Лекарственное лечение рака молочной железы. Рецидив рака, ремиссия Кто уже долго в ремиссии с рмж

Борьба с раком изнурительна и трудна. Когда пациенту после долгой ремиссии сообщают о рецидиве, это звучит как приговор. Почему злокачественное новообразование возникает снова после мастэктомии? И возможно ли избежать рецидива раковой опухоли?

Причины рецидива

Всех женщин, у которых обнаружен рецидив рака молочной железы, мучает вопрос: а правильно ли было назначено первоначальное лечение? К сожалению, уничтожить все атипичные клетки невозможно. Современная диагностика фиксирует очаги лишь от 5 мм.

Клетки, которые разносятся с током лимфы или по системе кровеносных сосудов, долгое время не тревожат пациента. К тому же не все раковые клетки реагируют на химиотерапию или облучение.

Рецидивом считается опухоль молочной железы, которую диагностировали спустя 3-5 лет после окончания курса лечения. Различают три варианта течения болезни:

В 40% случаев опухоль повторно обнаруживают в регионарных лимфатических узлах. Чаще всего рак наблюдается у тех пациенток, которым выполнялась частичная резекция лимфоузлов. Местная форма рецидива протекает чаще всего бессимптомно, только в 1/3 случаев пациентка может обнаружить опухоль во время самостоятельной диагностики.

Прогноз на вероятный рецидив дают определенные факторы:

Прогноз рецидива в послеоперационном периоде зависит от гормонального баланса на момент лечения первоначальной опухоли. Преобладающее число диагнозов рака молочной железы сопровождается повышенным уровнем эстрогена. Такие новообразования хорошо реагируют на гормональную терапию после операции и медленно распространяются по организму.

Риску повторной опухоли более подвержены молодые женщины до 35 лет.

Симптомы и диагностика

Чтобы как можно раньше выявить возможный рецидив рака молочной железы, врачи советуют регулярно проводить самообследование груди. В обязанности пациентки входит периодическое посещение диагностического центра для маммографии. После лечения снимок молочных желез производится один раз в полгода.

Женщины, у которых рак молочной железы (РМЖ) обнаружен на первой или второй стадии, имеют хорошие шансы на стойкую ремиссию: после лечения пациентки живут долго без боязни рецидива. Но сколько бы ни прошло времени после лечения, женщины должны быть предельно внимательны к своему здоровью. Пациентку должны насторожить следующие симптомы:

Наиболее негативный прогноз на выздоровление ставят при обнаружении метастазов в отдаленных участках тела. Симптомы включают в себя:

Симптомы при метастатическом РМЖ могут отличаться (в зависимости от пораженного метастазами органа). На основании признаков рецидива проводятся диагностические исследования:

Прогноз на выздоровление после повторной диагностики онкологии молочной железы дать сложно. Некоторые пациентки после операции живут полноценной жизнью долгие годы, у других онкология возвращается буквально в первый год после операции.

Как избежать рецидива рака?

Медицина нашего времени не может предугадать, наступит ли у пациентки рецидив злокачественной опухоли, и через сколько времени после лечения первичного заболевания это произойдет.

Чтобы улучшить прогноз на выживаемость, врачи рекомендуют придерживаться определенных правил после окончания курса терапии:

Для пациенток в ремиссии крайне важно, сколько времени они находятся на солнце. Врачи рекомендуют избегать длительного пребывания на солнце в жаркую погоду. Избыток ультрафиолетовых лучей может ухудшить прогноз на выздоровление и спровоцировать рецидив заболевания.

Женщинам, которые перенесли 3 стадию онкологии, необходимо очень бережно относиться к состоянию здоровью. При такой форме рака молочной железы банальная простуда может стать фатальной.

Для всех женщин со злокачественными образованиями в молочной железе необходимо придерживаться курса лечения, назначенного доктором. Гормональная терапия иногда проводится на протяжении 3-5 лет. Этот период сопровождается регулярными анализами крови на онкомаркеры, УЗИ органов малого таза и рентгеном грудной клетки.

Процедуры назначаются для раннего обнаружения рецидива, игнорировать их нельзя. Методика лечения рецидива может кардинально отличаться от первоначальной терапии.

Прогноз на исцеление зависит от стадии рака: при поздних стадиях онкологии врачи дают прогноз продолжительности жизни 2-3 года.

Рецидив опухоли не является смертным приговором. Даже при весьма сложном случае отрицательный прогноз может стать ошибочным. Чтобы предотвратить повторное появление опухоли, женщина должна выполнять все предписания врача и вести здоровый образ жизни.

Long-term tumor remission under trastuzumab treatment for HER2 positive metastatic breast cancer – results from the HER-OS patient registry
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4230522/

В этом исследовании мы исследовали пациентов с прогрессирующим заболеванием в течение как минимум 2 лет после диагностики неоперабельного локального рецидивного или метастатического рака молочной железы при непрерывном лечении трастузумабом. Наша основная цель состояла в том, чтобы оценить долгосрочный результат пациентов с долговременным ответом на трастузумаб.

268 пациентов с HER2-положительным неоперабельным локально рекуррентным или метастатическим раком молочной железы и не прогрессирующим заболеванием в течение по меньшей мере 2 лет при лечении трастузумабом были задокументированы ретроспективно или перспективно в реестре HER-OS, инструментах онлайн-документации, в период с декабря 2006 года по сентябрь 2010 года 71 Немецкие онкологические центры. Конечной точкой исследования было время прогрессирования опухоли.

В целом, 47,1% пациентов (95% доверительный интервал (ДИ): 39,9-54,1%) оставались в состоянии ремиссии более 5 лет, а среднее время до прогрессирования составляло 4,5 года (95% ДИ: 4,0-6,6 года). Более низкий возраст (менее 50 лет) и хорошее состояние работоспособности (ECOG 0) во время начала лечения трастузумабом, а также полная ремиссия после первоначального лечения трастузумабом были связаны с более длительным периодом прогрессирования. Прерывание терапии трастузумабом коррелировало с более коротким временем прогрессирования.

HER2-положительные пациенты, которые первоначально реагируют на паллиативное лечение трастузумабом, могут достичь долговременной ремиссии опухолей в течение нескольких лет.

