Хромосомы фрагильной (ломкой) X синдром. Генетические особенности синдрома ломкой х-хромосомы Синдром ломкой хромосомы
Среди группы наследственных болезней есть два заболевания, относящихся к самым частым причинам интеллектуальной недостаточности . Самая известная и наиболее распространённая патология – синдром Дауна, связанный с наличием лишней 21-ой хромосомы в геноме человека. В этой статье мы расскажем о втором по распространенности наследственном заболевании, которое приводит к умственной отсталости, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями .
Синдром ломкой X-хромосомы или синдром Мартина-Белл является результатом нарушения в гене FMR1 (fragile X mental retardation-1), который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Частота этого синдрома среди мальчиков составляет 1:4000.
Так называемая «ломкость» X-хромосомы проявляется в том, что хромосома выглядит нетипично при специальном окрашивании, как будто один кусок отделился, хотя физически она остается цельной. Генетическая основа этого явления заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов CGG в гене FMR1 , расположенном на X-хромосоме.
У здоровых людей число повторов в этом гене колеблется от 5 до 54 . Если повторов больше 200 , то наработка белка с гена FMR 1 нарушается, что приводит к развитию синдрома Мартина-Белл и клиническому проявлению заболевания. Премутационное состояние - это количество повторов CGG от 55 до 200. В таком состоянии заболевание у людей в типичной форме не проявляется, но чем больше повторов в этом гене у носителя, тем больше вероятность того, что у ее или его детей количество повторов будет больше 200 и заболевание разовьется. В случае носительства премутации при формировании половых клеток количество повторов может увеличиваться, поэтому если у родителя количество повторов от 55 до 200, то высока вероятность рождения ребенка с мутантным геном FMR 1 и синдромом Мартина-Белл. При этом носительство премутационного состояния будущим папой и мамой неравнозначно по вероятности возникновения мутантного аллеля у их детей: если носитель – мама, то вероятность значительного увеличения числа повторов гораздо выше. Количество повторов от 45 до 54 является промежуточной формой, которая не имеет никакого влияния на здоровье человека, но может приводить к проблемам у будущих поколений, как и в случае премутационного состояния гена.
Важно учитывать, что наследование и развитие заболевания зависит от пола , так как ген FMR 1 находится на Х-хромосоме. У мужчин только одна Х-хромосома, которую они получают от матери. Поэтому, в случае, если эта одна хромосома оказалась «ломкой», у них проявляется заболевание. У женщин две Х-хромосомы, однако активно работает только одна из них. Поэтому наличие одной Х-хромосомы с мутантным геном FMR 1 может не проявляться клинически, в случае инактивации именно «ломкой» хромосомы, или приводить к развитию заболевания в 30-50% случаев. Мужчина с ломкой Х-хромосомой может передать её всем дочерям, но ни одному из сыновей. Женщина с мутантной хромосомой имеет шансы передать её как сыновьям, так и дочерям с равной вероятностью.
Премутационное состояние гена влияет как на судьбу потомков носителя такого гена, так и непосредственно на его здоровье:
Развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI ) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет). Мутация FMR 1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5% женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию. Интересно, что по данным, полученным в центре Genetico, хотя бедный ответ яичников на стимуляцию влияет на число получаемых в цикле эмбрионов, он не приводит к увеличению доли анеуплоидных эмбрионов.
Тремор/атаксия , ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (FXTAS ). Это состояние чаще развивается у мужчин: при носительстве премутации мужчиной проявляется в 33% случаев, а при носительстве премутации женщиной – лишь в 5-10%. Синдром FXTAS начинает проявляться в пожилом возрасте. Наблюдается тремор, шаткая походка, может страдать речь.
Метод диагностики, используемый в лаборатории Genetico, основан на использовании полимеразной цепной реакции с особым набором праймеров, позволяющих не только детектировать нормальное, премутационное и мутационное состояния, но и точно определить количество повторов в случаях, когда их меньше 200. Такая диагностика позволяет выявить синдром ломкой X-хромосомы на молекулярном уровне, а также оценить вероятность рождения ребенка с этим синдромом и возможность развития у пациента расстройств, связанных с увеличенным количеством повторов в гене FMR 1 . Такая диагностика также позволяет детектировать наличие AGG повторов среди повторов CGG. Полагают, что участки AGG, прерывающие длинную последовательность из CGG повторов, придают ДНК устойчивость и снижают риск увеличения количества повторов в следующем поколении.
Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR 1 , рекомендуется пройти в первую очередь женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников или с выявленной неслучайной инактивацией Х-хромосомы (косвенный признак), семьям, в которых есть сыновья с интеллектуальной недостаточностью. Также анализ состояния гена FMR 1 необходим :
1) женщинам с репродуктивными проблемами или нарушениями фертильности, связанными с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
2) пациентам с интеллектуальной недостаточностью и их родственникам
3) тем, у кого в семье были случаи синдрома ломкой Х-хромосомы или умственной отсталости без точного диагноза
4) женщинам , у родственников которых наблюдались нарушения, связанные с премутационным состоянием FMR1
5) пациентам с поздно проявившимся тремором и мозжечковой атаксией (нарушения согласованности работы мышц из-за поражения систем мозга, управляющих движением мышц).
В случае обнаружения бессимптомного носительства мутации в гене FMR1 у женщины может быть рекомендовано использование донорских ооцитов или проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с целью исключить возможность проявления синдрома у ребенка. Также важно правильно оценивать риск рождения больного ребенка в случае премутационного состояния гена FMR 1 у будущих родителей. В таком случае по результатам теста рекомендуется консультация врача-генетика.
Стажер лаборатории Genetico
Современное стремительное развитие медицины позволило открыть человечеству много ранее неизвестных болезней. Особенно большое значение в ХХ веке сыграла расшифровка что позволило выявить причины многих генных и хромосомных патологий. Известно более 3000 заболеваний, связанных с количественными и качественными изменениями в генетическом материале. Относительно новой патологией является синдром Мартина-Белла, который имеет достаточно высокий процент детской инвалидности.
Болезнь Мартина-Белла — синдром или неврологическое расстройство?
