Продолжаю лекцию по принципам консервативного лечения в нефрологии, размещение которой в свободном доступе приурочено к Всемирному дню почки. Во второй части () давайте рассмотрим отдельные аспекты минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек, в частности, важность ограничения в питании фосфат-содержащих продуктов, их влияние на развитие множественных гормональных сдвигов у пациентов с ХБП. Во многом эта тема перекликается с нефармакологическим диетическим лечением, а отчасти затрагивает те принципы консервативного лечения, которые связаны с назначением лекарственной терапии (и которая будет рассмотрена в третьей части лекции).

На этой схеме приведены основные аспекты метаболизма фосфатов в организме. За сутки с продуктами питания, которые мы едим, поступает примерно 1,2 грама фосфатов, и порядка 1 грама абсорбируется в кишечнике. Порядка 300 мг фосфатов в сутки динамически откладывается и высвобождается из костей, и в норме поддерживается нейтральный баланс между этими процессами. При нормальной функции почек значительная часть фосфора, которая поступает в организм, порядка 800 мг экскретируется почками с мочой, а около 200 мг экскретируется с калом за счет насосов, которые имеются в стенке кишечника.
У пациентов с хронической болезнью почек по мере снижения почечной функции уменьшаются и возможности экскреции фосфатов с мочой.

Следует сказать, что на довольно длительном промежутке времени не происходит повышения уровня фосфатов крови, несмотря на снижение скорости клубочковой фильтрации. Причины этого отражены на слайде, возможно он при первом взгляде выглядит несколько сложно, поэтому давайте остановимся на нем подробнее. На этой схеме по горизонтали показано развертывание во времени разных гормональных изменений у больного ХБП — в частности, снижение скорости клубочковой фильтрации, начало диализа, трансплантация почки. А линиями разного цвета показаны траектории изменения уровня фосфатов крови (светло-синяя линия), кальцитриола (темно-синяя линия), фактора роста фибробластов 23 (красная линия) и паратгормона (зеленая линия). График, конечно же, усредненный, но позволяет продемонстрировать основные закономерности изменения уровня этих субстанций, и их взаимное влияние.
Как уже было сказано, при снижении суммарной скорости клубочковой фильтрации происходит задержка фосфатов, и это активирует механизмы увеличения экскреции фосфатов — в частности, отмечается увеличение синтеза фактора роста фибробластов 23, который обладает фосфат-уретическим действием. Поэтому содержание фосфатов в плазме крови остается нормальным, однако уже на этой стадии ХБП отмечается рост концентрации фактора роста фибробластов 23, другой точкой приложения которого является сердечная мышца, и он же приводит к подавлению синтеза кальцитриола. По мере снижения СКФ концентрация фактора роста фибробластов 23 увеличивается еще больше, для того чтобы обеспечить еще большую стимуляцию выведения фосфатов с мочой, и поддержание концентрации фосфатов крови в нормальных пределах. Однако при этом увеличивается и подавление синтеза кальцитриола, и стимуляция гипертрофии миокарда. Поэтому следует помнить, что еще при достаточно сохранной функции почек и нормальном содержании фосфатов в крови, в действительности уже запускаются повреждающие механизмы, связанные с перегрузкой фосфатами.
Уровень фосфатов в крови у пациентов ХБП повышается обычно только на поздних стадиях, при крайне выраженном снижении скорости клубочковой фильтрации менее 40-30 мл/мин, когда эти механизмы компенсации увеличения экскреции фосфатов с мочой исчерпаны.