Хотя большинство больных раком молочной железы можно излечить от их заболевания, до 20% будет развиваться метастатический рак молочной железы (MBC). Рецептор фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2) сверхэкспрессируется или усиливается в 15% опухолей молочной железы и связан с более агрессивным поведением опухоли, более короткой безболезненной и общей выживаемостью . Показано, что Trastuzumab (Herceptin®), моноклональное антитело, направленное против HER2, улучшает выживаемость в сочетании с химиотерапией по сравнению с лечением, не основанным на трастузумабе . Поэтому он стал стандартным лечением при адъюванте и метастатическом HER2-положительном раке молочной железы. Хотя большинство пациентов с МВС, получавших схемы на основе трастузумаба, развиваются в течение одного года , у немногих пациентов наблюдается длительная ремиссия . Ограниченные данные были опубликованы в отношении долгосрочной ремиссии при лечении трастузумабом и обычно основаны на сообщениях о случаях заболевания или небольших числах пациентов . Аспекты, такие как клинические прогнозные факторы долгосрочного ответа на трастузумаб или оптимальная продолжительность терапии трастузумабом у пациентов с МВС, получающих стабильный ответ, еще не сообщаются. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить долгосрочный результат пациентов с долговременным ответом на трастузумаб. Кроме того, факторы, которые могут быть связаны с долгосрочной ремиссией опухолей при трастузумабе, были идентифицированы в исследовательском анализе.

Пациенты с HER2-положительным неоперабельным локально рекуррентным или метастатическим раком молочной железы и прогрессирующим заболеванием в течение не менее 2 лет при непрерывной терапии трастузумабом (полный или частичный ответ или стабильное заболевание) отвечали критериям включения, которые должны быть задокументированы в базе данных HER-OS. Положительный статус HER2 определяли как окрашивание иммуногистохимическим (IHC) окрашиванием 3+ или иммуногистохимическим окрашиванием 2+ и положительной флуоресцентной гибридизацией in situ (соотношение FISH, HER2 / CEP17> 2,2). В период с декабря 2006 года по сентябрь 2010 года 447 пациентов, получавших лечение трастузумабом, были зарегистрированы в 71 немецком медицинском центре в базе данных HER-OS, онлайн-платформе документации для пациентов с прогрессирующим раком молочной железы HER2. База данных для реестра была создана комиссией по обзору (см. Вклад авторов) в виде сборника отчетов о случаях. Проект выполнил критерии неинтервального исследования в соответствии с законодательством Европейского сообщества и Германии и поэтому не требовал голосования этического комитета . Пациенты дали информированное согласие на проверку их медицинской документации в соответствии с руководящими принципами обзорной комиссии. В общедоступной базе данных HER-OS (владелец Roche Pharma AG, Германия) была включена документация по демографическим данным, клинико-патологические данные первичной опухоли, стратегии лечения и сопутствующие заболевания. Лечение трастузумабом, дальнейшая противоопухолевая терапия и статус опухоли регистрировались каждые 6 месяцев после начала лечения трастузумабом. Допускается ретроспективная, а также частичная ретроспективная документация. Данные пациентов были анонимизированы.

Конечной точкой исследования было время прогрессирования опухоли (ТТП). База данных HER-OS была закрыта в сентябре 2010 года. Период наблюдения до прогрессирования заболевания или окончания исследования составил 41,2 месяца (медиана, диапазон: 24,3-117,1 месяца).

Только 268 из 447 пациентов (60,0%) имели полную документацию по предшествующим методам лечения, отвечали критериям включения, не прогрессировали в течение по меньшей мере 2 лет после начала лечения трастузумабом и поэтому считались пригодными для дальнейшего анализа.

Поскольку это исследование было неинтерактивным, пациентов лечили по выбору врача. Медики выбрали интервалы и дозы лечения трастузумабом, а также комбинацию трастузумаба с другими химиотерапевтическими или эндокринными лечениями. Врач также определил интервалы наблюдения за сердцем, которые в основном выполнялись через 6-месячные интервалы.

Статистический анализ был сфокусирован на сводном и подробном описании данных. Если не указано иное, проценты отображались как скорректированные значения, так что пациенты с отсутствующими данными не принимались во внимание.

Первичная переменная результата исследования была временем прогрессирования опухоли (ТТП). Непараметрические оценки выживших функций вычислялись методом Каплана-Мейера. Различия в распределении времени анализировали с использованием теста лоренгета Peto. При многовариантном анализе, включающем все параметры одномерного анализа, прямой выбор выполнялся с входом 0,25 и пребыванием 0,15. Результаты считались статистически значимыми при p-значении ≤0.10. Анализы в подгруппах были сделаны post-hoc и должны рассматриваться как поисковые. Статистический анализ выполнялся с помощью программы SAS ™ версии 9.2.

Медианный возраст при диагностике рака молочной железы составлял 53,8 года (диапазон 29-86 лет). 27,2% пациентов (n = 64) имели метастазы при первом диагнозе рака молочной железы. 37,5% пациентов (n = 94) были отрицательными гормональными рецепторами. Из этих пациентов с неметастатическим заболеванием при диагнозе 76,6% (n = 131) получали химиотерапию в адъювантной установке, 42,7% (n = 73) — схему, содержащую таксаны. 50,9% (n = 87) получали адъювантную эндокринную терапию, 8,2% (n = 14) адъювантное лечение трастузумабом. Медиана безрецидивной выживаемости для 131 пациента с неметастатическим заболеванием при диагнозе составила 3,3 года (диапазон: 1 месяц — 15,5 года).

Во время рецидива заболевания или возникновения метастатического заболевания 15,3% (n = 41) из 268 женщин страдали от неоперабельного локального рецидивирующего заболевания, 52,2% (n = 140) от отдаленных метастазов и 32,5% (n = 87) от обоих, Метастазы были преимущественно обнаружены в кости (n = 102, 38,1%), печени (n = 88, 32,8%) и легких (n = 75; 28,0%). Метастазы головного мозга присутствовали только у 2,2% зарегистрированных пациентов (n = 6).

В целом, пациенты имели хороший статус работы в начале терапии трастузумабом. 49,8% (n = 115) имели статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ЭКОГ) 0. 42,2% (n = 108) пациентов имели нормальный вес, а 51,6% (n = 132) имели избыточный вес или ожирение, а 6,3% (n = 16) были недостаточными.

Почти каждый пятый пациент (19,4%) имел соответствующие сопутствующие заболевания, которые были преимущественно гипертонией (10,1% всех пациентов) или сердечной аритмией (2,6% всех пациентов).

В таблицах 1 и 2 представлены подробные характеристики пациентов во время диагностики рака молочной железы и в начале лечения паллиативным трастузумабом. Таблица 1
Характеристики пациента при диагностике рака молочной железы

Состояние заболевания до начала лечения трастузумабом

Хотя введение трастузумаба в виде недельного и трехнедельного вливаний было сбалансировано в начале паллиативного лечения, большинство пациентов переходили на трехнедельные интервалы во время терапии (84,0%).

