, было показано, что повы­шенные уровни содержания гуанидиноянтарной кислоты в плазме крови, мешая активации тромбоцитарного фактора III аденозиндифосфатом (АДФ), вносят свой вклад в нарушение функции тромбоцитов, наблюдаемое при ХПН. Креатинин, обычно рассматриваемый как нетоксичное вещество, может оказывать неблагоприятные воздействия в организме больных с уремией после превращения в более токсичные метаболиты, такие как саркозин и метилгуанидин. Имеют ли эти вещества, так же как и креатин, представляющий собой метаболический предшественник креатинина, и другие вещества, перечис­ленные выше, клиническое значение в патогенезе уремического токсикоза, пока не установлено.

При ХПН в организме больного происходит также задержка и азотсодер­жащих веществ, обладающих большей мол. массой. Предположение о токсиче­ской роли этих веществ было высказано на том основании, что состояние боль­ных, леченных с помощью интермиттирующего перитонеального диализа, реже осложняется невропатией, чем у больных, находящихся на постоянном гемодиализе, несмотря на то, что у больных 1-й группы наблюдаются более высокие уровни содержания мочевины и креатинина в крови. Поскольку клиренс неболь­ших молекул зависит главным образом от скорости кровотока и скорости тече­ния диализата, которые имеют более высокие значения при гемодиализе, в то время как клиренс более крупных молекул больше зависит от площади поверх­ности мембраны и времени диализа, которые больше при перитонеальном диа­лизе, этот последний вид терапии может оказаться более эффективным способом выведения из организма таких веществ, обладающих большей мол. массой. Ис­пользуя различные процедуры химического разделения, несколько групп иссле­дователей получили данные в поддержку этой «гипотезы средних молекул», на­блюдая различия в химичеком составе между плазмой крови здорового чело­века и плазмой крови больных с уремией, заключающиеся в наличии выражен­ных аномальных «уремических пиков» веществ с мол. массой от 300 до 3500. Данные аминокислотного анализа позволяют предположить, что эти вещества с большей мол. массой - полипептиды. Несмотря на упомянутое выше утвержде­ние, еще следует доказать, что эффективное выведение из организма веществ со средней мол, массой сопровождается объективным улучшением клинического состояния больного и, в частности, уменьшением проявлений невропатии. С дру­гой стороны, в случае, если имеет место недостаточно эффективное выведение из организма веществ с меньшей мол. массой (например, мочевины), симптомы уремии часто отягчаются.

Не все эти молекулы среднего размера накапливаются в плазме крови боль­ных с уремией только из-за снижения экскреции почками. В норме почки катаболизируют ряд циркулирующих в крови белков и полипептидов; при уменьше­нии массы почек эта их способность значительно снижается. Кроме того, уровни содержания в плазме крови многих полипептидных гормонов [включая паратгормон (ПГ), инсулин, глюкагон, гормон роста, лютеинизирующий гормон и пролактин] возрастают по мере прогрессирования почечной недостаточности, часто в значительной степени, не только в результате нарушения их катаболизма в почках, но также из-за повышенной эндокринной секреции. Последствия высоких уровней содержания многих из этих гормонов в циркулирующей крови при ХПН рассмотрены ниже и в гл. 218.

То, что при ХПН состав внутриклеточной и внеклеточной жидкостей изме­няется, было признано давно. Считают, что такие нарушения являются следстви­ем, по меньшей мере частично, неполного транспорта ионов через клеточные мембраны, причем, возможно, что эти изменения транспорта ионов опосредуются через задержанные в организме уремические токсины. Сохранность объема и состава внутриклеточной жидкости зависит в большей степени от актив­ного транспорта Nа+ из клетки во внеклеточное пространство, в результате чего внутриклеточная жидкость содержит сравнительно небольшое количество Na+ и сравнительно большое количество К+ в то время как внеклеточная жид­кость характеризуется обратным соотношением. Активный транспорт Na+ яв­ляется дорогим в метаболическом отношении процессом, требующим утилизации большой доли энергии основного обмена и большого потребления кислорода. Наиболее значимые последствия этого транспорта Na+ из клеток заключаются в создании разности остаточных электрических потенциалов по разные стороны клеточной мембраны (это трансклеточное электрическое напряжение ориентиро­вано таким образом, что заряд на внутренней стороне клетки отрицателен по отношению к ее наружной стороне) и образовании механизма, усиливающего поступление К+ внутрь клеток.

У экспериментальных животных частичное угнетение этого механизма ак­тивного выхода Na+ через клеточные мембраны приводит к изменениям состава тканей и функций клеток, подобным тем, которые наблюдаются в эритроцитах, лейкоцитах, клетках скелетной мускулатуры и других тканей, взятых у больных с уремией. К числу этих изменений относятся соответственно повышенные и пониженные внутриклеточные концентрации Nа+ и К+ и уменьшение величины трансклеточного электрического напряжения. Было показано, что эти изменения можно в значительной степени устранить эффективным гемодиализом. Однако, если клетки (например, эритроциты), взятые у здоровых людей, инкубировать в сыворотке крови больных с уремией, эти изменения восстанавливаются. Было показано также, что и другие нарушения клеточных функций вносят свой вклад в изменения состава тканей при уремии. Например, стимулируемая Na+ и К+ активность АТФазы снижена в эритроцитах и в клетках ткани головного мозга, взятых соответственно у страдающих уремией людей и животных. Неясно, являются ли уремические токсины, вызывающие эти нарушения клеточных функ­ций, продуктами обмена, которые не были экскретированы, или же путствую­щими в организме в норме веществами, но вследствие снижения массы почек накапливающимися в избыточном количестве. Паратгормон и натрий-уремический гормон, являющиеся примерами веществ этой категории, рас­смотрены с этой точки зрения в гл. 218.

Какое влияние эти нарушения активного клеточного транспорта Na+ ока­зывают на организм больного с уремией? На основании уже рассмотренных соображений относительно патофизиологии процесса можно предположить, что при ХПН, вероятно, создаются аномально высокие внутриклеточные концентра­ции Na+ а следовательно, и осмотически индуцируемая гипергидратация кле­ток, в то время как считается, что в этих клетках имеется сравнительный недо­статок К+. Неминуемые в начале заболевания недомогание, анорексия, тошнота, рвота и понос у больных с ХПН в конечном итоге приводят к развитию класси­ческой белково-калорийной недостаточности и азотистому дефициту, часто сопровождающимся значительной потерей мышечной массы и жировых отложений. Из-за сопутствующей задержки в организме воды и натрия эти потери часто остаются незамеченными до наступления поздних стадий ХПН. В то время как большая доля увеличения общего количества воды в организме при уремии яв­ляется результатом увеличения объема внутриклеточной жидкости, наблюдается и увеличение объема внеклеточной жидкости. С началом проведения интермитти­рующего гемодиализа или после трансплантации почки у больных часто наблю­дается немедленное значительное снижение массы тела, обусловленное главным образом устранением этой гипергидратации. При успешной трансплантации поч­ки за начальным диурезом следует период внушительного увеличения массы тела, обусловленного восстановлением мышечной массы и отложений жира до. уровня, наблюдавшегося до начала заболевания. У больных, находящихся на хроническом диализе, анаболическая реакция не столь резко выражена даже в тех случаях, когда проводимая терапия считается оптимальной (главным обра­зом речь идет о восстановлении отложений жира). Если с помощью хрониче­ского диализа мышечную массу не удается восстановить до нормы, это может быть объяснено поступлением в организм недостаточного количества белка, кото­рое у больных с адекватным диализом следует поддерживать на уровне 0,8- 1,4 г/кг в сутки.