Синдром Мартина-Белла — врождённая патология, связанная с ломкостью Х-хромосомы. Понятие «ломкость» означает визуальное резкое сужение концов Х-хромосомы. Такие изменения подтверждают Мартина-Белла синдром. Фото детей слева указывает на отставание психомоторного развития, которое имеет тенденцию к прогрессированию от раннего детского возраста.
Причины
Как известно, человеческий генотип в норме — это 46 хромосом, две из которых — половые Х и У. У женщин, соответственно, хромосомный набор будет выглядеть - 46 ХХ, а у мужчин - 46 ХУ. Эти носители генетической информации состоят из цепочек повторений аминокислот, где заложена информация о строении и функциях будущего живого организма.
Болезнь Мартина-Белла (синдром ломкой X-хромосомы) развивается за счёт изменения Х-хромосомы, поэтому ею могут болеть как женщины, так и мужчины. Истончение участка Х- хромосомы обусловлено патологическим увеличением специфических повторов аминокислотных остатков — цитозин-гуанин-гуанин (Ц-Г-Г). Такая комбинация повторений присутствует по несколько раз в других генах, однако важно, собственно, количество этих повторений. В норме оно колеблется от 29 до 31. В случае синдрома Мартина-Белла такое количество является резко увеличенным и может встречаться от 230 до 4000 раз, что приводит к увеличению хромосомы и нарушенного функционирования особого гена — FMR1, который отвечает за правильное функционирование и развитие нервной системы. Результат становится очевидным через небольшой промежуток времени после рождения ребёнка и проявляется задержкой психомоторного развития.
Варианты проявлений
Количество повторов цитозин-гуанин-гуанин обуславливает различные варианты клинических проявлений болезни Мартина-Белла. Синдром может иметь скрытые формы. Если исследование выявляет от 55 до 200 повторов, возникает премутация — пограничные изменения, которые делают человека носителем, однако без видимых изменений нервной системы. В зрелом и старческом возрасте может развиваться атаксический синдром и первичная недостаточность яичников у женщин. При этом вероятность передачи синдрома является высокой. Выделяют также промежуточное состояние — это от 40 до 60 повторов нуклеотидов, что клинически никак не проявляется и по наследству может проявиться через несколько поколений.
Передача по наследству
Генетики относят эту болезнь к группе патологий, сцепленных с полом, то есть с Х-хромосомой. У мужчин болезнь проявляется чаще и отчётливее, так как их генотип содержит одну Х-хромосому. У женщин патология развивается в случае наличия обеих "патологических" Х-аутосом. Очень редко у мужчины возможен премутационный вариант и носительство. Женщины значительно чаще выступают переносчиками болезни, причём передают "патологическую" хромосому с одинаковой вероятностью как для дочерей, так и для сыновей. Больной отец может передать Х-хромосому только дочерям. Наследование синдрома постепенно увеличивается из поколения в поколение, что получило название парадокс Шермана. Клиническое течение синдрома значительно тяжелее у мужчин.
Симптомы
Синдром Мартина-Белла, симптомы которого напоминают аутизм, не всегда может вовремя распознать даже опытный педиатр или невропатолог.
Клиническая картина может отличаться в зависимости от количества повторов Ц-Г-Г.
В классическом варианте задержка указывает на потенциальный синдром Мартина-Белла. Фото ребёнка позволяет увидеть первые характерные признаки болезни. Наблюдается заторможенность и дискоординация движений, развивается мышечная слабость. Довольно часто дети болеют аутизмом. При осмотре невропатолог выявляет нарушения работы и некоторые отклонения в работе головного мозга. С возрастом ситуация обостряется, постепенно нарастает картина
Всегда присутствуют психические нарушения: ребёнок часто бормочет про себя, немотивированно показывает гримасы, часто хлопает руками, иногда ведёт себя очень агрессивно. Такая симптоматика несколько напоминает шизофрению. Ещё одним вариантом является аутизм, который начинает развиваться в раннем детском возрасте.
Синдром Мартина-Белла: признаки
Специфическим признаком у мальчиков являются увеличенные размеры яичек (макроорхизм), однако это можно выявить только в пубертатном периоде. При этом любые эндокринные расстройства отсутствуют.
Изменения самого внешнего вида являются относительно неспецифическими, однако могут натолкнуть врача на поиск правильного диагноза. У ребёнка часто большая голова, вытянутое лицо и слегка клювовидно изогнутый кончик носа. Отмечаются большие размеры кистей и стоп, пальцы имеют значительно увеличенный объём движений. Часто кожа обладает повышенной эластичностью.
Проявления премутационного варианта болезни имеют определённые характерные черты. Для атаксического синдрома характерно наличие тремора и нарушения памяти, особенно кратковременной, отмечаются изменения настроения и постепенное развитие деменции со снижением (невозможность чтения и понимания речи). Симптоматика развивается чаще у мужчин-носителей и имеет более тяжёлое течение по сравнению с женщинами.
Для первичной недостаточности функции яичников характерно появление преждевременной менопаузы и нарушения функционирования системы "гипофиз-яичники". Увеличивается содержание фолликулостимулирующего гормона, что приводит к исчезновению месячных и появлению вегетососудистой симптоматики. Заболевание постепенно прогрессирует и требует заместительной гормональной терапии.
Как диагностировать синдром
Для ориентировочного определения болезни на ранних стадиях у ребёнка подойдёт цитогенетический метод. Происходит забор клеточного материала пациента и добавляется витамин В₁₀ (фолиевая кислота) как провокатор изменений в хромосомах. Через некоторое время исследование выявляет участок хромосомы со значительным истончением, что указывает на болезнь Мартина-Белла, синдром ломкой Х-хромосомы. Этот лабораторный метод обследования является недостаточно точным на поздних стадиях, что связано с широким использованием поливитаминов, в состав которых входит фолиевая кислота.
Высокоспецифической является которая позволяет расшифровать структуру аминокислотных остатков в Х-хромосоме и указать на синдром Мартина-Белла. Фото, сделанное электронным микроскопом, показывает участок истончения аутосомы.