У 78,4% женщин трастузумаб был начат в сочетании с химиотерапией (n = 169, 63,1%) или с эндокринным лечением (n = 92, 34,3%). Наиболее часто применяемыми химиотерапевтическими агентами были таксаны (40,3%, 20,9% паклитаксел, 19,4% доцетаксела), винорелбин (22,4%) и антиметаболиты (17,2%, 12,7% капецитабина, 2,6% гемцитабина, 1,9% фторурацила). Антрациклины также сочетались с трастузумабом у 2,6% женщин (2,2% доксорубицина, 0,4% эпирубицина). В случае эндокринной терапии в сочетании с трастузумабом пациенты получали в основном ингибитор ароматазы или тамоксифен. У 21,6% женщин (n = 58) трастузумаб использовали в качестве одного агента.

17 пациентов (6,4%) получали более низкие дозы трастузумаба из-за прерывания терапии, в основном из-за других заболеваний. Наиболее частыми причинами прерывания терапии трастузумабом были желание пациента (1,5%) или сердечное неблагоприятное событие (1,1%). Пациенты, перенесшие прогрессирование в течение 6 месяцев после прерывания трастузумабом (n = 3), были исключены из дальнейшего анализа.

Для включения в исследование потребовался клинический ответ на лечение трастузумабом. 38,7% пациентов (n = 103) имели полную ремиссию, 32,0% (n = 85) частичную ремиссию и 29,3% (n = 78) стабильное заболевание как лучший ответ на лечение трастузумабом. Ремиссия (полная или частичная) была зарегистрирована после медианного времени в 7,3 месяца с начала лечения.

До конца исследования 126 пациентов (47,0%) имели прогрессирующее заболевание при непрерывном лечении трастузумабом с предполагаемым средним временем прогрессирования (ТТП) 4,5 года (95% ДИ: 4,0-6,6 года). По оценкам, 47,1% пациентов (95% ДИ: 39,9-54,1%) сохраняли ремиссию более 5 лет, 40,5% (95% ДИ: 32,1-48,7%) в течение более 7 лет и 29,2% (95 % CI: 15,1-44,8%) более 9 лет (таблица 3, рисунок 1). Таблица 3
Время прогрессирования опухоли в конце каждого года во время наблюдения

Вероятность прогрессирования при паллиативном лечении трастузумабом.

Пациенты, которые были моложе (возраст

В многофакторном анализе прерывание лечения трастузумабом оказывалось связанным с более коротким ТТП (р = 0,0015, данные не показаны).

В нашей группе пациентов, которые ответили, по меньшей мере, на 2 года на лечение трастузумабом на неоперабельный локальный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, может быть достигнута долгосрочная ремиссия опухолей в течение нескольких лет. Среднее время прогрессирования в нашей группе исследований составляло 4,5 года. Мы могли бы определить, что младший возраст (в возрасте до 50 лет) и хорошее состояние работоспособности (ECOG 0) при начале лечения трастузумабом были связаны с более длительным ТТП. Прерывание лечения трастузумабом коррелировало с более коротким ТТП при одномерном и многомерном анализе.

У терапии Трастузумаба повышенная частота ответов и время выживания в метастатической обстановке . Мы можем сообщить о полной ремиссии 38,7% у пациентов с HER2-положительным, получающих лечение трастузумабом для лечения рака молочной железы. Насколько нам известно, мы первыми описали клиническую когорту пациентов с распространенным заболеванием рака молочной железы, которые в течение нескольких лет получают лечение трастузумабом.

Длительное наблюдение после 3-5 лет является исключительным в метастатической литературе о раке молочной железы, так как средний диапазон выживаемости составляет от 2 до 4 лет. В то время как большинство пациентов с метастатическим раком молочной железы временно реагируют на обычные методы лечения, большинство из них развивают признаки прогрессирующего заболевания в течение 12-24 месяцев терапии первой линии . Тем не менее, некоторые пациенты, которые достигают полной ремиссии после химиотерапии, остаются в этом состоянии в течение продолжительных периодов времени, а некоторые даже за 20 лет . Tomiak et al. сообщили, что 20% пациентов с метастатическим раком молочной железы, достигших полной ремиссии с химиотерапией, были живы и без прогрессирования заболевания более 5 лет . В другом ретроспективном анализе 147 женщин в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию, 28% пациентов, как сообщается, были живы после периода наблюдения 5 лет . В группе из 1581 пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклином в течение максимум 2 лет в 1970-х и 1980-х годах, были описаны полные показатели ремиссии 16,6%. 3% пациентов оставались в полной ремиссии более 5 лет . Долгосрочные выжившие, описанные в этих исследованиях, обычно были молодыми, имели превосходный статус работы и ограниченную метастатическую болезнь. В соответствии с этими результатами мы смогли показать, что из всех клинико-патологических параметров, возраст начала лечения трастузумабом (в возрасте до 50 лет), хорошего состояния работоспособности (ECOG 0) и первоначального ответа на лечение трастузумабом (полная ремиссия) были связаны с более длительным ТТП. Однако у пациентов с только частичным или стабильным заболеванием была длительная опухоль. Интересно отметить, что в нашей группе пациентов сайт рецидива заболевания не ассоциировался с ТТП (неработоспособное рецидивирование локуориального заболевания по сравнению с метастазами в кости против висцеральных метастазов).

Поскольку наша база данных была задокументирована в нескольких учреждениях, она отражает реальность медицинского обслуживания пациентов с положительным MBC HER2 в период с 2006 по 2010 год. Большинство пациентов получили трастузумаб в сочетании с химиотерапией или эндокринной терапией, тогда как 20% пациентов получали только трастузумаб как монотерапия. Согласно опубликованным данным, трастузумаб в качестве одноагентной терапии первой линии в МВЦ показал эффективность. 57% ответивших пациентов имели стабильное заболевание более 12 месяцев . Сообщалось, что у HER2 положительных пациентов с MBC, которые прогрессировали по крайней мере в одном цитотоксическом режиме, сообщалось о частоте ответа 48% (19% полной или частичной ремиссии, 29% стабильной болезни) с монотерапией трастузумабом . В этом исследовании одна треть пациентов жила более трех лет с монотерапией трастузумабом.