Уже упоминавшееся развитие дефицита внутриклеточной концентрации К+ при ХПН может быть вызвано поступлением неадекватного его количества в организм (несбалансированный пищевой рацион или чрезмерное ограничение по­требления калийсодержащих продуктов лечащим врачом), большими его потеря­ми (рвота, понос, мочегонные средства), снижением стимулированной Na+ и К+ активности АТФазы или сочетанием этих факторов. В дополнение к усиле­нию потерь K+ с мочой (которые могут быть значительными, если объем выделяе­мой мочи у больных с уремией остается сравнительно нормальным), часто наблюдаемые при ХПН высокие уровни содержания альдостерона в плазме крови могут также увеличивать суммарную секрецию К+ в просвет ободочной киш­ки, внося тем самым свой вклад в заметные потери К+ с каловыми массами и жидкостью. Несмотря на дефицит внутриклеточной концентрации К+, уровень содержания его в сыворотке крови при ХПН сохраняется в пределах нормы или слегка повышен - чаще всего вследствие метаболического ацидоза, который ин­дуцирует выход К+ из клеток. В дополнение к этому больные с уремией сравни­тельно резистентны к действию инсулина (ниже), гормона, который в нор­мальном состоянии увеличивает поглощение К+ скелетными мышцами.

Гипотермия. У экспериментальных животных инъекция мочи, мочевины или других задержанных в организме токсичных метаболитов может вызвать раз­витие гипотермии, и базальная выработка тепла снижается вскоре после нефрэктомии. Поскольку именно активный транспорт Na+ через клеточные мембраны является причиной выработки большей части энергии при основном обмене ве­ществ, считается, что обратно пропорциональная взаимосвязь между температу­рой тела и степенью выраженности азотемии частично обусловлена угнетением натриевого насоса какими-то задерживаемыми в организме токсинами. Диализ обычно возвращает температуру тела к ее нормальным значениям.

Углеводный обмен. У большинства больных с ХПН снижена способность утилизировать экзогенную глюкозу, что заключается главным образом в замед­лении темпа снижения концентрации глюкозы в крови до нормы после введения ее в организм. Уровень содержания сахара в крови при его измерении натощак обычно находится в пределах нормы или лишь слегка повышен; тяжелая сте­пень гипергликемии и/или кетоацидоз наблюдаются редко. Вследствие этого нарушение толерантности к глюкозе при ХПН обычно не требует специального лечения (отсюда и термин азотемический псевдодиа­бет). Поскольку выведение инсулина из плазмы крови и в конечном итоге его расщепление зависят главным образом от функции почек, то уровень содержа­ния инсулина в циркулирующей крови у больных с уремией имеет тенденцию к увеличению. В то время как у большинства больных с уремией уровень содер­жания инсулина в плазме крови при измерении натощак незначительно или умеренно повышен, в ответ на введение глюкозы наблюдается резкое его по­вышение. Реакция на внутривенное введение инсулина у больных с ХПН тоже аномальна, а скорость утилизации глюкозы периферическими тканями часто бы­вает значительно сниженной. Считают, что нарушение толерантности к глюкозе при уремии обусловлено главным образом этой периферической резистентностью к действию инсулина. К числу других факторов, возможно, вносящих свой вклад в нарушение толерантности к глюкозе, относятся внутриклеточный дефицит калия, метаболический ацидоз, повышенные концентрации глюкагона и других гормонов (включая катехоламины, гормон роста и пролактин), а также несметное число потенциально токсичных метаболитов, задерживаемых в организме при ХПН. У больных, страдающих истинным инсулинзависимым диабетом, часто наблюдается снижение потребности в инсулине при прогрессирующей азотемии - феномен, не связанный только со сниженным количеством поступающих в ор­ганизм калорий.

Метаболизм азота и жиров. Имея в виду, что способность к элиминации азотсодержащих конечных продуктов катаболизма белков при ХПН резко сни­жена, болезнь можно рассматривать как состояние белковой интолерантности. Как упоминалось выше, считают, что накопление этих конечных продуктов азотистого обмена является ведущей причиной появления признаков и симптомов уремического токсикоза.

При уремии часто наблюдаются гипертриглицеридемия и сниже­ние концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности, в то время как концентрация холестерина в плазме крови обычно остается в норме. Неизвестно, ускоряет ли уремия образование триглицеридов в печени и кишечнике. Хорошо известное липогенное действие гиперинсулинизма вносит свой вклад в усиление синтеза триглицеридов. Было показано, что скорость выведения триглицеридов из циркулирующей крови, которая зависит в значительной степени от фермента липопротеидлипазы, снижена при уремии; это нарушение не удается до конца устранить посредством гемодиализа. Высокая частота преждевременного развития атеросклероза, наблюдаемая у находящихся на хроническом диализе больных (ниже «Сердечно-сосудистые и легочные нарушения»), может быть связана, по меньшей мере частично, с этими нарушениями жирового обмена.

Диагноз хронической почечной недостаточности базируется на выявлении целого ряда признаков и симптомов, при наличии или в отсутствие снижения объема выделяемой мочи, но всегда сочетающихся с увеличением концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови. Дифференциальная диагностика между острой и хронической почечной недостаточностью затруднительна. Боль­шое значение имеет анамнез, особенно если до внезапного нарушения функции почек их деятельность была нормальной. Лабораторные исследования и физи­кальное обследование не могут оказать значительной помощи при дифференци­альной диагностике. Отличительным признаком хронической почечной недоста­точности является уменьшение размеров почек, выявляемое посредством ультра­звукового исследования, перитонеографии или на пиелограмме. Если не наблю­дается уменьшения размеров почек, для постановки диагноза может потребо­ваться исследование биоптата почек.

Как отмечалось ранее, ХПН в конечном итоге приводит к нарушению функ­ции всех систем органов организма человека. С появлением и все более распро­страняющимся применением в последние два десятилетия хронического диализа частоту развития и степень тяжести поражений почек удалось снизить, так что фактически везде, где медицина соответствует современному уровню, явные про­явления уремии в основном исчезли. Однако, к сожалению, даже оптимальная диализная терапия не является панацеей для больного с ХПН, потому что, как показано в табл. 220-2, некоторые из развивающихся в результате поражения почек нарушений не поддаются полному устранению диализом, а иные из них мо­гут даже прогрессировать, несмотря на проведение диализной терапии. Кроме того, как и многие современные и сложные методы лечения, фракционный перитонеальный диализ может спровоцировать специфические нарушения, кото­рые не наблюдались до проведения диализа; их следует рассматривать как ос­ложнения диализа.