И если из-за невозможности выведения фосфатов почками и недостаточности других механизмов экскреции фосфатов происходит повышение уровня фосфатов в крови, то это приводит к целому ряду негативных последствий. Таким образом, избыточное поступление фосфатов с пищей и/или его недостаточное выведение являются теми пусковыми факторами, которые запускают весь каскад минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек.
Гиперфосфатемия, а также повышенный уровень фактора роста фибробластов 23, запускают активацию паращитовидных желез — начинается развитие вторичного гиперпаратиреоза, одного из осложнений, которое выявляется у значительной части пациентов с ХБП поздних стадий. Гиперфосфатемия уменьшает и синтез кальцитриола и обуславливает развитие дефицита Д-гормона. Дефицит Д-гормона, в свою очередь, приводит к ослаблению контроля над синтезом паратиреоидного гормона и развитию вторичного гиперпаратиреоза, и этот же дефицит Д-гормона вызывает перестройку костной ткани, которая обуславливает повышенную частоту переломов у больных с поздними стадиями ХБП. Все эти неблагоприятные метаболические нарушения также дают развитие экстрасальной кальцификации (т.е. отложения кальция вне костной ткани), в том числе и в коронарных артериях. Совместно, за счет разных механизмов, которые мы сейчас подробно разбирать не будем, все эти факторы приводят к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений.
Конечно же, возникает вопрос: что делать? Если у нас почки недостаточно эскретируют фосфаты, и исчерпан лимит увеличения выведения фосфатов через кишечник, то надо пациенту уменьшать употребление фосфора с едой, а если этого недостаточно — назначать фосфатбиндеры.

Проблема с ограничением поступления фосфора с пищей состоит в том, что в продуктах с высоким содержанием фосфора, чаще всего также и высокое содержание белка. И если мы ограничим эти продукты в рационе пациента, то с течением времени у него может развиться белково-энергетическая недостаточность, что будет иметь негативные последствия. Этого нельзя допускать. Поэтому надо мониторировать у пациента с ХБП развитие белково-энергетической недостаточности — безотносительно того, назначаете ли вы малобелковую диету или не назначаете. В любом случае, у больного с поздними стадиями хронической болезни почек обязателен активный мониторинг ряда маркеров белково-энергетической недостаточности.

Если говорить о конкретных продуктах питания, то у пациентов с повышенным уровнем фосфатов крови имеет смысл ограничивать в диете продукты с высоким соотношением фосфатов к белку. Хотя фосфаты содержатся в тех же продуктах, что и белок, но в ряде продуктов фосфатов гораздо больше, а в ряде продуктов их меньше при том же количестве белка. По таблицам продуктов пациент может посмотреть на этот коэффициент соотношения фосфатов к белку, и выбрать — какие продукты можно есть, а что лучше не есть, какие продукты надо ограничить или исключить полностью в зависимости от того, какое у него содержание фосфатов крови, какие у него другие показатели.

Важным источником фосфатов, поступающих с пищей, являются неорганические фосфаты. То поступление фосфатов с продуктами питания (1200 миллиграм в сутки), о которых мы говорили ранее — оно происходит за счет присутствия в рационе в мяса, рыбы, злаковых, сыров, и т.д. — то есть органической пищи, которая естественным образом получается. Однако в процессе приготовления пищи, в промышленных условиях в пищу добавляются неорганические фосфаты. Зачем это делается? Это делается для того, чтобы фосфаты притягивали воду и при этом увеличивался общий вес продукта. Покупая в магазине мясо, курицу, рыбу и т.д., мы должны понимать, что довольно часто в действительности мы покупаем не 1 кг мяса, а условно 900 грамм мяса, а остальные 100 грамм – это фосфаты с водой. К сожалению, во многих странах, включая и Россию, добавление фосфатов в продукты питания не указывается на упаковке, потому что этого не требует законодательство. С той же целью, но в еще больших количествах, неорганические фосфаты добавляются в сосиски, колбасы и прочие готовые продукты — для увеличения содержания в них воды. Поступление неорганических фосфатов с пищей может быть очень существенным, вплоть до 1000 миллиграм в сутки — то есть почти столько же, сколько поступает фосфатов с едой из органических продуктов. Особенностью неорганических фосфатов является практически полное всасывание их растворимых форм в кишечнике, и в организме человека неизвестны механизмы, которые бы регулировали всасывание неорганических фосфатов, тогда как для органических фосфатов (связанных с фосфолипидами и белком) такие механизмы существуют. Поэтому неорганические фосфаты практически полностью подвергаются абсорбции в кишечнике, поступают в кровоток, и почки должны усиленно работать для их выведения из организма.
При сниженной почечной функции фосфатный баланс становится положительным, запускаются все механизмы, о которых мы говорили выше, что связано с неблагоприятными исходами, с теми же кардиоваскулярными осложнениями. И если у пациента отмечается повышенный уровень фосфора в крови, то оптимальным будет переход на приготовленную самим пищу, поскольку если пациент берет курицу, мясо или рыбу и готовит ее сам, а не покупает готовые рыбные или мясные продукты в магазинах, то он уменьшает тем самым потребление неорганических фосфатов. Надо сказать, что влияние поступающих с пищей неорганических фосфатов показано не только для пациентов с ХБП, но и в отношении общей популяции. Поэтому даже в отношении здорового человека, если есть такая возможность, то лучше ограничить потребление промышленно приготовленных продуктов с фосфат-содержащими добавками для того, чтобы избежать негативных последствий и прогноз здорового человека сделать более благоприятным.