Мы смогли продемонстрировать, что прекращение терапии или прерывание следует избегать, поскольку это связано с более коротким ТТП в нашей группе пациентов. Непрерывное подавление пути HER2 может быть важным и уже было продемонстрировано преимуществом применения трастузумаба вне прогрессии . Наши данные подтверждаются ретроспективной когорты из 84 пациентов, получавших трастузумаб для MBC в двух разных учреждениях. Одно из учреждений прекратило лечение трастузумабом после двух лет ответа, в этом учреждении длительные показатели ответа были ниже, чем в учреждении, которое продолжало лечение трастузумабом после двух лет ответа (длительные показатели ответа 6 против 11%) . Хотя может быть и польза от более длительного лечения трастузумабом в метастатической обстановке, продолжительность лечения трастузумабом пока неясна.

Исследование было разработано, чтобы найти новые гипотезы относительно долгосрочной ремиссии. Поэтому уровень значимости p

Хотя доля метастатических больных раком молочной железы с длительной ремиссией опухолей мала, мы подтверждаем, что положительные пациенты с HER2, которые первоначально реагируют на паллиативное лечение трастузумабом, могут достичь долговременной ремиссии опухолей в течение нескольких лет.

Конкурирующие интересы

FJ получил гонорары спикеров, В. М. получил финансирование исследований и вознаграждение от Roche. AS и WA участвуют в Консультативном совете от Roche. Все остальные авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

IW анализировал и интерпретировал данные и составлял рукопись, ВМ участвовала в интерпретации данных, а составление рукописи, WM, WS, AS, MK и FJ представляло обзорную комиссию, помогало в сборе данных и критически пересматривало рукопись. Все авторы дали окончательное одобрение версии для публикации.

Эта работа была поддержана неограниченным исследовательским грантом от Roche Pharma AG, Гренцах, Германия. Статистический анализ проводили Anfomed GmbH, Möhrendorf, Германия.

Онкология – достаточно распространенное заболевание, которое требует своевременной диагностики и грамотного лечения. Соблюдая эти принципы, онкобольной имеет все шансы запустить обратное развитие злокачественного образования. Стойкая ремиссия при раке является одним из наиболее благоприятных результатов течения онкологии. Рассмотрим подробнее особенности этого процесса.

Что такое ремиссия рака?

Ремиссия рака – этап заболевания, когда все симптомы и признаки онкологии начинают отступать или вовсе покидают организм. Термин произошел от лат. слова «remissio» – ослабление или уменьшение. Это явление нельзя рассматривать как полное выздоровление, т.к. онкология, склонна к . Представители традиционной медицины не всегда могут быть уверены в том, что после противоопухолевого лечения в организме пациента не осталось злокачественных клеток. Соответственно, врачи не могут дать гарантию, что онкология не вернется в будущем, поэтому человек, который поборол рак, должен внимательно следить за своим здоровьем и регулярно обследоваться у доктора.

Процесс ремиссии характерен для хронических заболеваний, которые протекают циклически. Он объясняется особенностями заболевания, активизацией защитных сил организма, качественной терапией и другими факторами.

Виды раковой ремиссии

В медицинской практике принято классифицировать ремиссию рака на несколько разновидностей:

1. Полную.
2. Неполную.
3. Спонтанную.

Понятия различаются между собой по степени симптомов онкологии и причиной их уменьшения или полного исчезновения.

Полная ремиссия характеризуется исчезновением симптомов онкологии. Диагностика и указывают на то, что злокачественного процесса в организме нет. Но, несмотря на это, существует риск рецидива онкологии, поэтому пациенту необходимо регулярное обследование.

Неполная ремиссия предполагает, что в организме онкобольного остался злокачественный процесс, но в меньшем количестве. То есть, после проведенного лечения ответ на оказываемую противоопухолевую терапию оказался частичным.

Спонтанная ремиссия является очень редким и малоизученным процессом, который в свою очередь характеризуется полным или частичным отступлением заболевания без применения традиционного противоопухолевого лечения.

Что касается длительности периода отступления онкологии, то различают нестойкую и стойкую ремиссию. Более подробно о последней написано в следующем разделе.

Особенности стойкой ремиссии при раке

Стойкая ремиссия характеризуется исчезновением симптомов болезни в течение длительного времени. Если онкология возвращается, то зачастую это происходит в первые несколько лет. Если в течение этого периода рецидив не произошел, то существует высокая вероятность того, что рак отступил на длительное время и приобрел характер стойкой ремиссии.

Если онкология вернулась раньше, чем 5 лет, то повторное ее появление несет большую опасность для пациента, нежели первичное. В этом случае ремиссия считается нестойкой.

Появление стойкой ремиссии во многом зависит от степени поражения организма до начала лечения, возраста пациента, особенностей опухоли и пр. В медицинской практике наиболее частые случаи стойкой ремиссии отмечены у пациентов, которые обратились за медицинской помощью на начальных этапах заболевания. Именно благодаря своевременному лечению рака, вероятность излечения и длительного отступления онкологии повышается в несколько раз.

Как можно добиться стойкой ремиссии при раке?

Чтобы добиться длительного отступление заболевания, необходим комплексный подход. Во-первых, необходимо своевременное обращение к специалистам. Если пациент длительное время будет игнорировать беспокоящие симптомы, то вскоре рак начнет прогрессировать. В этом случае лечение будет более затруднительным и менее результативным.

Во-вторых, необходимо грамотное лечебное воздействие, которое определяется врачом сугубо индивидуально для каждого пациента, после тщательного обследования.

Лечение может быть:

1. Радикальным (когда злокачественное образование и метастазы удалены или рассосались под влиянием лучевой терапии. Этот метод зачастую является наиболее эффективным).
2. Паллиативным (начинается в том случае, когда лечение радикальным методом не дало ожидаемых результатов, а лишь уменьшило проявления онкологии. Целью такого лечения является максимальное улучшение качества жизни онкобольного).
3. Симптоматическим (т.е. направленным на устранение отдельных симптомов, а не опухоли).

Очень часто комбинированный подход к лечению дает более результативный эффект. К примеру, чтобы рак не рецидивировал в другое место после операции, врачи назначают лучевую терапию или химиотерапию, то есть, уничтожая оставшиеся злокачественные клетки. К сожалению, в силу особенностей или расположения, некоторые виды онкологии невозможно удалить с помощью операции, поэтому пациенту сразу назначают химиотерапию или облучение.

Также, шансы на стойкую ремиссию повышают желание жить и вера в исцеление. Поэтому очень важно, чтобы пациент оставался в стабильном психоэмоциональном состоянии и настраивал себя на успешное лечение.

Как долго может длиться стойкая ремиссия при раке?