Отдельным, ещё более специфическим вариантом является сочетание ПЦР с детекцией на капиллярном электрофорезе. Это обследование с высокой точность выявляет патологию хромосом у пациентов с атаксическим синдромом и первичной недостаточностью яичников.
Лечение
После проведения ПЦР и постановки диагноза "синдром Мартина-Белла", лечение следует начинать как можно раньше.
Так как болезнь является врождённой и имеет хромосомное происхождение, то терапия сводится к облегчению основных симптомов заболевания.
Лечебная схема направлена на минимизацию проявлений задержки психомоторного развития, коррекцию изменений при атаксическом синдроме и гормональную поддержку при первичной недостаточности яичников.
Детям с задержкой умственного развития и подтверждённым результатом ПЦР ставят диагноз "Мартина-Белла синдром". Россия не имеет медицинских учреждений, где проводят реабилитацию для таких детей, поэтому лечением занимается педиатр и смежные специалисты. Сразу стоит отметить, что лечение детей эффективнее по сравнению с взрослыми. Применяют приёмы когнитивно-бихевиоральной терапии, занятия с психиатром в индивидуальном порядке, ЛФК, лёгкие формы психостимуляторов. Относительно новым направлением является применение препаратов на основе фолиевой кислоты, однако отдалённые результаты ещё изучаются.
Для взрослых лечебная терапия включает в себя психостимуляторы и антидепрессанты, проводится постоянный динамический контроль со стороны психиатра и психолога. В частных клиниках проводят сеансы микроинъекций препарата "Церебролизин" и его производных, цитомединов (медикаментов "Лидаза", "Солкосерил").
При атаксическом синдроме используют ноотропы и препараты для разжижения крови, ангиопротекторы и смеси аминокислот. Первичная недостаточность яичников у женщин подлежит коррекции эстрогенами и фитопрепаратами.
Эффективность лечения является относительно невысокой, однако позволяет на некоторое время затормозить развитие заболевания.
Профилактика
Единственным способом профилактики является скрининг беременных. В развитых
странах мира введены обследования, которые позволяют выявить синдром Мартина-Белла на ранних стадиях и прервать беременность. Альтернативным вариантом является экстракорпоральное оплодотворение, которое может поспособствовать тому, чтобы будущий ребёнок унаследовал «здоровую» Х-хромосому.
Синдром хрупкой Х-хромосомы (fragile X syndrome)
Малоизвестная до 1980-х гг., хрупкая Х-хромосома представляет собой хромосомную аномалию, считающуюся сейчас наиболее частой наследственной причиной задержки умственного развития. Синдром Дауна - осн. генетически обусловленная причина умственного недоразвития - возникает вследствие несостоявшегося разъединения 21-й хромосомной пары при мейозе; он яв-ся генетическим по природе, но не наследуемым. Размещенная на слабом или хрупком участке на Х-хромосоме, fra(X) связана с иолом и поэтому чаще встречается у мужчин. Это - лишь одно из более чем 50 связанных с Х-хромосомой расстройств, вызывающих задержку психич. развития, к-рое имеет большую распространенность. Хотя в разных работах приводятся различные оценки, морбидность составляет около 1:1500 у мужчин и 1:2000 у женщин. Fra(X) яв-ся причиной 2-7% случаев умственной отсталости у мужчин. Она имеет две необычные генетические характеристики: а) гетерозиготные (носители) женщины с одной нормальной Х-хромосомой и одной с хрупким участком могут демонстрировать снижение интеллекта и недостаточную специфическую обучаемость; б) около 20% мужчин, унаследовавших хрупкий участок, яв-ся непенетрантными, не обнаруживая заметных физ. или психол. эффектов и признаков хрупкости при цитогенетическом анализе. Они, однако, передают Х-хромосому своим дочерям, к-рые могут передавать ее своим сыновьям. Еще одной сложностью яв-ся то, что при повторных цитогенетических обследованиях хрупкий участок не обнаруживается более чем у 50% женщин-носителей.
Исторический экскурс
С начала XX в. исследователи заметили в нек-рых семьях повышенный процент (часто около 25%) лиц с задержкой психического развития. Мартин и Белл в 1943 г., а др. позднее, описали семьи, в к-рых задержка психич. развития передавалась в форме, сцепленной с Х-хромосомой. Хотя Лабс впервые описал хрупкий участок X в 1969 г., его описание привлекло мало интереса, пока Сазерленд не сообщил о том, что хрупкость проявляется лишь при выращивании лимфоцитов в культурной среде с дефицитом фолиевой кислоты. Открытие чувствительности fra(X) и нек-рых др. хрупких локализаций к фолиевой кислоте позволило повысить точность диагностики, что, в свою очередь, привело к обнаружению большой распространенности fra(X) и возрастающему интересу к связанной с Х-хромосомой задержке психич. развития. Последующие исслед. подтвердили выводы Мартина и Белла о роли fra(X) в генезе умственной отсталости.
Характеристики
Около 66% взрослых пациентов мужского пола демонстрируют «клиническую триаду»: а) умеренную до тяжелой степень задержки умственного развития, б) характерные черты черепа и лица, включающие высокий лоб, выступающий подбородок и удлиненные уши; в) увеличенные тестикулы (макроорхидизм). Однако индивидуальная вариабильность признаков столь высока, что уверенная постановка диагноза возможна лишь при цитогенетическом анализе. Разброс признаков еще выше у женщин и лиц мужского пола в препубертатном периоде. Хотя большинство пациентов мужского пола демонстрирует «синдром опережения роста» с рождения (размеры головы, родничка и тела превышают 97-й процентиль), макроорхидизм и краниофациальные черты у мальчиков в препубертатном периоде выражены значительно менее отчетливо. Приводимые далее признаки патологии осн. на следующих публикациях: Вregтап, Dykens, Watson, Ort, and Leckman; Brown et al.; Curfs et al.; Dykens & Leckman; Fryns; Hagerman.
Физические признаки. Помимо характерных черт черепа и лица, макроорхидизма, опережения роста, у лиц мужского пола с fra(X) могут наблюдаться и такие признаки, как повышенная подвижность в суставах, высокий свод нёба, пролапс митрального клапана (с шумом при аускультации), плоскостопие и низкий мышечный тонус. Женские носители, в особенности находящиеся на нижней границе нормы развития интеллекта, тж демонстрируют такие признаки, как высокий и широкий лоб, длинное лицо и повышенная подвижность в суставах.