На этом слайде перечислены фосфат-содержащие добавки — различные дифосфаты, трифосфаты, пирофосфаты, и соответствующие им сокращения — с Е388 по Е341, и Е450, Е451, Е452. К сожалению, значительная часть продуктов с добавлением неорганических фосфатов не маркируется, но часть производителей это делает. Кроме того, в ряде стран законодательно регулируется необходимость указания этой информации в составе продуктов, поэтому перечисленные здесь названия можно увидеть на тех продуктах питания, которые представлены и у нас в России. Поэтому, если пациент с хронической болезнью почек видит эти сокращения в тех или иных продуктах, то лучше избегать их употребления.

Если смотреть, насколько общее содержание фосфатов может быть увеличено за счет этих добавок, то на этом слайде приведен пример для ветчины, индейки и курицы. Они были сперва куплены как обычное свежее мясо, и впоследствии были приготовлены с добавлением неорганических фосфатов по обычной процедуре, которая применяется в промышленности. Видно, что содержание растворимых неорганических фосфатов по сравнению со свежим мясом в 1,5-2 раза повышается, может, в данном случае для курицы чуть меньше, но, тем не менее, повышается.

Можно ли с этими неорганическими фосфатами как-то бороться? Всего лишь одно исследование имеется по результатам вмешательства по данному вопросу. Это исследование у больных на гемодиализе. Пациентов, у которых уровень фосфатов превышал рекомендованные значения – 1,8 миллимоль на литр – разделили на 2 группы в одном из отделений диализа. Пациентам одной группы сказали: есть такие неорганические фосфаты, они содержатся в определенных добавках, и во многих промышленно приготовленных продуктах. Выдали пациентам этой группы список фосфат-содержащих добавок и маленькие линзочки, чтобы пациенты при походе в магазин, перед тем как купить продукт — читали состав, который на нем написан, и, соответственно, исключали продукты с явным содержанием неорганических фосфатов. Пациентам второй группы ничего не говорили, и они продолжали питаться так же как и раньше.
Что получилось через 3 месяца? Результаты отражены на слайде. Исследование было проведено в США, у них фосфаты измеряются в мг на децилитр, коэффициент конверсии в привычные нам ммоль на литр – 1 мг на децилитр составляет почти 0,3 миллимоль на литр. Отчетливо видно, что через 3 месяца после этой образовательной программы у пациентов удалось снизить уровень фосфатов в крови практически на 1 мг/децилитр, т.е. на 0,3 миллимоль на литр. Такое выраженное снижение было достигнуто фактически после однократного объяснения и при возможности раз в месяц позвонить медсестре, которая их могла проконсультировать — и это очень хороший результат, полученный малыми усилиями.

Это очень существенный показатель, который сопоставим со снижением уровня фосфатов в крови, которого мы можем добиться за счет назначения фосфатбиндеров. На этом слайде приведены результаты двух исследований. Желтый столбик – это как раз снижение уровня фосфатов в крови у пациентов за счет ограничения неорганических фосфатов, я в данном случае их уже перевел в миллимоли на литр. Зеленый столбик – это результаты Кокрановского мета-анализа с включением нескольких тысяч пациентов, это то снижение уровня фосфатов в крови, которого можно добиться за счет назначения карбоната кальция. Вы видите, что они практически сопоставимы, а главное, их можно комбинировать. Если заинтересованный в собственном здоровье пациент может ограничить поступление неорганических фосфатов за счет исключения из рациона соответствующих продуктов и перехода на преимущественное приготовление пищи дома, и при этом удается добиться нормального содержания фосфатов в крови, то такому больному можно даже не назначать препараты фосфатбиндеров. Но даже если только за счет диеты не удается нормализовать уровень фосфатов крови, то по крайней мере за счет диеты удается добиться существенного уменьшения принимаемого количества фосфатбиндеров. К сожалению, достаточно часто об этом пациенты не знают, а в отделениях диализа и нефрологии очень редко работает врач-диетолог, который может подробно пациенту об этом рассказать.