Ремиссия считается стойкой, если она длится не менее 5 лет. Если в течение этого времени опухоль не рецидивирует, то врачи дают благоприятный прогноз и предполагают полное выздоровление.

Врачи достигли определенного успеха в лечении и диагностировании некоторых видов рака, которые больше чем другие склонны к стойкой ремиссии. К таким онкологическим заболеваниям относятся:

• Рак простаты:

Процент 5-летней выживаемости при своевременном лечении – 100%. Это связано с тем, что большинство опухолей простаты растут медленно или вовсе не растут. Зачастую онкологи диагностируют онкологию раньше, чем она успевает распространиться.

• Рак щитовидной железы:

Процент 5-летней выживаемости после своевременной постановки диагноза « » – 91%. Это связано с медленным ростом онкологии и практически отсутствием метастазирования. Однако, при анапластическом раке 5-летняя выживаемость всего 7%.

• Меланома:

Процент 5-летней выживаемости при своевременном лечении – 87%. Это связано с легкостью диагностики. Пациент невооруженным глазом может обнаружить образование, что обуславливает раннее обращение к врачу.

Нужно ли продолжать противораковое лечение во время стойкой ремиссии?

Необходимость и особенности лечения во время стойкой ремиссии определяет врач, исходя из особенностей отступившего рака. К примеру, если злокачественное образование имело гормональные рецепторы, то пациенту могут назначить гормональную терапию, которая будет продолжаться, даже если ремиссия длится более 5 лет.

• физическая активность;
• витаминизированное питание;
• отказ от вредных привычек;
• контроль веса.

Ученые не рекомендуют при ремиссии длительное время подвергаться ультрафиолетовому излучению, т.к. предполагают, что оно влияет на иммунитет человека и приводит к генетическим мутациям. Люди, которые часто посещают солярий или длительное время проводят на солнце, больше чем другие подвержены образованию онкологических заболеваний кожи. Поэтому пациентам со стойкой ремиссией необходимо быть особенно аккуратными с воздействием ультрафиолета.

Стойкая ремиссия при раке дает большие шансы на излечение пациента, но последний не должен забывать об обязательных осмотрах у врача, чтобы вовремя обнаружить рецидив и начать лечение.

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60-69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ. Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60-69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Таблица 1

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Возраст пациенток, годы	Терапия	Сокращение рецидива, %	Сокращение смертности, %
<50		45±8	32±10
50-59	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	37±6	11±8
60-69	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	54±5	33±6
<40		37±7	27±8
40-49	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	35±5	27±5
50-59	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	22±4	14±4
60-69	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	18±4	8±4

Bonadonna в 1976 г. опубликовал результаты исследования по классической адъювантной химиотерапии CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) по сравнению с группой наблюдения почти у 400 пациенток с метастазами РМЖ в лимфатические узлы, где показал сокращение риска рецидива и смерти. Его же публикация спустя 20 лет, в 1995 г., подтвердила эти преимущества у тех же больных /3; 4/.

Обзор данных рандомизированных исследований EBCTCG по использованию адъювантной полихимиотерапии, проведенный в 1998 г. /2/, констатировал ее достоверное преимущество в увеличении безрецидивной выживаемости и сокращении уровня смертности (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность комбинированной химиотерапии (2)

Режим	Число пациенток	Сокращение числа рецидивов, %	Сокращение смертности, %
Все режимы полихимиотерапии	18788	23,5±2,1 (2p<0,00001)	15,3±2,4 (2p<0,00001)
CMF	8150	24±3 (2p<0,00001)	14±4 (2p<0,00009)
CMF + дополнительный цитостатик	3218	20±5 (2p<0,00004)	15±5 (2p<0,003)
Другие режимы	7420	25±4(2p<0,00001)	17±4(2p<0,00004)

На следующем этапе развития адъювантной терапии было показано преимущество антрациклин-содержащих режимов по сравнению с CMF /5; 6/.

Использование 6 циклов САF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил) дает 2% увеличение выживаемости (р=0,03) по сравнению с СМF /5/. Использование эпирубицина в комбинации СЕF (циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил) также улучшило результаты безрецидивной и общей выживаемости /6/.

В исследовании NSАВР В−15 /6/ при сравнении 6 курсов СМF и 4 курсов АС (доксорубицин, циклофосфамид) не были получены различия в безрецидивной и общей выживаемости между 2 группами /7/, что позволяет в настоящее время использовать режим АС в адъювантном лечении.

В обзоре EBCTCG (1998 г.) проведен анализ 11 рандомизированных исследований, с включением 5942 пациенток, где непосредственно сравнили режимы, содержащие антрациклины, с CMF /2/. Из них 8 включали использование режимов с 3 препаратами, FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) или FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид). В целом отмечено пропорциональное сокращение риска рецидива на 12% и сокращение риска смерти на 11%, что соответствует статистически достоверному абсолютному увеличению 5-летней выживаемости на 2,7%. Результаты трех исследований с использованием комбинации двух препаратов AC (доксорубицин, циклофосфамид) или ЕС (эпирубицин, циклофосфамид) включали более 50% всех пациенток. Эти три исследования показали результаты, схожие по сравнению с терапией CMF /2/.

Обновленные в 2000 г. данные EBCTCG, включающие 15 исследований по сравнению схем, содержащих антрациклины и CMF, демонстрируют существенную выгоду антрациклин-содержащих режимов, с 3 препаратами по сравнению с CMF, а также преимущество 6 циклов FAC/FEC по сравнению с AC/EC, что, возможно, связано с бóльшей продолжительностью химиотерапии и дополнением схемы фторурацилом /8/.

При выборе режима адъювантного лечения на основе антрациклинов должны быть приняты во внимание такие потенциально возможные поздние осложнения, как нарушение функции сердца и лейкозы. Риск развития кардиомиопатии, вызванной используемыми дозами антрациклинов в адъювантной терапии, составляет менее 1%. Частота возникновения миелодисплазий и вторичных лейкозов увеличивается у пациенток, получающих CMF, и коррелирует с увеличением суммарной дозы алкилирующих агентов (циклофосфамид), а также с облучением. При использовании стандартных доз и режимов химиотерапии, риск развития лейкозов составляет приблизительно 1,5% /9; 10; 11/.

Существует противоречие в использовании режимов, содержащих антрациклин и CMF у пациенток с гиперэкспрессией онкогена HER−2/neu . Ретроспективный анализ 3 рандомизированных исследований по использованию адъювантной терапии, включающей режим лечения с доксорубицином, показал, что пациентки с гиперэкспрессией HER−2/neu имеют б´ольший эффект от терапии доксорубицином, чем больные с HER−2/neu (-)опухолями /12; 13; 14/.