Нарушения баланса жидкости, электролитов и кислотно-основного равно­весия (также гл. 41 и 42). Гомеостаз натрия и объема жид­кости. У большинства больных со стабильным течением ХПН при лаборатор­ных исследованиях выявляют умеренное увеличение суммарного количества Na+ и воды в организме, хотя клинических проявлений объективных признаков увеличения объема внеклеточной жидкости (ВКЖ) может и не быть. Однако при поступлении с пищей чрезмерных количеств соли и воды контролирование увеличения объема жидкости становится важной клинической и терапевтиче­ской задачей. Обычно поступление с пищей чрезмерного количества соли вносит свой вклад в развитие или утяжеляет существующие у больного застойную сердечную недостаточность, гипертензию, асцит и отеки. С другой стороны, гипонатриемия и увеличение массы тела являются типичными результатами избы­точного потребления воды, причем нарушения эти у большинства больных выра­жены сравнительно слабо и протекает бессимптомно. У большинства больных, суточное потребление жидкости в объеме, равном объему выделенной в сутки. мочи плюс около 500 мл, обычно обеспечивает поддержание концентрации Na+ в сыворотке крови на нормальном уровне. Гипернатриемия встречается при, ХПН сравнительно редко. У страдающих отеками при ХПН больных, не находя­щихся на диализе, прием мочегонных средств и умеренное ограничение потребления соли и воды являются главными успешными методами лечения. У находя­щихся на диализе больных, обладающих повышенным объемом жидкости в ор­ганизме, терапия должна включать проведение ультрафильтрации и ограничение потребления больными соли и воды в периоды между сеансами диализа.

Таблица 220-2. Клинические нарушения при уремии 1

Нарушения баланса жидкости и электролитов

Увеличение и уменьшение объема жидкости (У)

Гипернатриемия и гипонатриемия (У)

Гиперкалиемия и гипокалиемия (У)

Метаболический ацидоз (У)

Гиперфосфатемия и гипофосфатемия (У)

Гипокальциемия (У)

Эндокринно-метаболические нарушения

Почечная остеодистрофия (У или С)

Остеомаляция (Д)

Вторичный гиперпаратиреоз (У или С)

Нарушение толерантности к углеводам (У)

Гиперурикемия (У или С)

Гипотермия (У)

Гипертриглицеридемия (С)

Белково-калорийная недостаточность питания (У или С)

Нарушение роста и развития (С)

Бесплодие и половая дисфункция (С)

Аменорея (С)

Нервно-мышечные нарушения

Утомляемость (У)

Нарушение сна (С)

Головная боль (У или С)

Ослабление процесса мышления (У)

Летаргия (У)

Порхающее дрожание (У)

Мышечное сокращение (У)

Периферическая невропатия (У или С)

Синдром «беспокойных ног» (У или С)

Паралич (У или С)

Миоклония (У)

Судорожные припадки (У или С)

Мышечные судороги (Д)

Диализный дисэквилибрационный синдром (Д)

Диализное слабоумие (Д)

Миопатия (С или Д)

Сердечно-сосудистые и легочные нарушения

Артериальная гипертензия (У или С)

Застойная сердечная недостаточность или отек легких (У)

Перикардит (У)

Кардиомиопатия (У или С)

Уремическое легкое (У)

Ускоренный атеросклероз (С или Д)

Гипотензия и аритмии (Д)

Дерматологические нарушения

Бледность (У или С) Гиперпигментация (У, С или Д) зуд (С)

Экхимозы (У или С) Уремический озноб (У)

Желудочно-кишечные нарушения

Анорексия (У)

Тошнота и рвота (У)

Уремический запах изо рта (У)

Гастроэнтерит (У)

Язва желудка (У или С)

Желудочно-кишечное кровотечение (У, С или Д)

Гепатит (Д)

Рефрактерный асцит при гемодиализе (Д)

Перитонит (Д)

Гематологические и иммунологические нарушения

Нормоцитарная, нормохромная анемия (С)

Лимфоцитопения (С)

Геморрагический диатез (У или Д)

Повышенная восприимчивость к инфекционным болезням (У или С)

Спленомегалия и гиперспленический синдром (С)

Лейкопения (Д)

Гипокомплементемия (Д)

1 Фактически все нарушения, приведенные в этой таблице, полностью устраняются со временем в случае успешной трансплантации почки. Реакция этих нарушений на прово­димый гемо- или перитонеальный диализ более вариабельна. Символом (У) (улучше­ние) обозначены нарушения, которые приобретают меньшую выраженность при опти­мальной программе диализа и связанной с ним терапии; символом (С) (стойкие) - те которые продолжают существовать или даже прогрессировать, несмотря на опти­мальную программу диализа; символом (Д) (диализные) -те, которые развиваются только после начала проведения диализной терапии.

У больных с ХПН имеются серьезные нарушения почечных механизмов, сохранения Na+ и воды в организме (детально это рассмотрено в гл. 218). Под, влиянием какой-либо внепочечной причины повышенной потери жидкости (напри-, мер, рвота, диарея, лихорадка) у этих больных резко снижается объем ВКЖ, симптомами которого являются сухость во рту, сухость других слизистых обо­лочек, головокружение, обморок, тахикардия, пониженное наполнение яремных. вен, ортостатическая гипотензия и даже сосудистый коллапс. Уменьшение объема внеклеточной жидкости обычно приводит к ухудшению остаточной функции, почек, и у страдающего слабовыраженной ХПН больного, у которого прежде было стабильное, бессимптомное состояние, появляются симптомы и признаки явной уремии. Осторожное восстановление объема жидкости в организме обычно приводит к нормализации объемов внеклеточной и внутриклеточной жидкости и часто, но не всегда возвращает функцию почек к предшествующему стабиль­ному состоянию.