У значительной части больных требуется применение различных фосфат-связывающих препаратов (). Самым распространенным фосфатбиндером является карбонат кальция. Он, к сожалению, обладает в случае высокого потребления побочными эффектами в виде гиперкальциемии, в виде потенцирования кальцификации сосудов. Другие, не содержащие кальций, фосфатбиндеры на основе лантана или севеламера, к сожалению также обладают побочными эффектами, хотя и дают возможность связывать фосфат в просвете кишечника у больных с гиперкальциемией. Учитывая эти побочные эффекты, нашей задачей является максимально возможно ограничить поступление фосфатов — и неорганических, и органических — с пищей, для того чтобы снизить дозу фосфат-связывающих препаратов.
Мы сейчас остановимся подробнее на кальций-содержащих фосфатбиндерах. В рекомендациях КДОКИ говорится, что не более 2 грам элементарного кальция должно употребляться в день с пищей, включая и содержащийся в фосфатбиндерах кальций. При этом за счет кальций-содержащих фосфатбиндеров должно поступать не более 1,5 г кальция. Что это значит на практике? Элементарный кальций имеет определенные коэффициенты пересчета, которые на этом слайде показаны. Лактат и глюконат кальция на слайде приведены не потому, что они используются для связывания фосфатов, а просто для того, чтобы если пациент их по другим причинам принимает, то можно было понять, сколько он с ними потребляет элементарного кальция.
Например, в 1 граме карбоната кальция содержится 400 миллиграм элементарного кальция. Если наша цель — принимать не более 1,5 г элементарного кальция за счет фосфатбиндеров, то максимальная суточная доза карбоната кальция должна быть не более 3,75 грам.
Иногда пациенты не знают, как правильно дозировать карбонат кальция. Иногда они не принимают в расчет то, что карбонат кальция – это порошок, который может слеживаться, и его вес может зависеть и от влажности, и от того сколько он хранится. Поэтому пациент обязательно должен знать эти цифры — знать, что он не более 4 грам карбоната кальция может съесть в сутки, а в принципе чем меньше, тем лучше — потому что чем меньше кальциевая нагрузка, тем меньше риск сосудистой кальцификации. Кроме того, пациент должен сам периодически взвешивать ложку с карбонатом кальция. Сейчас это не проблема – есть либо электронные маленькие весы, или ручные, они дешевые, продаются на всех вещевых рынках и в интернет-магазинах. При взвешивании пациент набирает в ложку карбонат кальция, счищает горку, взвешивает вместе с ложкой на весах, потом взвешивает просто ложку, вычитает разницу, и понимает, сколько в этой ложке без горки находится карбоната кальция. Почему надо делать именно так? Потому что чайные ложки у всех пациентов разные, и врач не может знать какую ложку пациент использует. У Алексея Юрьевича Денисова на сайте есть довольно интересная публикация, в которой диетолог сравнил несколько ложек, измерив сколько грамм карбоната кальция в ложку умещается, и в зависимости от ложки это количество варьирует от 2 до 5 грам. Именно поэтому пациент должен свою ложку с карбонатом кальция взвешивать. И во-вторых, поскольку порошок карбоната кальция слеживается со временем, немного утрамбовывается, то такое взвешивание даже в одной и той же ложке надо периодически повторять, хотя разница будет не столь большая, но тем не менее.
И еще один важный момент в отношении назначения карбоната кальция можно иметь в виду: некоторые авторы рекомендуют неравномерный прием фосфатбиндеров в течение дня, поскольку и большинство здоровых людей, и пациентов ХБП питается неравномерно: у кого-то более плотный завтрак, обед довольно скудный, а на ужин опять много, а кто-то наоборот — на завтрак ест мало, а в обед и ужин плотно. В эти большие приемы пищи и поступает больше фосфатов, которые надо связывать. Поэтому возможным вариантом является назначение карбоната кальция неравномерно, только в эти два больших приема пищи, чтобы не создавать в маленький прием пищи, где мало фосфатов, ситуации, когда кальция с фосфатбиндерами поступает много, и тогда избыток кальция всасывается в кишечнике со всеми негативными последствиями. Может данная рекомендация у пациента применяться или нет — решается по динамике его лабораторных показателей. Если в таком режиме приема фосфатбиндеров выяснится, что уровень фосфатов остается нормальным, то он может добавлять себе карбонат кальция в пищу только два раза в день, а если фосфат крови в таком режиме не контролируется – значит у данного больного такая стратегия не годится.