Проводимые в настоящее время исследования должны ответить на вопрос, какие цитотоксические агенты являются более предпочтительными (если таковые вообще имеются) для увеличения выживаемости больных с HER−2neu+ . Пока экспрессия HER−2/neu не должна влиять на выбор адъювантного режима терапии, кроме тамоксифена.

В настоящее время ведутся исследования, уточняющие значение таксанов в адъювантной терапии.

Исследовательская группа по изучению рака и лейкемии (GALGB) в исследовании 9344, куда вошли пациентки с метастазами в лимфатические узлы, провела сравнение 4 циклов AC с разными дозами доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м 2) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения . Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии . Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Таблица 3

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

Режим	Препарат	Дозы	Дни введения	Циклы
AC	Доксорубицин Циклофосфамид	60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1	Каждые 3 нед х 4
AC" Паклитаксел	AC	См. выше		Каждые 3 нед х 4
	Паклитаксел	175 мг/м 2 в/в	1	После AC Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.)	Циклофосфамид Метотрексат Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 40 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
A" CMF	Доксорубицин	75 мг/м 2 в/в	1	Каждые 3 нед х 4
	CMF (классич.)	См. выше		Каждые 3 нед х 8
FAC	Фторурацил Доксорубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 50 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 и 4 3 (72 ч инф) 1	Каждые 3-4 нед х 4-8 курсов
FEC	Фторурацил Эпирубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 100 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 1 1	Каждый 21 день х 6
CEF*	Циклофосфамид Эпирубицин Фторурацил	75 мг/м 2 внутрь 60 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
CAF (GALGB)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	600 мг/м 2 в/в 60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1 1 и 8	Каждые 28 дней х 4
CAF (SWOG)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 30 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
M" F	Метотрексат Фторурацил Лейковорин	100 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в 15 мг/м 2 внутрь	1 и 8 1 и 8 Каждые 6 ч в 1 и 8 дни	Каждые 28 дней х 6

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Таблица 4

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

Источник	Безрецидивная выживаемость, сокращение (SD*) по сравнению с наблюдением, %	Общая выживаемость, сокращение (SD) по сравнению с наблюдением, %
EBCTCG Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 25 (SD7)	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 24 (SD7)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 352.- 930-942	Химиотерапия (n=4,540) 35 (SD 4)	Химиотерапия (n=4,540) 27 (SD 5)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 351.- 1451-1467	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 45 (SD 8)	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 32 (SD 10)

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88-1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75-1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33-2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13-2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5

Пятилетняя безрецидивная выживаемость (число случаев/число больных)
Гозерелин	CMF	CMF" Гозерелин
ER+ 81% (41/229) ER- 72% (31/106)	81% (49/246) 83% (21/104)	88% (36/243) 88% (16/103)
Риск развития рецидива (95% Cl) p value
CMF" Гозерелин Против CMF	CMF" Гозерелин Против Гозерелина	CMF против Гозерелина
ER+ 0,73 (0,48-1,13) 0,16 ER- 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1-3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Таблица 6

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Выживаемость, %	ЛГРГ + тамоксифен	FEC	p value
Безрецидивная	91,7	80,9	0,12
Общая	97	92,9	0,18

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36-44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Таблица 7

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

ЭР+	Число больных		10-летняя безрецидивная выживаемость, %
	<35 лет	>35 лет	<35 лет	>35 лет	Отн. риск (95% Cl)	p
Нет аменореи	61	320	23 (6)	38 (3)	1,67 (1,19-2,34)	0,003
Аменорея	28	820	29 (7)	47 (2)	1,31 (0,82-2,09)	0,26

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых (<35 лет) по сравнению со старшими (>35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Таблица 8

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

* CAF + гозерелин по сравнению с CAF
**CAF + гозерелин + тамоксифен по сравнению с CAF + гозерелин
н.д. — не достоверно

Как видно из таблицы, наибольший эффект достигается при использовании химиотерапии в комбинации с гозерелином и тамоксифеном, особенно у женщин моложе 40 лет при последовательном применении.

В исследовании Mam−1 GOCSI I /76/, 466 пациенток с пораженными лимфатическими узлами, после хирургического лечения; больные были разделены на 4 группы сравнения:

первая — получала химиотерапию CMF,

вторая — доксорубицин с последующей терапией CMF,

четвертая — доксорубицин с последующей терапией CMF, далее — гозерелин + тамоксифен. Результаты 5 летнего наблюдения в виде соотношение рисков представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты исследования Mam−1 GOCSI I

Показатель	Отношение рисков Антрациклины по сравнению Без антрациклинов	Отношение рисков Химиотерапия + эндокринная терапия по сравнению с одной химиотерапией
Рецидивирование	0,86 (р=0,42)	0,71 (р=0,04)
Выживаемость	0,79 (р=0,31)	0,86 (р=0,52)

Анализ результатов был проведен в зависимости от размера опухоли, числа пораженных лимфатических узлов и РЭ статуса. При сравнении терапии антрациклинами и без антрациклинов, отношение рисков составило <1 в пользу антрациклинов. При сравнении химиотерапия + эндокринная терапия с одной химиотерапией, отношение рисков было <1 в пользу химиотерапия + эндокринная терапия. Эти данные доказывают необходимость проведения последующей эндокринной терапии после адъювантной химиотерапии для женщин в пременопаузе.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в постменопаузе

Анализ 55 исследований, с включением 37 тыс. женщин в постменопаузе, получавших тамоксифен в адъювантном режиме, опубликованный в 1998 г., показал увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных, получавших тамоксифен в течение 5 лет. Кроме того, имеет место 50% снижение риска развития рака в противоположной железе, независимо от гормонального статуса первичной опухоли.

Важным для практики является увеличенный риск развития рака эндометрия на фоне приема тамоксифена, наиболее выраженный у женщин в постменопаузе /66/.

В последние несколько лет внимание исследователей направлено на изучение ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии РМЖ. Особенно интересны данные недавно проведенного исследования с включением 5187 женщин в постменопаузе, где летрозол использовался в дозе 2,5 мг в день в последующие 5 лет после стандартного 5-летнего приема тамоксифена. На момент публикации 4-летняя выживаемость больных после дополнительного приема летрозола равнялась 93% по сравнению с 87% в группе наблюдения. На фоне лечения летрозолом не наблюдалось учащения остеопороза и переломов /67/. Следовательно, получен ответ на вопрос, что делать с больными после 5 лет приема тамоксифена — давать летрозол.