Гомеостаз калия . Иногда у больных с ХПН лабораторные анализы показывают нарушения баланса К+ (гл. 41 и 218), но эти нарушения редко сопровождаются клиническими симптомами, если СК.Ф не опускается ниже 5 мл/мин или не имеет место дополнительное поступление К+ в организм - эндогенного (гемолиз, травма, инфицирование) или экзогенного (долго хранив­шаяся кровь, К+- содержащие лекарственные средства). Несмотря на прогресси­рование почечной недостаточности, у большинства больных вплоть до терминаль­ных стадий уремии поддерживается нормальная концентрация К+ в сыворотке крови. Как было показано в гл. 218, эта способность поддерживать баланс К+ при прогрессирующей почечной недостаточности обусловлена адаптационны­ми изменениями, происходящими в дистальных почечных канальцах и в ободоч­ной кишке, т. е. в тех местах, где альдостерон и другие факторы способствуют повышению секреции К+. Олигурия или повреждение ключевых адаптационных механизмов приводят к развитию гиперкалиемии, что может иметь потенциально угрожающее воздействие на функцию сердца. Антикалийурические лекарственные средства, такие как спиронолактон или триамтерен, следует применять при лечении страдающих ХПН больных с величайшей осторожностью. Гиперкалиемия при ХПН может быть также индуцирована резким снижением величины рН артериальной крови, поскольку ацидоз связан с выходом К+ из внутрикле­точной жидкости во внеклеточную. Клиническая значимость показателя выражен­ности водородно-калиевого обмена заключается в том, что изменению величины рН крови на 0,1 соответствует изменение концентрации К+ в сыворотке крови приблизительно на 0,6 ммоль/л. В случае индуцированной ацидозом гипер­калиемии наиболее эффективным является введение бикарбоната натрия. Для быстрого снижения концентрации К+ в сыворотке крови целесообразно внутри­венное введение инсулина и D-глюкозы, в то время как долговременное контролирование гиперкалиемии осуществляют с применением ионообменной смолы - полистиролсульфоната натрия (кайексалат). У тех больных, у которых развивается стойкая гиперкалиемия в отсутствие избыточного поступления K+ в организм, олигурии или острого ацидоза, следует рассмотреть вероятность на­личия гипоренинемического гипоальдостеронизма. У больных с этим синдромом наблюдаются снижение концентрации ренина и альдостерона в плазме крови, и у них часто диагностируют сахарный диабет.

Гипокалиемия, обусловленная сниженной способностью почек сохра­нять К+, редко встречается при большинстве форм ХПН. В тех случаях, когда у этих больных развивается гипокалиемия, скрытой причиной ее может являться сниженное содержание К+ в пищевом рационе, обычно в сочетании с избыточной диуретической терапией или потерями К+ через желудочно-кишечный тракт. Если гипокалиемия развивается в результате первичной потери К+ с мочой, это может означать нарушение исключительно его почечной реабсорбции или, что гораздо чаще, быть связано с нарушениями транспорта других растворенных в плазме крови веществ, как это имеет место при синдроме Фанкони, ацидозе почечных канальцев или других видах наследственных или приобретенных тубулоинтерстициальных заболеваний (гл. 226 и 228). Детальное рассмотрение клинических последствий гипокалиемии и гиперкалиемии и основы ведения больных с такими нарушениями проведено в гл. 41.

Метаболический ацидоз . При прогрессирующей почечной недоста­точности суммарная суточная экскреция кислот и образование буферов сни­жаются ниже уровня, необходимого для поддержания наружного баланса ионов водорода. Неотвратимым результатом этого является развитие метаболического ацидоза, а участвующие в этом механизмы рассмотрены в гл. 218. У боль­шинства больных со стабильной почечной недостаточностью введения 10- 15 ммоль/сут бикарбоната натрия или цитрата натрия обычно достаточно для коррекции ацидоза. Однако больные с ХПН особенно предрасположены в ответ на внезапное поступление кислоты в организм (из эндогенного или из экзогенного источника) к развитию сильного ацидоза, для коррекции которого требуются более значительные количества щелочи. При введении натрия следует уде­лять птальное внимание объему содержащейся в организме больного жидкости.

Фосфор, кальций и кости . Как было показано детально в гл. 218, концентрация фосфора в сыворотке крови начинает возрастать, когда СКФ стано­вится ниже 25% от нормального уровня. Отложение кальция в костях критиче ским образом зависит от наличия фосфора; поэтому накопление фосфора в плазме крови способствует поступлению кальция в кость и тем самым вносит свой вклад в развитие гипокальциемии и повышение уровня содержания паратгормона в плазме крови, наблюдаемого при ХПН.

Гипокальциемия при ХПН является также результатом снижения спо­собности пораженных почек синтезировать 1,25-дигидрокси-витамин D 3 , являющийся активным метаболитом витамина D (220-1). Когда уровень содержания этого активного метаболита в циркулирующей крови низок, происходит нарушение реабсорбции кальция в кишечнике. И, наконец, у больных с прогрессирующей ХПН может быть нарушена способность парат­гормона мобилизовывать соли кальция из костей. Несмотря на эти различные причины, вызывающие гипокальциемию, такие симптомы, как тетания, редко наблюдаются у больных, если только лечение не заключается во введении боль­ших количеств щелочи.

Повышенная выработка паратгормона, нарушенный метаболизм витамина D, хронический метаболический ацидоз и чрезмерные потери кальция с калом - все эти факторы вносят свой вклад в поражение костей при уремии (220-1). Термины почечная, или метаболическая, остеодистрофия недостаточно точно отражают ряд выраженных поражений костей, включающих остеомаляцию, кистозно-фиброзный остит, остеосклероз и (особенно у детей) за­держку роста костей. Хотя клинические симптомы поражения костей наблюдаются редко и развиваются менее чем у 10% больных с прогрессирующей почечной не­достаточностью перед началом диализной терапии, радиологические и гистологи­ческие изменения наблюдаются приблизительно у 35 и 90% больных соответст­венно. У больных, получающих лечение с помощью диализа в течение нескольких лет, симптомы поражения костей являются основной причиной жалоб и требуют птального внимания со стороны врача. Почечная остеодистрофия наблюдается чаще у детей в период роста, чем у взрослых, и особенно у больных, страдающих врожденными аномалиями развития почек, связанными с очень медленно про­грессирующей почечной недостаточностью. При рентгенологическом обследовании выявляют три типа повреждений: 1) изменения, аналогичные тем, которые опи­саны у детей, страдающих рахитом, вызванным нарушениями питания, а именно расширенные остеоидные швы в растущем крае костей (так называемый почеч­ный рахит)-; 2) изменения костей при вторичном гиперпаратиреозе (кистозно-фиброзный остит), характеризующиеся остеокластической резорбцией костей и появлением субпериостальных эрозий, особенно в фалангах, длинных костях и дистальных концах ключиц; 3) остеосклероз, определяе­мый по увеличенной плотности костей в верхних и нижних краях позвонков, что ведет к появлению так называемого позвоночника грубой вязки.

При почечной остеодистрофии существует тенденция к самопроизвольным переломам, причем консолидация кости часто происходит слишком медленно, Чаще всего это касается ребер. При почечной остеодистрофии может развиться болезненность суставов, вызванная отложением кальция в суставных сумках или других околосуставных структурах. Боли в костях обусловлены как кистозно-фиброзным оститом, так и остеомаляцией. Первоначально считали, что остео­маляция является вторичной по отношению к снижению количества 1,25-дигидроксихолекальциферола. В настоящее время установлено, что по меньшей мере один из компонентов остеомаляции обусловлен отложением алюминия и/или же­леза в зонах кальцификации. Считают, что алюминий извлекается из содержа­щей избыточные его концентрации диализной жидкости, а также из содержа­щих алюминий фосфорсвязывающих гелей. Избыток железа образуется в ре­зультате частых переливаний крови. Значительная выраженность болей в костях означает, что у больного имеется и проксимальная миопатия, вызывающая аномальные изменения походки и приводящая даже к вынужденным остановкам при ходьбе. У больных с трансплантированной почкой наблюдается повышенная частота случаев развития асептического некроза бедренной кости, воз­можно, в связи с действием таких факторов, как длительное лечение корти­костероидами, вторичный гиперпаратиреоз и нарушения метаболизма вита­мина D.