Когнитивные признаки. Приблизительно у 70% пациентов мужского пола имеется задержка умственного развития в умеренной и тяжелой степени, но в целом размах колебаний - от легкой до тяжелой степени; небольшой процент случаев имеет интеллект на уровне нижней границы нормы. Снижение уровня интеллекта у мужчин с возрастом оказывается не тотальным. Нарушения здесь касаются, прежде всего, последовательной обработки информ., снижения кратковременной памяти на серийно предъявляемую информ., имитации последовательных поведенческих актов. Этот дефицит в последовательной обработке информ. отличает лиц с fra(X) от пациентов с др. формами умственной отсталости. Больные мужского пола относительно хорошо справляются с заданиями, требующими одновременной (симультанной) обработки информ. и интеграции (напр., складывание кубиков).
Хотя большинство носительниц fra(X) имеет интеллект в границах нормы, около 30% больных женского пола обнаруживают задержку умственного развития. Даже те, кто имеют средний уровень интеллекта, весьма часто демонстрируют недостаточную специфическую обучаемость. У пациенток тж выявляются нарушения последовательной обработки информ. и дефицит визуально-пространственных навыков, они плохо выполняют цифровые и арифметические тесты, задания с кубиками. Есть нек-рые данные о том, что уровень IQ у больных женского пола, в отличие от мужчин, с возрастом повышается.
Речь. У больных мужского пола речевые навыки развиваются с отставанием. Кроме того, часто наблюдаются специфические проблемы - персеверации, эхолалия, нарушение беглости речи, - часть к-рых может быть следствием общей дефицитарности последовательной обработки информ.
Поведенческие признаки. Гиперактивность и дефицит внимания яв-ся особенно частыми следствиями fra(X), особенно у лиц мужского пола. У мн. часто наблюдается тенденция к соц. изоляции, избегание контакта взглядов и самоповреждающее поведение, особенно нанесение себе укусов.
Отношение к другим расстройствам. У пациентов мужского пола может тж отмечаться судорожный синдром. Fra(X) имеет тж коморбидность с аутизмом. У мн. пациентов мужского пола с fra(X) выявляются признаки аутизма, в то же время у мн. больных мужского пола с диагнозом аутизма выявляется fra(X) на цитогенетическом тесте. Вариабильность совпадений в разных работах весьма высока, вероятно, вследствие расхождения использования диагностических критериев аутизма. Тем не менее рекомендация проводить всем пациентам мужского пола с диагнозом аутизма скрининг на fra(X) представляется оправданной.
Терапия фолиевой кислотой
Фолиевая кислота часто использовалась в попытках снижения симптоматики, обусловленной fra(X). Исслед. двойным слепым методом показывают, что это лечение не сказывается на показателях тестов интеллекта, но может снизить гиперактивность и улучшить сосредоточение внимания. Вопрос о том, яв-ся ли лечение фолиевой кислотой столь же эффективным, как терапия стимуляторами, традиционно применяемыми при гиперактивном расстройстве с дефицитом внимания (ГРДВ), остается открытым.
Психол. подход яв-ся важным в исслед. fra(X), по меньшей мере, по двум причинам: а) диффузность и вариабильность физ. изменений при fra(X) придает дополнительное значение роли психол. обследования для выявления детей, имеющих показания к цитогенетическому анализу; б) когнитивные характеристики пациентов с fra(X) важны для построения лечебных и пед. программ. Разнообразие проблем, связанных c fra(X), делают оправданной рекомендацию использования бригадного подхода в лечении таких больных. Далее, четкое различие между признаками синдрома fra(X) и синдрома Дауна означает гетерогенность этих групп органического снижения интеллекта, что имеет теорет. значимость. Синдром fra(X) может быть идентифицирован до рождения специальным тестом, но неполная пенетрантность у мужчин, фенотипические эффекты у значительного числа носителей женского пола и трудность диагностики у лиц женского пола с невыраженной симптоматикой осложняют генетическое консультирование. Наконец, хотя многое известно о fra(X), замечание Уэллс и Браун о том, что «последующие исслед. могут изменить совр. представления относительно хрупкой Х-хромосомы», представляется разумным предостережением.
Заболевание впервые описано в 1943 году. Это самый распространенный синдром, сопровождающийся умственной отсталостью у мужчин. Его частота в различных популяциях колеблется от 16 до 25 на 100 000 лиц мужского пола.
Основной этиологический фактор заболевания, выявленный у 99% больных, -увеличение количества тринуклеотидных CGG -повторов в нетранслируемой области первого экзона гена FMR 1, содержащего 17 экзонов и локализованного в хромосоме Xq27.3. Этот протяженный повтор расположен дистальнее CpG-островка на расстоянии 250 п.н. Все элементы, необходимые для нормальной экспрессии гена располагаются в пределах хромосомного участка, длиной в 2,8 т.п.н., перекрывающего 5"-область первого экзона, содержащего CGG-повторы. Число таких повторов у здоровых индивидуумов может колебаться от 6 до 200. Возникновение мутации в гене представляет собой двухступенчатый процесс. На первом этапе число повторов увеличивается до уровня, превышающего критический для данной популяции. Это состояние обозначается как премутация. В случае СМ Б премутацией считают количество повторов, превышающее 56. Полная мутация характеризуется наличием 200 и более тринуклеотидных повторов. Носители иремутации имеют повышенный риск рождения больного ребенка с полной мутацией в гене, приводящей к возникновению клинических признаков СМБ. Необходимо отметить, что переход премутации гена в полную мутацию при данном заболевании возникает только в женском мейозе. При этом уровень экспансии повторов находится в зависимости от пола потомка -он заметно выше у сыновей, чем удочерей женщин-носительниц. В качестве объяснения этого феномена рассматривается возможность взаимодействия в зиготе нормального и мутантного генов FMR I двух Х-хромосом. До настоящего времени остается неясной причина возникновения феномена экспансии CGG-повторов в гене FMR 1. Предполагается существование нескольких механизмов - неравный кроссинговер, аномальная рекомбинация влокусе Х-хромосомы, содержащем ген FMRU а также потеря негомологичных AGG-триплетов, которые в норме разделяют цепочку монотонных повторов. Увеличение количества CGG-повторов выше определенного уровня происходит вблизи CpG-островков, что приводит к возникновению гиперметилирования всей GC-насыщенной регуляторной области гена и вызывает полный блок его транскрипции в результате супрессии его промотора. Описан мозаичный вариант СМБ, появление которого связано с экспансией CGG-повторов в небольшом клеточном клоне. Таким образом, патогенез заболевания имеет несколько звеньев:
1) экспансия тринуклеотидного CGG-повтора в первом экзоне гена;
2) избыточное метилирование CpG-островка этого гена;
3) подавление экспрессии белкового продукта гена.