В многоцентровом рандомизированном исследовании (АТАС), с включением 9366 пациенток в постменопаузе сравнивались три режима: анастрозол — 1 мг в течение 5 лет; тамоксифен — 20 мг в течение 5 лет и комбинация этих препаратов. В опубликованных 4-летних результатах показано преимущество терапии анастрозолом, по сравнению с тамоксифеном в безрецидивной выживаемости (86,9 против 84,5%; HR=0,86; 95%CI 0,76-0,99; p=0,03), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (HR=0,82; 95%CI 0,70-0,96; p=0,014); времени до прогрессирования (HR = 0,83; 95%CI 0,71-0,96; p=0,015); в меньшей частоте возникновения рака в противоположной молочной железе (отношение рисков 0,62 95%CI 0,38-1,02; p=0,062), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (отношение рисков 0,56; 95%CI 0,32-0,98; p=0,042). Рак эндометрия (р=0,0007), маточные кровотечения (р<0,001), цереброваскулярные осложнения (p<0,001), тромбоз вен (p<0,001) и приливы (p<0,001) встречались реже у пациенток, получавших анастрозол. Проявления осложнений со стороны костно-мышечной системы (p<0,001) и частота переломов (p<0,001) были менее выражены в группе тамоксифена. В группе комбинации обоих препаратов не получено преимуществ /86/. Таким образом, применениеанастрозола в адъювантном режиме на протяжении 4-х лет имеет преимущество перед тамоксифеном.

Результаты всех проведенных исследований по адъювантному лечению РМЖ регулярно обсуждаются на представительной международной конференции, где после прихода к общему согласию даются рекомендации для практического использования адъювантной терапии. Последняя, восьмая конференция прошла в 2003 г. в Санкт-Галене, где были внесены некоторые изменения в рекомендации /78/. Все больные без метастазов в лимфатические узлы в зависимости от факторов прогноза разделены на группы минимального и среднего риска рецидивирования. Больные с метастазами в лимфатические узлы относятся к группе высокого риска (табл. 10).

Таблица 10

В зависимости от группы риска, т.е. набора факторов прогноза развития рецидива, были даны рекомендации по адъювантному лечению практически каждой конкретной больной. При этом схемы и дозы препаратов в каждой стране могут быть различными (табл. 11).

Таблица 11

Основные принцины адъювантной лекарственной терапии больных местно-распространенным РМЖ

Гормональный статус	Риск
	Минимальный риск (без метастазов в лимфоузлы)	Средний риск (без метастазов в лимфоузлы)	Больные с метастазами в лимфоузлы
Гормонозависимые
Пременопауза	Тамоксифен или ничего	ЛГРГ-аналог (или овариэктомия + тамоксифен (± химиотерапия) или химиотерапия, затем тамоксифен±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или тамоксифен или ЛГРГ-аналог или овариэктомия)	Химиотерапия, затем тамоксифен (±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или ДГРГ-аналог (или овариэктомия) + тамоксифен (± химиотерапия)
Постменопауза	Тамоксифен или ничего
Гормононезависимые
Пременопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия
Постменопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия

На конференции обозначены общие подходы к адъювантной эндокринотерапии:

Ингибиторы ароматазы, несмотря на их преимущество по сравнению с тамоксифеном в достижении безрецидивной и общей выживаемости, у больных в постменопаузе с РЭ+/РП+, могут быть использованы при непереносимости и противопоказаниях к тамоксифену.

Применение тамоксифена и аналогов ЛГРГ у больных в пременопаузном периоде более эффективно, чем применение только аналога ЛГРГ.

У больных с РЭ-/РП- после химиотерапии с последующей терапией аналогом ЛГРГ зарегистрированы более высокие результаты.

Применение химиотерапии с последующим использованием тамоксифена у больных пременопаузного возраста с положительными рецепторами более эффективно, чем только химиотерапия.

В настоящее время общепринятым в адъювантной терапии считается использование тамоксифена внутрь в дозе 20 мг на протяжении 5 лет.

Супрессия функции яичников достигается использованием аналогов ЛГРГ (гозерелина) п/к в дозе 3,6 мг каждые 28 дней на протяжении 2 лет.

Предоперационная системная лекарственная терапия

Цели предоперационной (индукционной) системной терапии у больных операбельным РМЖ:

Достижение полной патоморфологической ремиссии;

Уменьшение объема первичной опухоли;

Уменьшение размеров и числа пораженных лимфатических узлов;

Увеличение доли консервативных хирургических вмешательств;

Элиминация отдаленных метастазов;

Планирование адекватного адъювантного лечения на основании оценки ремиссии in vivo .

В нескольких рандомизированных исследованиях изучено влияние предоперационной и адъювантной химиотерапии в одних и тех же режимах. Самое большое из них, NSABP B−18 /19/, в которое включено 1523 женщины, получивших 4 цикла химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20-23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24-28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

Достижение клинической ремиссии,

Ее удержание в течение максимального периода,

Увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

Локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

Локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

Если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

С первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

Висцеральными метастазами;

Большим числом метастатических опухолевых очагов;

Отрицательными РЭ/РП рецепторами;

Отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu ;

Короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

Отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu , длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Таблица 12

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

Факторы риска	Низкий	Высокий
Наличие гормональных рецепторов (РЭ и РП) в опухоли	Да	Нет
Гиперэкспрессия HER-2/neu	Нет	Да
Длительность безрецидивного периода	Более 2 лет	Менее 2 лет
Число метастазов	Единичные	Множественные
Локализация метастазов	Кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы	Висцеральные
Вовлечение жизненно важных органов	Нет	Да

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

Потеря веса более чем на 10%;

Общий статус ECOG 2 или 3;

Предшествующая лучевая или химиотерапия;

Высокие показатели щелочной фосфатазы;

Низкие показатели гемоглобина;

Генерализованное метастазирование.

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43-82%) в сравнении с CMF (30-62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5-29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu , кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25-30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30-40% и 15-20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu .

Таблица 13

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

Химиотерапевтический агент	Эффективность, %
Паклитаксел (каждые 3 нед) (Gelmon K. et al., 2001)	38-53
Паклитаксел (еженедельно) (Seidman A.D. et al., 2001)	69-81
Доцетаксел (еженедельно или каждые 3 нед) (Esteva F.J. et al., 2001)	60-65
Винорелбин (Burstein H.J. et al., 2001)	75
Цисплатин (Pegram M.D. et al., 1998)	25
Доцетаксел в комбинации с платиной (Nabholtz J.M. et al., 2000)	50-76

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3-4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20-40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

Литература

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. ...New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. ...New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901-906.