У больных с ХПН часто наблюдается тенденция к внекостной, или метастатической, кальцификации, особенно когда произведение каль­ций фосфор превышает 60. Обычными местами метастатической кальцифика­ции являются кровеносные сосуды среднего размера, подкожная клетчатка, сус­тавные и околосуставные ткани, миокард, глаза и легкие.

220-1. Патогенез заболевания костей при хронической почечной недостаточ­ности.

Ведение больных с почечной остеодистрофией включает в себя уменьше­ние содержания фосфора в пищевом рационе до 1 г, а также использования фосфорсвязывающих веществ. Дополнительное введение кальция, главным обра­зом за счет умеренного увеличения концентрации ионов Са 2 + в диализате, перо­рального введения кальция (1-1,5 г в сутки), а также попыток усилить абсорб­цию кальция в кишечнике посредством 1,25-дигидроксихолекальфицерола или дигидротахистерола могут ослабить проявления кистозно-фиброзного остита, ос­теомаляции и миопатии. Использование при лечении фосфорсвязывающих веществ, кальция и витамина D следует начинать в ранней стадии хронической почечной недостаточности, для того чтобы можно было предотвратить развитие гиперпаратиреоза и поражения костей. Концентрацию фосфора в сыворотке крови перед введением кальция и/или аналогов витамина D следует поддержи­вать на уровне ниже 45 мг/л, для того чтобы избежать развития метастатической кальцификации.

Другие растворенные вещества. К числу нарушений обмена других неорганических растворенных веществ при ХПН относятся гиперурикемия и гипермагниемия. Задержка в организме мочевой кис­лоты является распространенным характерным признаком ХПН, но это редко приводит к развитию симптоматической подагры. Гипофосфатемия - это след­ствие чрезмерного перорального введения фосфорсвязывающих гелей. Поскольку при ХПН существует тенденция к увеличению концентрации магния в сыворотке крови, следует избегать применения магнийсодержащих антацидов и слабитель­ных средств.

Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы и легких. Задержка жидкости в организме больных с уремией часто приводит к развитию застойной сердечной недостаточности и/или отека легких. Уникальная форма застоя крови в легких и отека легких может наблюдаться при уремии даже в отсутствие по­ступления в организм повышенного количества жидкости, и эти нарушения обыч­но протекают на фоне нормального или слегка повышенного значения внутри-сердечного и легочного давления. Рентгенологически это характеризуется засто­ем крови в сосудах вокруг корня легких, имеющим форму «крыла бабочки» и обусловленным повышенной проницаемостью мембраны альвеолярных капилля­ров. Этот отек легких, протекающий на фоне низкой величины артериального давления, так же как и сердечно-легочные нарушения, связанные с увеличением объема циркулирующей крови, легко и быстро корректируются при помощи энергично проводимого диализа.

Артериальная гипертензия - самое распространенное осложне­ние, наблюдаемое в терминальной стадии заболевания почек. Если у такого боль­ного артериальное давление находится в пределах нормы, это означает следую­щее: 1) больной страдает заболеванием почек, характеризующимся выведением с мочой больших количеств соли (например, поликистоз, кистозное поражение мозгового вещества или хронический пиелонефрит); 2) больной проходит курс гипотензивного лечения; 3) у больного имеется истощение запасов жидкости в организме, что обусловлено избыточными потерями жидкости через желудочно-кишечный тракт в результате чрезмерного или проводимого без согласования с врачом приема мочегонных средств. Поскольку избыток жидкости в организ­ме - основная причина гипертензии у больных с уремией, нормальное артери­альное давление можно восстановить при помощи диализа. Тем не менее у не­которых больных вследствие гиперренинемии гипертензия сохраняется, несмотря на жесткое ограничение поступления в организм соли и воды и ультрафильтра­цию. В большинстве случаев эффективно обычное лечение гипотензивными ле­карственными средствами. У небольшой части таких больных развивается ускоренная, или злокачественная, гипертензия, проявляющаяся значительным повышением систолического и диастолического давления, выра­женной гиперреиинемией, энцефалопатией, судорожными припадками, измене­ниями сетчатки и отеком диска зрительного нерва. Применение более сильно­действующих лекарственных средств, таких как диазоксид, миноксидил, каптоприл и нитропруссид, в сочетании с контролированием объема внеклеточной жидкости обычно позволяет обеспечить коррекцию такой гипертензии и устраняет необходимость выполнения двусторонней нефрэктомии.

Перикардит, когда-то представлявший собой распространенное ослож­нение ХПН, в настоящее время наблюдается редко благодаря раннему началу проведения диализа. Считают, что причиной развития перикардита у больных с ХПН служат задерживаемые в организме метаболические токсины. Весьма не­обычные случаи выявления перикардита у тех больных, которым проводится адекватный диализ, обычно бывают обусловлены или вирусной ифекционной болезнью, или системным заболеванием.

Клиническое проявление перикардита у больных с уремией аналогично про­явлению перикардита другой этиологии (гл. 194), за исключением того, что при проведении перикардиоцентеза обнаруживают геморрагическую жидкость. Рекомендуется лечение с помощью интенсивного диализа, а использования анти­коагулянтов следует избегать, чтобы свести к минимуму возможность возникнове­ния геморрагической тампонады сердца. Пероральный прием индометацина помо­гает снять боли при перикардите. Эффективным средством предотвращения там­понады сердца у некоторых больных служит перикардиоцентез с введением в перикардиальную полость воздуха или стероидов. Целесообразность проведения перикардэктомии следует рассматривать только в том случае, если консервативные методы лечения окажутся неэффективными.

Клинический опыт применения хронического диализа, накопленный за по­следние десятилетия, выявил настораживающе высокую частоту ускоренного раз­вития у таких больных атеросклероза, ведущего к появлению тяжелых поражений сосудов сердца, головного мозга и периферических сосудов. В ка­честве многочисленных причин развития этих осложнений рассматривают долго­временную гипертензию, гиперлипидемию, нарушение толерантности к глюкозе, хроническое повышение величины минутного объема сердца, а также метастати­ческую кальцификацию сосудов и миокарда.