Наряду с этим выявлена генетическая гетерогенность СМБ, связанная как с полилокусностью, так и полиаллелизмом. Показано, существование аллельных вариантов заболевания, обусловленных наличием точковых мутаций и делеций гена FMRL Кроме того, у больных с клиническими проявлениями СМБ в Х-хромосоме выявлено еще два фолат-чувствительных ломких сайта, находящихся на расстоянии ЗООт.п.н. и 1,5-2 млн.п.н. от известного ломкого сайта, содержащего ген FMR1. Механизм мутаций в двух генах, идентифицированных в этих ломких сайтах и обозначенных FRAXE и FRAXF, сходен с таковым при классической форме СМБ и обуслопчен экспансией GCC- и CGG-повторов с метилированием CpG-островков. Отличием двух редких вариантов СМБ от классического является увеличение количества тринуклеотидных повторов, как в женском, гак и в мужском мейозе.
Показано, что основным патогенетическим механизмом классического варианта заболевания служит отсутствие нуклеоцитоплазматического белка FMR1 (от англ. fragile menral retardation), осуществляющего челночную функцию и связывающего различные мРНК. В частности, этот белок участвует в формировании комплекса, необходимого для осуществления процессов трансляции в рибосомах.
Клинические проявления заболевания характеризуются триадой признаков:
1) олигофренией (IQ больных составляет 35-50);
2) дисморфией (прогнатизм, оттопыренные ушные раковины;
3) макроорхидизмом, выявляемым после периода полового созревания.
У 80% больных обнаруживается пролапс митрального клапана. Однако полная форма СМБ встречается только у 60% пораженных, у 10% больных выявляется только умственная отсталость, в остальных случаях имеет место различная комбинация симптомов.
Тип наследования этого заболевания наиболее близок к X-сиепленному доминантному, однако, имеет ряд особенностей, обозначаемых как парадокс Шермана. Он заключается в том, что вероятность развития основного признака заболевания
Умственной отсталости - зависит от положения индивида в родословной. Проиллюстрируем это на примере родословной, представленной на рисунке. При анализе родословной становится очевидным, что появление заболевания у членов третьего поколения трудно интерпретировать с точки зрения моногенного типа наследования. Объяснить этот феномен удалось после проведения молекулярно-генетического обследования всех членов родословной и установления их генотипов. Показано, что I, является носителем премутации в гене FMRJ, который передал ее своим дочерям II2 и II4. Женщины-носители премутации здоровы, однако имеют высокий риск рождения ребенка с СМБ. При этом пораженными могут быть дети обоего пола. Это может быть обусловлено двумя механизмами. Наиболее вероятный из них - характерное для этого заболевания увеличение числа тринуклеотидных повторов в мейозе женских половых клеток. В этом случае вероятность перехода премутации в мутацию зависит от количества CGG-повторов в гене FMRi. Риск рождения ребенка с СМБ у носительниц премутации представлен в таблице.
Показано также, что только 50% всех женщин носителей полной мутации имеют умственную отсталость различной степени выраженности. Различия клинических проявлений у женщин может быть обусловлено феноменом несбалансированной лайонизации Х-хромосомы материнского и отцовского происхождения в различных клетках организма. Необходимо отметить еще одну особенность проявления этого заболевания. Показано, что даже при наличии полной мутации в гене у 20% мужчин симптомы болезни отсутствуют.
Диагностика заболевания может осуществляться с использованием различных методов. До выяснения молекулярно-генетических основ данной патологии клинический диагноз СМБ подтверждали исключительно цитогенетическими методами. Было известно, что у большинства больных при культивировании клеток в среде с дефицитом фолатов на карсограмме выявляется феномен «ломкости» Х-хромосомы в 27 сегменте ее длинного плеча. В последние годы разработаны простые и дешевые молекулярно-генетические методы диагностики СМБ. Они основаны на анализе метилирования CpG-островков, прилежащих к FRAXA, FRAXE и FRAXF в избирательной полимеразной цепной реакции. В ряде случаев для одновременного анализа состояния метилирования CpG-островков и экспансии повторов образцы ДНК больного обрабатывают рестриктазой EcoR1, а затем чувствительной к метилированию рестриктазой, один из участков узнавания которой расположен в промоторной области гена. С помощью этого метода удается диагностировать более 98% больных, имеющих метилированные полные мутации в гене FMR1. Третий подход к диагностике СМБ иммунохимический; методами иммунохимии определяется уровень белкового продукта гена FMRI в тканях человека,
В настоящее время благодаря молекулярно-генетическим методам стала возможной эффективная профилактика повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Молекулярный анализ позволяет диагностировать СМБ не только при наличии клинических проявлений заболеваний, но и выявлять носителей «премутации» среди родственников больных.