5. Hutchins L. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757-1770.

9. Curtis R. et al. ...New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745-1751.

10. Diamandidou E. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722-2730.

11. Tallman M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557-1563.

12. Paik S. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361-1370.

13. Thor A. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346-1360.

14. Ravdin P. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431-1439.

17. Slamon D. et al. ...New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

18. Goldhirsch et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672-2685.

20. Feldman L. et al. ...Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578-2581.

21. Kuerer H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460-469.

22. Van der Hage J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224-4237.

23. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483-2493.

24. Green M. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide ...Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69.- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. ...Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456-1466.

27. Gianni L. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. ...Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931-942.

31. Buchholz T. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17-23.

32. Buchholz T. et al. ...Cancer J.- 2001.- 7.- 413-420.

33. Kuerer H. et al. ...Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601-608.

34. Fassati et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. ...Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9-12.

36. Nabholtz J. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212-1219.

39. Baselga J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737-744.

40. Vogel C. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719-726.

41. Cobleigh M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639-2648.

42. Cobleigh et al. ...Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587-2595.

45. Esteva F. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722-2730.

47. Pegram M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659-2671.

48. Nabholtz J. et al. ...Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. ... New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

50. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. ...Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288-4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. ...Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. ... New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974-984.

55. Olin J.et al. ...Oncology.- 2000.- 14.- 629-641.

56. Burstein H. et al. ...Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344-358.

57. Falkson G. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153-2161.

58. Rubens R.D. et al. ...Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106-111.

59. Nabholtz J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858-1867.

60. Winer E. et al. ...Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197-2205.

63. Geels P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395-2406.

64. Fossati R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439-3460.

65. Muss H.B. et al. ...N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342-1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. ...Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309-4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196.

70. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

71. Boccardo F. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718-2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. ...Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32-33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. ...Breast.- 1999.- 8.- 232-233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621-4627.

76. Bianco AR. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. ...Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

79. Roche H.H. et al. ...Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. ...Tumori.- 2000.- 86.- 191-194.

81. Baum M. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96.- P. 1802-1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. ...European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. ...ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. ...European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976-982.

92. Jones S et al. ...San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. ...European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

95. Gradishar W. et al. ...European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.

Рак молочной железы классифицируется по стадиям, которые описывают характер заболевания и перспективы человека. Рак молочной железы в стадии 4 означает, что рак распространился за пределы своей точки зрения на другие органы и ткань. Когда рак молочной железы продвигается к этапу 4, пятилетняя выживаемость составляет около 26%.

В настоящее время нет лекарств от рака стадии 4. Но для некоторых из них можно лечить и управлять. Причины, по которым некоторые люди с раком стадии 4 кажутся полностью свободными от рака после лечения, неясны. Для многих женщин, которые считают, что их рак молочной железы находится в состоянии ремиссии, реальность такова, что рецидив заболевания вероятен.

Ремиссия и повторное возникновение Что означает ремиссия и повторение?

Ремиссия - обнадеживающее слово, но это не обязательно означает, что рак вылечен. Когда рак находится в состоянии ремиссии, это означает, что нет признаков болезни, которые видны врачам. Есть еще вероятность того, что болезнь находится в организме, но только на уровне, который слишком мал для обнаружения.

Когда лечение разрушает все опухоли, которые можно измерить или увидеть на тесте, это называется полным ответом или полной ремиссией. Частичный ответ или частичная ремиссия означает, что рак частично отреагировал на лечение, но не полностью ушел. Для некоторых людей нет никакого способа быть абсолютно уверенным, что болезнь не вернется.

Но есть место для надежды. Продолжающиеся улучшения в химиотерапии и других методах лечения рака молочной железы привели к тому, что больше людей с раком стадии 4 живут без возвращения болезни. Продвинутая терапия увеличивает время до повторения. Есть основания полагать, что дальнейшие улучшения, особенно в таких областях, как терапия стволовыми клетками, будут продолжать увеличивать число оставшихся в живых после стадий.

Повторение означает, что болезнь вернулась после того, как она не была обнаружена в течение определенного периода времени. Он может вернуться в то же место, где начался рак. Это называется локальным повторением. Региональный рецидив - это когда рак появляется в лимфатических узлах вблизи места, где впервые развилась опухоль.

Новый рак Когда новый рак развивается

Рак является непредсказуемым и часто расстраивающим заболеванием. Вы можете лечиться от рака молочной железы на стадии 4 с комбинацией хирургии, химиотерапии и лучевой терапии. Всесторонний и исчерпывающий план лечения может избавить вашу грудную ткань и окружающие лимфатические узлы от рака.

Однако рак может развиться в другом органе, таком как печень. Если раковые клетки в печени идентифицированы как те же самые типы клеток, которые первоначально были образованы в вашей ткани груди, это означает, что ваш рак молочной железы метастазируется.Таким образом, несмотря на то, что в вашей печени растет новая опухоль, вас все еще считают раком груди 4 стадии.

Если раковые клетки в печени отличаются от клеток рака молочной железы, это означает, что у вас есть два разных типа рака.

CopingCoping с рецидивом

Повторение рака молочной железы стадии 4 может быть обескураживающим. Лечение заболевания часто означает неприятные побочные эффекты, и нет способа узнать, как болезнь ответит.

Если у вас есть рецидив рака стадии 4 и вы чувствуете себя подавленным и ищете ответы, подумайте о присоединении к группе поддержки. Вы можете узнать некоторые полезные советы о лечении. Вы также можете найти вдохновение и товарищество в обмене и слушании рассказов других людей. Говорить с вашим врачом о депрессивных симптомах или других проблемах, связанных с рецидивом рака, также может быть полезно.

Возвращение рака груди стадии 4 может сделать вас право на клиническое испытание, которое тестирует новую процедуру или терапию. Клинические испытания не могут обещать успех, но они могут позволить вам попробовать новый препарат, прежде чем он попадет на рынок.

Жизнь хорошо Хорошо жить

Работа с рецидивом рака молочной железы на стадии 4 затруднительна. Но помните, что лечение рака улучшается с каждым годом, а люди с раком стадии 4 живут дольше, чем когда-либо прежде.

Невозможно гарантировать, что у человека с ремиссией не будет повторения. Будьте активны со своим здоровьем и следуйте своему плану лечения, так как это поможет вам жить дольше с раком груди 4 стадии.