Гематологические нарушения. При ХПН развивается нормохромная, нормоцитарная анемия, приводящая к повышенной утомляемости и апатии. ХПН сопровождается угнетением эритропоэза, обусловленным как дей­ствием задерживаемых в организме токсинов на костный мозг, так и снижением биосинтеза эритропоэтина, пораженными почками или наличием ингибиторов эритропоэтина. Возникает также гемолиз, в развитие которого свой вклад вно­сит наличие экстракорпускулярного дефекта, поскольку продолжительность жизни эритроцитов, взятых от здоровых людей, снижается после переливания этих клеток больным уремией, а эритроциты, взятые от больных с ХПН, сохра­няют сравнительно нормальную продолжительность жизни, будучи введенными в организм здоровых людей. Потери крови через желудочно-кишечный тракт и при хроническом диализе также играют определенную роль в развитии ане­мии; в некоторых случаях в этом может быть повинен и гиперспленизм. У находящихся на гемодиализе больных возможны повышенные кровопотери, обусловленные необходимостью использовать гепарин во время диализа. При ХПН переливания крови оказывают угнетающее действие на эритропоэз, и из-за повышенного ка развития гепатита и гемосидероза они показаны лишь в тех случаях, когда анемия осложняет протекание других скрытых заболеваний (на­пример, заболевания венечных сосудов или сосудов мозга). Установлено, что лечение андрогенами активизирует эритропоэз у некоторых больных, находящихся на диализе, не подвергавшихся ранее нефрэктомии. Парентеральное или перо­ральное введение препаратов железа показано только больным, страдающим подтвержденным анализами дефицитом железа, обусловленным хронической кровопотерей. У больных, которым проводятся многочисленные переливания крови, птальное внимание следует уделять возможности развития гемохроматоза. С целью возмещения происходящих при диализе хронических потерь фолиевой и аскорбиновой кислот и растворимых витаминов группы В больным следует назначать прием этих препаратов.

Аномальный гемостаз - еще одно распространенное нарушение при ХПН, характеризующееся тенденцией к возникновению аномальной крово­точивости и появлению подкожных кровоизлияний. Самое большое беспокойство вызывают кровотечения из хирургических ран или самопроизвольные желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения в полость перикарда и в свод черепа в виде субдуральной гематомы или внутримозгового кровоизлияния. При уремии развиваются дефекты свертывания крови - увеличивается время кровотечения, снижается активность фактора III тромбоцитов, нарушаются агрегация тромбо­цитов и их адгезивность, а также снижаются затраты фактора II. Снижение активности фактора III коррелирует с повышением уровня содержания гуанидиноянтарной кислоты в плазме крови и может быть в значительной степени скорректировано при помощи диализа, тогда как увеличение времени кровотече­ния продолжает оставаться распространенным явлением даже у тех больных, которым проводится адекватный диализ.

При уремии нарушаются процесс образования и функции лейкоцитов, что ведет к повышению восприимчивости больного к инфекциям. При ХПН развиваются лимфоцитопения, атрофируются лимфоидные структуры, в то время как продуцирование нейтрофильных гранулоцитов претерпевает сравни­тельно мало изменений. Тем не менее существуют данные, заставляющие предполо­жить, что лейкоциты всех типов подвержены неблагоприятным изменениям под воз­действием сыворотки крови больных с уремией. Среди наиболее широко докумен­тированных нарушений, развивающихся в лейкоцитах больных с уремией, отмеча­ют снижение хемотаксиса, приводящее к ослаблению острой воспалительной ре­акции и задержку замедленной гиперчувствительности. У больных с уремией отмечают тенденцию к менее выраженной лихорадочной реакции в ответ на раз­витие инфекционного процесса, что значительно затрудняет выявление такового. На функцию лейкоцитов у больных с ХПН отрицательно влияют и такие сопутст­вующие факторы, как ацидоз, гипергликемия, белково-энергетическая недоста­точность питания и гиперосмоляльность сыворотки крови и тканей (обусловлен­ная азотемией). Нарушаются и барьерные функции слизистых оболочек по от­ношению к инфекционному агенту, а у находящихся на диализе больных со­судистые катетеры часто играют роль входных ворот для проникновения пато­генных микроорганизмов, в частности стафилококков. Противовоспалительные стероиды и иммуносупрессивные лекарственные средства увеличивают к развития серьезных инфекционных осложнений. У больных, которым проводится диализ с использованием изготовленных из целлофана мембран, часто выявляют преходящую лейкопению (гл. 221).

Нервно-мышечные нарушения. Среди самых ранних симптомов уремии на­блюдаются и слабо выраженные нарушения функции центральной нервной сис­темы, включая неспособность к концентрации внимания, сонливость или бессон­ницу. Затем появляются некоторые нарушения поведенческих реакций, потеря памяти и ошибки в оценках, часто сочетающиеся с признаками нервно-мышеч ной раздражимости, включая икоту, судороги и непроизвольные сокращения и подергивания больших групп мышц. В терминальной стадии уремии часто наблю­даются порхающее дрожание, миоклония и хорея, а также ступор, судорожные припадки и кома. Многие из этих нервно-мышечных осложнений тяжелой уре­мии удается скорректировать диализом, хотя на ЭЭГ можно выявить стойкие неспецифические изменения.

Периферическая невропатия - сравнительно частое осложнение прогрессирующей ХПН. Вначале поражение чувствительных нервов бывает более выражено, чем двигательных; нижние конечности поражаются в большей сте­пени, чем верхние, а дистальные отделы конечностей - чем проксимальные. У не­которых больных с уремией проявляется синдром «беспокойных ног», характе­ризующийся нечеткими ощущениями дискомфорта в ступнях и нижних отделах голени, а также частыми движениями голеней. Если не начать проведение диали­за, вскоре после возникновения нарушений чувствительности, то за ними после­дует развитие двигательных нарушений, часто приводящих к утрате глубоких сухожильных рефлексов, слабости, параличу малоберцового нерва (отвислая стопа) и в конечном итоге к вялой тетраплегии. В соответствии с этим появление ранних признаков периферической невропатии обычно рассматривают как прямое показание к началу проведения диализа или выполнение трансплантации почки.

Существуют два вида неврологических нарушений, по-видимому, пущих исключительно больным, находящимся на хроническом диализе. Первое - это синдром диализного слабоумия, наблюдаемый у больных, находящихся на диа­лизе на протяжении нескольких лет. Синдром характеризуется расстройством речи, миоклонией, слабоумием, судорожными припадками; в конечном итоге больной умирает. Было высказано предположение об интоксикации алюминием как возможной причине развития этого синдрома. Однако нельзя исключить влия­ние каких-либо других факторов на развитие синдрома, поскольку он наблюдает­ся лишь у очень небольшой части больных, у которых в крови выявляли повы­шенные концентрации алюминия. Другое нарушение - дисэквилибрационный диализ - развивается во время нескольких первых сеансов диализа в связи с быстрым снижением уровня содержания мочевины в крови. Тошнота, рвота, сонливость, головные боли и даже большие эпилептические припадки развивают­ся вследствие быстрого (индуцированного диализом) изменения величины рН и уменьшения осмоляльности внеклеточной и внутриклеточной жидкостей внутри черепа, ведущих к отеку мозга и повышению внутричерепного давления.