Это заболевание впервые было описано J. Martin, J. Bell в 1943 г. В 1969 г. H. Lubs обнаружил хромосомный маркер — хромосому X с пробелом в субтеломерном участке длинного плеча Xq27.3. Отсюда основное название синдрома — синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы. В 1991 г. удалось показать, что при этом синдроме множественные повторы последовательности CGG в Xq27.3 являются причиной локального гиперметилирования и повреждения синтеза белка . В общей популяции здоровые индивидуумы имеют от 5 до 50 таких тринуклеотидных повторов, носители же мутантного гена FMR1 — от 50 до 200 повторов. Если же число повторов превышает 200, то появляется полный фенотип синдрома ломкой хромосомы X, и метилированный FMR1 ген не продуцирует белок . Функции белка FMRP неизвестны. Предполагается, что его отсутствие сказывается на процессах развития ЦНС. В мозге этот белок присутствует во всех нейронах и более представлен в сером веществе. В период эмбрионального развития концентрация FMRP особенно велика в базальном гигантоклеточном ядре, которое является поставщиком холинергических нейронов для лимбической системы. Существует широкий спектр нарушений у больных с синдромом ломкой Х-хромосомы. Лица женского пола с полной мутацией более сохранны, чем лица мужского пола. У них в 30 % случаев не отмечается умственной отсталости. Частота встречаемости 1:2000 у лиц мужского пола и от 2,5 до 6 случаев на 100 детей с УМО . Патогенез заболевания остается невыясненным. Больным с Х-ФРА свойствен специфический физический фенотип, определяемый следующими стигмами дизонтогенеза. Дети имеют череп долихоцефалической формы, удлиненное лицо с выступающим лбом и прогенией. Ушные раковины оттопырены и увеличены. Нос с широким основанием, кончик его клювовидный, опущены углы рта, нередко встречаются высокое небо, подслизистые расщелины неба и язычка. Средняя часть лица уплощена. Пальцы рук удлинены, стопы плоские. Наблюдаются макроорхизм (после пубертатного периода), гипотония. Повышена эластичность кожных покровов, аорты, сердечных клапанов. Отмечается слабость связочного аппарата коленных и голеностопных суставов [Козлова С. И. и др., 1987; Маринчева Г. С. и др., 1988; Денисова Л. В., 1988; Gillberg Ch. , 1995]. Наблюдается отставание в умственном и речевом развитии. Когнитивные функции недостаточны; IQ варьирует от 70 до 35, в большинстве случаев ниже 50 . Речь с небольшим запасом слов. Часты и более высокие достижения в вербальных задачах. Большинство девочек имеют IQ от нормального уровня и ниже нормы — 80—90. Отмечаются дизлексия, дискалькулия. У ряда больных выявляются аутистические расстройства. В первые месяцы жизни дети развиваются нормально, в редких случаях отстает становление крупных моторных актов, наблюдается мышечная гипотония с тенденцией к прогрессированию. Иногда отмечаются беспокойство и плач с первого месяца жизни. После года — полутора лет становится заметным отставание в умственном развитии, замедляются формирование речи, пополнение словарного запаса, длительно сохраняется одно- или двусложная фраза. Дети на этом этапе привязаны к матери, мало стремятся к общению со сверстниками. Ограниченность в общении постепенно сочетается с появлением отторжения тактильного контакта с матерью, робостью с избеганием взгляда, задержкой формирования глазной реакции, слежения. Со времени становления ходьбы обнаруживается двигательная расторможенность. К 3—4 годам идет становление мелкой моторики рук, при этом заметно отстает формирование навыков самообслуживания, моторные акты примитивны, обеднены. Тогда же, иногда с начала 2-го года, появляются манерные движения в пальцах рук, отдаленно напоминающие «ручные манеризмы в пальцах и кистях рук» у детей с синдромом Каннера. Игра сохраняет примитивный, повторяющийся характер, протекает в одиночестве. Бедность словарного запаса с годами становится очевидной, появляются неравномерность темпа речи, однообразность тембра, неуправляемая громкость. Речевой поток с ускоренным выпаливанием отдельных слов сменяется затуханием громкости речи с возникновением нечеткости в произношении звуков, что создает похожесть ее на эгоцентрическую речь у детей с детским аутизмом. При этом само общение нарушается и начинает походить на аутистическое с отказом от социальных контактов со сверстниками и родными. К особенностям отрешенного поведения у этих детей следует отнести неровный осциллирующий характер отрешенности (на протяжении коротких отрезков времени), периодическую замену ее активным стремлением ребенка к более полноценному общению. В периоды подъема активности уменьшается робость, появляется тенденция к глазной реакции, тактильному и речевому контакту, исчезает дефицит внимания, на недлительный срок как бы смягчается аутизм. В последующем вновь возвращаются аутистические черты в поведении. Их неустойчивость и неполная выраженность (в сравнении с классическим аутизмом) постоянно сохраняются. В периоды спадов активности, свойственных этим детям, наблюдается переход от более высоких форм реагирования к более упрощенным, выявляются черты более раннего примитивного поведения, стереотипии в моторной и речевой сферах, вплоть до полного угнетения активности. Исчезает глазная реакция, возникает «взгляд в никуда». Пропадают ответы на обращенную речь. Появляются речь с самим собой, однообразные вращательные движения кистями рук, повороты вокруг собственной оси. Наличие в клинической картине больных с Х-ФРА таких переходов в активности и реагировании только отдаленно напоминает симптом переслаивания функций у больных с синдромом аутизма Каннера, но не идентично ему. У больных с Х-ФРА нет истинного смешения ранних и более поздних функций, а наблюдается более целостное реагирование, как бы соответствующее то более раннему, то более зрелому возрасту. Дезинтеграции в разных функциональных системах не возникает. Следует отметить, что имеются единичные случаи с Х-ФРА, неотличимые от синдрома раннего детского аутизма. На последующих возрастных этапах в личностной структуре больных с Х-ФРА сохраняются черты сенситивности, повышенной чувствительности, смущаемости с быстрым отказом от любого общения, с избеганием глазного контакта. Возрастает количество привычных моторных стереотипии в виде потирания ладоней рук, потряхивания кистями рук. В речи отмечаются стереотипные повторы слов, эхолалии слов, фраз. На фоне появляющегося интереса к окружающим детям контакты с ними практически не формируются, общение затруднено, но не достигает глубины классического аутизма. С годами деятельность становится монотоннее, все более упрощаются интересы, побуждения становятся резко недостаточными. Больные обращаются к одним и тем же игровым сюжетам, игровые фантазии отличаются крайней обедненностью сюжетов, из года в год поведение повторяется, как клише. Углубляются трудности перехода к новым формам деятельности. Поведение становится примитивным, в нем нет парадоксальности и вычурности. Эмоциональное развитие, привязанность к родным соответствуют уровню психического развития. Наличие примитивных моторных стереотипии и бедность побудительных мотивов являются помехой в усложнении и формировании моторных навыков, необходимых в самообслуживании. Особое внимание обращает на себя нарастающая торпидность в мышлении, действиях, поведении. При этом легко возникают реакции раздражительности, протеста, а также невротические реакции в ответ на психогенные воздействия. С увеличением возраста больных все грубее становятся когнитивные проблемы. Уровень IQ не возрастает, умственная отсталость (без диссоциированности) не смягчается, а достигает устойчивой стабилизации. Структура интеллектуального дефекта носит равномерный характер. По данным R. Hodapp и соавт. (1990), в пубертате возможна остановка в развитии, с регрессом и значительным снижением IQ, с сохранением робости, избегания взгляда. Свойственные этим детям спады и подъемы активности смягчаются. Аутизм проявляется в сужении круга общения, стереотипной, обедненной деятельности, в недостаточности речевого общения. Уровень социализации соответствует тяжести умственного недоразвития, в большинстве своем эти дети нуждаются в уходе и надзоре в течение всего периода жизни, многие дети заканчивают свою жизнь в учреждениях собеса. При проведении дифференциального диагноза с аутизмом шизофренического спектра следует опираться на отсутствие диссоциации в умственном развитии, особых манеризмов в моторике, смягчение аутизма с возрастом ребенка, частично на фоне лечения и реабилитации. Дифференциальный диагноз помогает проводить цитогенетический анализ, показывающий Х-ломкую хромосому в 2—70 % случаев. Аутизм при Х-ФРА в ряде случаев носит нерезко выраженный характер и не ведет к дезинтеграции в деятельности. Терапия. Считается, что специфического лечения при Х-ФРА нет . Многие авторы предлагают пользоваться стимуляторами . Для уточнения диагноза необходимо проводить исследование на молекулярном уровне. Таким образом, аутистический круг расстройств при Х-ФРА возникает позже, после 1—2 лет жизни ребенка; глубина его меньше, чем при классическом аутизме, моторные стереотипии проще и охватывают более зрелые моторные формулы, эмоциональная сфера никогда не бывает такой скудной, глазная реакция более сформирована или вовсе не повреждена, нет синдрома переслаивания зрелых и менее зрелых невытесненных функций. Все перечисленные особенности аутистическиподобных расстройств при Х-ФРА и послужили основанием к тому, чтобы их определять аутистическиподобными, а не аутистическими симптомами. Однако и аутистическиподобный комплекс симптомов при Х-ФРА несет в себе основные признаки аутизма: отрешенность, стереотипность в деятельности и движениях, диссоциацию в развитии. Возможно, что аутистическиподобные синдромы при Х-ФРА связаны с поражением не вполне идентичных с синдромом Каннера структур мозга, но, по-видимому, все же очень близких и определенным образом взаимосвязанных, что подлежит дальнейшему изучению. Приводим клиническое наблюдение больного с Х-ФРА Ребенок М., 9 лет, от 1-й беременности, первых родов. Раннее психомоторное развитие близко к возрастной норме. После полугода стал отставать в становлении речи, крупных моторных актов. С годами нарастали возбудимость, раздражительность, моторное беспокойство. С детьми не играл. В обособленной игре (в одиночку) игрушки обнюхивал, вертел, лизал. Тактильный контакт с матерью отвергал. Настроение было снижено, часто без внешних на то причин кричал, бил себя, появлялась тенденция к разрушительству. С годами возрастала неуправляемость. Общение отвергает. Негативен. Осмотру подчиняется с трудом. На вопросы отвечает невнятно. Речь — одно-, двусловная, с аграмматизмами. Речевая тональность, тембр изменены. Словарный запас обеднен. Речь легко становится невнятной, затухшей, близкой к эгоцентрической. Периодами истощается и уходит от общения, в беспокойстве перемещается по кабинету, оставляя без внимания все попытки общения с ним. Через несколько минут вновь удается на короткий срок привлечь его внимание. Энергетический потенциал флюктуирующий и очень низкий, любая деятельность вначале отвергается ребенком, после активного многократного побуждения к ней удается получить один-два ответа в плане вопросов, а затем вновь наступают отторжение контакта, моторное беспокойство с раздражительностью. В кистях рук сохраняются примитивные атетозоподобные стереотипии. В целом поведение полевое, с временами наступающим возбуждением, самоагрессией и разрушительными тенденциями. В психическом статусе на первый план выступает тяжелое умственное недоразвитие с аутистическими тенденциями, которые позволили диагностировать детский аутизм. Структура аутизма была столь глубока и очевидна, что на этом этапе состояние приближалось к детскому аутизму Каннера. Логопедическое обследование. Задержка психоречевого развития, аутистический синдром. Неврологический статус. ЧМН — без видимой патологии. Ходит самостоятельно. Тонкая моторика кистей рук не сформирована. Сухожильные рефлексы не изменены. Координация не нарушена. Патологических знаков нет. Болевая чувствительность сохранена. Тазовые функции не нарушены. Соматический статус. Долихоцефальный череп, удлиненное лицо, массивный подбородок. Большие оттопыренные уши, прогнатизм, высокое небо, нос с широким основанием и клювовидным кончиком. Кисти и стопы увеличены. Кожа гиперэластичная, растяжима. Суставы с повышенной разгибаемостью. Пролапс митрального клапана. Другой патологии со стороны внутренних органов не отмечено. Катамнез: 9 лет 10 мес. После проведения 1-го курса лечения церебролизином по методу Осипенко — Скворцова смягчились моторная расторможенность и аутистическая отрешенность. Улучшились ориентация в окружающем, память, увеличился словарный запас, стал усваивать новые знания. В связи с заболеванием