Желудочно-кишечные нарушения. Анорексия, икота, тошнота и рвота яв­ляются распространенными ранними проявлениями уремии. Тщательно контро­лируемое ограничение количества белка в пищевом рационе больных, начатое в ранней стадии заболевания, помогает замедлить прогрессирование почечной недостаточности, а также уменьшить вероятность развития рвоты и тошноты в поздних стадиях заболевания. Больных, страдающих тяжелой белково-калорийной недостаточностью питания, не следует ограничивать в потреблении белка. Уремический запах изо рта, запах мочи при дыхании, появляется в результате расщепления содержащейся в слюне мочевины и превращения ее в аммиак и часто сочетается с неприятными вкусовыми ощущениями. В очень поздних стадиях ХПН в любом отделе желудочно-кишечного тракта могут воз­никнуть изъязвления слизистой оболочки, ведущие к кровопотере, - так назы­ваемый уремический гастроэнтерит. Особенно распространена язвенная болезнь желудка, развивающаяся у 25% больных уремией. Неизвестно, связана ли такая высокая заболеваемость с повышенной кислотностью желудочного сока, с гипер­секрецией гастрина или с вторичным гиперпаратиреозом. Выраженность боль­шинства желудочно-кишечных симптомов, за исключением обусловленных язвен­ной болезнью желудка, уменьшается при проведении диализа. У находящихся на хроническом диализе больных редко наблюдается синдром идиопатического асцита, который развивается, предположительно, в результате поступления в ор­ганизм чрезмерно больших количеств жидкости и/или хронического пассивного застоя крови в печени. Для больных с хронической почечной недостаточностью, особенно тех, которые страдают поликистозом почек, характерна повышенная частота развития дивертикулеза. Вирусный гепатит более распространен у боль­ных, находящихся на хроническом диализе, и детально рассмотрен в гл. 221.

Эндокринно-метаболические нарушения. Мы уже рассмотрели распространен­ные нарушения функции паращитовидных желез, метаболизма глюкозы и инсу­лина, а также липидную, белково-калорийную и другие виды недостаточности питания, характерные для уремии. Функции гипофиза, щитовидной железы и надпочечников сохраняются в пределах нормы, часто даже несмотря на наличие поддающихся определению изменений концентрации тироксина, гормона роста, альдостерона и кортизола в циркулирующей крови. У женщин снижается кон­центрация эстрогена и ранними проявлениями уремии являются аменорея и не­способность сохранить беременность до конечного срока. Хотя нормальная мен­струальная функция часто восстанавливается после начала хронического диали­за, беременность редко заканчивается родами. У мужчин с ХПН, включая тех, кто находится на хроническом диализе, часто наблюдаются импотенция, олигоспермия и дисплазия зародышевых клеток, снижение концентрации тестостерона в плазме крови. У подростков возможно замедление роста и полового созрева­ния, даже у тех из них, которые находятся на хроническом диализе.

Дерматологические нарушения. Кожные изменения многочисленны. В этом нет ничего удивительного, если учесть наличие анемии (бледность), нарушения гемостаза (экхимозы и гематомы), отложений кальция и вторичного гиперпаратиреоза (зуд, экскориации), гипогидратации (плохой тургор кожи, сухость сли­зистых оболочек) и общих последствий белково-калорийной недостаточности питания для кожи. Желтовато-бледный оттенок кожи может отражать сочетанное влияние анемии и задержания в организме различных пигментированных метаболитов, или урохромов. При прогрессирующей уремии концентрация моче­вины в поте может достичь довольно высоких значений, так что после испарения пота на поверхности кожи можно обнаружить тонкий слой белого порошка - так называемый уремический (мочевинный) иней. Хотя многие поражения кожи излечиваются с помощью диализа, уремический зуд может оказаться стойким и обычно он не поддается воздействию большинства методов системной или местной терапии. Гемохроматоз проявляется синевато-серовато-бронзовым оттен­ком кожи и часто наблюдается у тех из находящихся на диализе больных, кото­рым проводят многократные переливания крови.

Потеря почками своих нормальных клеточных элементов у больных с хронической почечной недостаточностью обуславливает недостаточные образование аммиака, бикарбонатных анионов и экскрецию протонов в виде временно существующего аммониевого катиона. Одновременно падает экскреция протонов вместе с фосфатным и другими анионами. Все это обуславливает метаболический ацидоз при высоком анионном пробеле плазмы, который растет из-за задержки при низкой скорости клубочковой фильтрации во внеклеточной жидкости фосфатного и других (сульфатного в частности) анионов.

Если развитие хронической почечной недостаточности приводит к падению водного диуреза, то возникает гипонатриемия.
Низкая реакция соответствующих клеточных элементов нефрона по отношению к действию антидиуретического гормона приводит к гипернатриемии.
Падение скорости клубочковой фильтрации приводит к гиперкалиемии, которая может быть причиной чреватых летальным исходом сердечных артимий.
Азотемия - рост содержания азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке, который у больных с хронической почечной недостаточностью еще не проявляет себя клиническими признаками уремического синдрома.

Уремия - это азотемия, которая проявляет себя уремическим синдромом. Скорость клубочковой фильтрации может снижаться бессимптомно на 90% от исходного нормального уровня. Уремический синдром развивается тогда, когда скорость клубочковой фильтрации падает до уровня 10 мл/мин и ниже.
Повреждения почек как причину хронической почечной недостаточности обуславливают заболевания разного генеза: диабет, гипертоническая болезнь как причина нефросклероза, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, кистозная болезнь почек и др.

Наиболее частая причина хронической почечной недостаточности - это инсулинзависимый сахарный диабет как причина диабетической микроангиопатии на уровне почек (диабетическая нефропатия).
Морфопатогенез диабетической неф-ропатии составляет очаговый и распространенный склероз почечных клубочков. Первый из признаков диабетической нефропатии - это появление в моче небольших количеств альбумина (микроальбуминемия). В дальнейшем протеинурия может даже обусловить нефротический синдром. Вскоре после появления про-теинурии возникает азотемия, которая в среднем через 4-5 лет трансформируется в уремию. Итогом диабетической нефропатии является болень почек терминальной стадии.

Инсулинзависимый сахарный диабет вызывает диабетическую нефропатию у трети больных. При неинсулинзависимом сахарном диабете также может развиться диабетическая нефропатия.
Хроническая артериальная гипертензия - это вторая по частоте причина хронической почечной недостаточности. Морфопатогенез диабетической нефропатии складывается из утолщения стенок почечных артериол. Утолщение почечных артериол - это отчасти результат влияния повышенной действующей концентрации ангиотензина II как фактора клеточного роста гладкомышечных клеток сосудистой стенки в крови больных эссенциальной артериальной гипертензией.
Почечная недостаточность вследствие хронической артериальной гипертензии прогрессирует медленно. Первыми признаками почечной недостаточности вследствие первичной артериальной гипертензии являются незначительная протеинурия и небольшое увеличение осадка мочи.

Гломерулонефриты - третья по частоте причина хронической почечной недостаточности. У части больных хроническую почечную недостаточность с риском развития болезни почек терминальной стадии обуславливают системная красная волчанка и синдром Гудпасчера. Поликистозная болезнь почек (одна из причин хронической почечной недостаточности) - это моногенная болезнь, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Хронический интерстициальный нефрит - это результат действия на паренхиму почек таких экзогенных ядов, как свинец и другие (некоторые анальгетики и пр.).

Под болезнью почек конечной стадии (итог развития хронической почечной недостаточности) понимают декомпенсированную стадию хронической почечной недостаточности, которую у 30% больных обуславливает диабетическая нефропатия.
Морфопатогенез болезни почек конечной стадии складывается из пролиферации гладкомышечных элементов сосудистой стенки, которая обуславливает обтурацию почечных микрососудов. При этом стимулом пролиферации гладкомышечных клеток является ишемия. Кроме того, морфопатогенез в данном случае характеризуют венозный тромбоз, пролиферация гранулярных клеток стенок артериол и эпителиоцитов капсулы Боумена.

Разные заболевания повреждают нефроны по-разному, то есть вначале подвергают патологическим изменениям какой-либо определенный сегмент нефро-на. В дальнейшем патологический процесс на уровне нефрона всегда снижает клубочковую фильтрацию, и в последующем нефроны организуются (замещаются коллагеном). В результате оставшиеся нефроны функционируют более интенсивно, чтобы компенсировать потерю структурно-функциональных единиц почек (гипотеза интактного нефрона). Для компенсаторного усиления функции на уровне интактных нефронов возрастают их масса и размеры и экскреция осмолей одним нефроном. Рост экскреции осмолей одним интактным нефроном невозможен без усиления скорости клубочковой фильтрации, которая растет через спазм эфферентных артериол. Спазм эфферентных артериол через повышение гидростатического давления в клубочках нефронов вызывает повреждения их клеточных элементов (фокальный гломерулосклероз), что повреждает интактные
нефроны и обуславливает прогрессирование падения скорости клубочковой фильтрации всех почек и хронической почечной недостаточности. Данный патогенетический механизм как частный случай механотрансдукции получил название гиперфильтрации.
Кроме гиперфильтрации в развитии хронической почечной недостаточности предположительно играет роль действие таких патогенетических механизмов, как отложение в клубочках липидов, а также захват макромолекул клетками мезангия как причина патологических изменений ранее интактных нефронов.

Несмотря на то, что так называемый «уремический токсин» до сих пор не идентифицирован, самыми ранними симптомами уремии являются признаки эндотоксикоза: утомляемость, нарушенный сон, сниженный аппетит, тошнота и рвота. Токсемия при уремическом синдроме оказывает негативное влияние на центральную нервную систему. В результате снижается порог судорожной реакции. Низкий порог судорожной реакции у больных с уремией обуславливает тремор и выраженные судороги. Кроме того, уремический синдром характеризует депрессия когнитивных функций. Тяжесть расстройств интегративных функций нервной системы по мере нарастания уремии прогрессирует от умеренных патологических изменений электроэнцефалограммы до комы. Длительная уремия вызывает дисфункции на уровне афферент в составе периферических нервов (периферическая сенсорная нейропатия).

Дефицит эритропоэтина у больных с хронической почечной недостаточностью служит причиной нормохромной и нормоцитарной анемии. Эндотоксикоз при уремии вызывает патологические изменения функционального состояния тромбоцитов, что обуславливает геморрагический диатез. Уремический эндотоксикоз снижает эффективность неспецифической иммунной защитной реакции фагоцитоза нейтрофилами, что отрицательно влияет на резистентность по отношению к инфекции.

По мере снижения общего числа нормальных клеточных элементов почек в них падает образование (витамин-D)-гормона (кальцитриола). Это снижает всасывание кальция из просвета кишечника у больных с уремическим синдромом.
Одновременно во внеклеточной жидкости в результате падения скорости клубочковой фильтрации возрастает концентрация фосфатных анионов. Фосфатные анионы связывают во внеклеточной жидкости свободные ионы кальция. Образующаяся соль выпадает в осадок в мягких тканях, что служит причиной их осси-фикации. Низкая концентрация свободных ионов кальция в циркулирующей плазме крови служит причиной усиленной секреции паратгормона, то есть развивается вторичный гиперпаратиреоз. Высокая действующая концентрация паратгормона повышает активность остеокластов таким образом, что развивается почечная остеодистрофия, то есть патологическое снижение жесткости длинных трубчатых костей при образовании в них патологических полостей.
Протеинурия - это патологическое состояние вследствие потерь с мочой за сутки более, чем 150 мг белка. Массивная протеинурия - потеря за сутки с мочой более, чем 3,5 г белка. Протеинурия - следствие повреждения барьера между просветом капилляров нефрона и его «мочевым пространством» (фильтрационного барьера почечных клубочков), в результате которого белки попадают из крови капилляров клубочков в состав ультрафильтрата и конечной мочи.

При заболеваниях, в основе которых лежит в основном повреждение канальцев нефрона (интерстициальный нефрит и др.), снижается реабсорбция из просвета канальцев низкомолекулярных белков сыворотки крови (бета-два-микроглобулины, лизоцим и др.), которые в физиологических условиях свободно попадают в состав ультрафильтрата клубочков. В результате низкомолекулярные белки появляются в составе конечной мочи (канальцевая протеинурия). При этом существенно не возрастает перемещение в ультрафильтрат альбуминов плазмы крови, и больной теряет с мочой за сутки 1 -3 г белка. Компенсаторно, в ответ на потерю с мочой низкомолекулярных белков, в ней возрастает содержание миоглобина, белка Бенc-Джонса (димер, состоящий из двух легких цепей). В результате коллоидно-осмотическое давление плазмы крови не снижается.

Если рост гидростатического давления в капиллярах почечных клубочков (артериальная гипертензия, увеличение объема внеклеточной жидкости, компенсаторный спазм эфферентных артериол почечных клубочков интактных нефронов при хронической почечной недостаточности и др.) обуславливает преобладание ультрафильтрации в почечных клубочках над общей реабсорбционной способностью почек, то возникает протеинурия, которую называют фильтрационной.

Когда патологический процесс на уровне почечных клубочков повреждает преимущественно гликосиало-протеиновое покрытие подоцитов почечных клубочков, то отрицательно заряженные полианионные гликопротеины на поверхности подоцитов своими зарядами не отталкивают отрицательно заряженные белки плазмы крови (альбумины и др.), и данные протеины попадают в состав ультрафильтрата и мочи.
Базальная мембрана почечных клубочков препятствует попаданию в состав Ультрафильтрата молекул с относительной молекулярной массой, большей, чем 100 000 (выше, чем у молекул альбуминов). Когда патологические изменения (повреждения) фильтрационного барьера клубочков захватывают базальную мембрану, то данные белки появляются в моче.

При патологических изменениях третьего элемента фильтрационного барьера почечных клубочков, эндотелия почечных капилляров, задерживающего клетки крови, в моче появляются эритроциты, то есть возникает гематурия.
Болезни почек, разрушающие фильтрационные барьеры клубочков (гломеру-лонефриты и др.), вызывают протеинурию, которую определяют как клубочковую.