сестры проведено цитогенетическое обследование и кариотипирование детей и матери. Обнаружены 46 XY, Х-ФРА. У пробанда и сибса при цитогенетическом исследовании обнаружена ломкая Х-хромосома. Катамнез: 10 лет 9 мес. После трех курсов терапии по методу Осипенко — Скворцова в НТЦ состояние резко улучшилось. Расширилось общение с окружающими, смягчилась аутизация. Появилось стремление к игровой деятельности, способен к наблюдению и подражанию в ней. Начал обучаться в школе. Выучил буквы. Сидит на уроках самостоятельно, без матери. Полностью исчезли моторное возбуждение, беспричинный страх, бесцельное беспокойство кататоноподобного характера. В кистях рук не стало манеризмов. Осознает временные события. Стал пользоваться личными местоимениями, восстановилось осознание себя, использует личные местоимения по отношению к себе. Исчезло симбиотическое отношение к матери. Помогает ей в уходе за сестрой. Оживились эмоции. Логопедическое обследование. Улучшилась связанная речь, стал употреблять более сложные по звуковому составу слова. Заключение. В настоящее время в статусе на первый план выступает умственное недоразвитие со значительным нивелированием аутистической симптоматики, снятием кататоноподобного возбуждения и страхов. При первом осмотре ребенка в возрасте 9 лет статус определяли проявления аутизма, стереотипии в пальцах рук, симптомы тождества, особые речевые расстройства в форме контаминации, незавершенности фраз, их разорванности, негативизм, фобии, моторное возбуждение с агрессией, которые служили основанием для диагностики аутизма. Периодами состояние утяжелялось, сопровождаясь регрессом приобретенных навыков, присоединением фобического синдрома, оживлением моторного возбуждения с агрессивными тенденциями. Наличие этих симптомов, казалось бы, только подтверждало диагностику классического аутизма. Положительная динамика состояния с почти полным купированием аутистических расстройств, обнаружение при цитогенетическом обследовании ломкой Х-хромосомы послужили основанием к постановке диагноза: УМО, Х-ФРА, аутистическиподобный синдром. Настоящий случай представляет несомненный интерес в отношении как динамики состояния при лечении новым методом по Осипенко — Скворцову, так и нивелирования собственно аутистических симптомов при Х-ФРА, а также уменьшения проявлений умственного недоразвития. Следующее наблюдение. Ребенок М., 5 лет 1 мес, от 2-й беременности, протекавшей без патологии. Роды в срок, нормальные . Психомоторное развитие. Голову держит с 1 мес, сидит с 6 мес, ходит с 13 мес. Первые слова с 1,5 года; фразовой речи нет. К 3 годам в поведении стали обращать на себя внимание задержка в становлении речи, отказ от общения, однообразная стереотипная, примитивная игра, особые постукивания пальцами рук по предметам, сосание пальцев рук, периодические двигательные возбуждения с негативностью. В 4,5 года поступила в НТЦ профилактики и лечения детской неврологической инвалидности. Психический статус при поступлении. Отрешена. Глазной реакции нет, на звук, зов реакция отставленная. Обследованию сопротивляется. Речь эгоцентрическая, понимание элементарной фразы присутствует, ответы иногда носят противоположный характер. Настроение индифферентно-раздражительное. На показ игровых предметов, сладостей положительно не реагирует, напротив, следует отказная, протестная реакция, стремление к уходу от источника раздражения. В целом поведение однообразное, бездеятельное. В пальцах рук стереотипные манеризмы. Сон не расстроен, аппетит вялый, избирательный выбор пищи. Неврологический статус. ЧМН без патологии. Двигательная сфера: ходит самостоятельно, расторможена. Сухожильные рефлексы живые, равномерные. Патологических знаков нет. Координация не нарушена. Болевая чувствительность сохранена. Дисфазия. ЭЭГ: -ритм 7 кол/с, регулярный, 1000 мкВ. Эпикомплексы отсутствуют; -ритм незначительный, -волны — множественные. Изменения на ЭЭГ резидуально-органического генеза свидетельствуют о дисфункции диэнцефально-стволовых структур. Диагноз: атипичный РДА, сдвиг в развитии между 1 — 1,5—3 годами. Отставание в умственном развитии на 2— 3,5 возрастных порядка. После двух курсов терапии в НТЦ состояние ребенка улучшилось. Увеличился словарный запас, стала иногда пользоваться двусловными предложениями. Речь не использует в качестве средства коммуникации. По инструкции не работает. Аутохтонная деятельность расширилась: реагирует на детские передачи, показанные по телевизору, иногда наблюдает за игрою детей. Стала периодами выполнять просьбы матери. Можно сказать, что отрешение стало менее выраженным, больше осознает ситуацию. Катамнез: 5 лет 5 мес. После курсов терапии в НТЦ отмечена положительная динамика в состоянии ребенка. Улучшилось в целом самочувствие, нивелировалась депрессия, смягчилась астения. Настроение стало ровнее. Появилась ориентировочная реакция на зов, звук. Восстановилась глазная реакция с возможностью зрительной фиксации на предметах. Ребенок стал пользоваться лепетными формами речи, особенно в случаях аффективного напряжения. Дольше может смотреть телевизор. Стала подчиняться матери, появилась возможность вывести ее на прогулку. Увеличилась протяженность действий по заданию извне. При поступлении направленная деятельность отсутствовала. В моторике кистей рук сохраняются стереотипные манеризмы, присутствует ходьба на цыпочках наряду с обычной опорой во время ходьбы на всю стопу. Реакция «глаза в глаза» стала продолжительнее во времени. Негативистические, отказные реакции остаются, однако они наблюдаются реже. ЭЭГ-изменения резидуально-органического генеза; в сравнении с предыдущей ЭЭГ установлено некоторое улучшение параметров корковой активности; -ритм — 8 кол/с. Логопедическое обследование. Активизировался лепет, легче идет на занятия к логопеду. Цитогенетическое исследование. При цитогенетическом исследовании и детей, и матери: обнаружена ломкость участка Xq27.3, позволившая подтвердить диагноз Х-ФРА. Таким образом, на основании обследования и наблюдения можно подтвердить диагноз: синдром Мартина — Белл, или Х-сцепленная умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой (Х-ФРА), аутистическиподобный синдром. Интерес в данном случае представляет поздняя диагностика Х-ФРА, коморбидность с аутистическиподобным синдромом, большое сходство болезненного состояния с процессуальным аутизмом, значительное улучшение состояния после терапии.