Диета с ограничением белка, малобелковая диета. Эффект от применения малобелковой диеты обусловлен благоприятным влиянием на внутрипочечную гемодинамику, в частности устранением гиперфильтрации в оставшихся нефронах, которая усугубляет поражение клубочков.

Малобелковая диета улучшает самочувствие больного, устраняя многие симптомы уремической интоксикации и на ранней стадии ХПН способствует замедлению скорости её прогрессирования. Для уменьшения образования и задержки конечных продуктов белкового обмена на ранних стадиях ХПН при КФ около 40 мл/мин. рекомендуется умеренное ограничение белка (0,8 – 1,0 г/кг/сут., т.е. 50 –60 г в сутки), при этом 40г белка должно быть животного происхождения. При величине КФ 20 – 30 мл/мин. суточное количество белка составляет 40г (0,5 – 0,6 г/кг/сут.), 30г белка должно быть животного происхождения. Если КФ до 10 мл/мин и ниже , то приём белка должен быть ограничен до 20г/сут (0,25 – 0,3 г/кг/сут.) , причём весь белок должен быть полноценным, в сочетании с высокой энергетической ценностью пищи и дополнительным приёмом витаминов.

Незначительного снижения содержания в сыворотке больных ХПН продуктов азотистого метаболизма можно добиться назначением энтеросорбентов. Энтеросорбция основана на способности связывать секретируемые в желудочно-кишечный тракт креатинин, мочевину и другие токсичные продукты, не допуская их обратного всасывания. В качестве сорбентов применяют оксицеллюлозу, окисленный крахмал, полифепан, активированный уголь (90 – 120 г/сут.), энтеродез (5 г 3 р/сут.).

Коррекция гиперпаратиреоза направлена на снижение гиперпродукции паратиреоидного гормона и увеличение в крови уровня активных метаболитов витамина D (кальцифедиола, кальцитриола). Стимуляция выработки паратиреоидного гормона у больных ХПН обусловлена снижением концентрации в крови метаболитов витамина D наряду с гиперфосфатемией, снижением уровня ионизированного кальция и ацидозом. При назначении малобелковой диеты ограничивается поступление фосфатов с пищей (ограничение поступления фосфора до 700 мг /сут.). Вместе с малобелковой диетой используют карбонат кальция (2 г 4 – 6 раз в сутки), связывающий фосфаты в желудочно–кишечном тракте. Достигаемая при этом нормализация фосфатов крови часто не полностью корригирует продукцию паратиреоидного гормона, так как не ликвидирует дефицит метаболитов витамина D. Кальцитриол, наиболее активный метаболит витамина D, образуется в почечной ткани. Его дефицит возрастает по мере прогрессирования ХПН. Поэтому при лечении уремического гиперпаратиреоза параллельно с ограничением поступления фосфатов и их связыванием в желудочно–кишечном тракте назначают кальцитриол (0,25 – 0,5 мкг/сут.), проводят коррекцию ацидоза гидрокарбонатом натрия (3 – 9г/сут. или 300 – 500мл 5% раствора внутривенно).

Больным ХПН с выраженной гиперлипидемией показаны статины (симвастатин, аторвастатин).

Необходимо назначение гипотензивной терапии. Оптимальный уровень АД, при котором поддерживается достаточный почечный кровоток и не индуцируется гиперфильтрация и гипертрофия ЛЖ, находится в пределах 130/80 – 85 мм.рт.ст. Ещё на более низком уровне АД (125/75 мм.рт.ст.) должна контролироваться гипертония у больных ХПН с протеинурией более 1 г/сут. У 90% больных с ХПН гипертония связана с гипергидратацией, обусловленной задержкой выделения натрия и жидкости. Выведения избытка натрия и жидкости из организма достигается назначением салуретиков: фуросемид (лазикс) – доза может увеличиваться до 160 – 240 мг/сут., этакриновая кислота (урегит) – до 100 мг/сут., буфенокс (буметанид) – до 4 мг/сут. Тиазидные диуретики при снижении КФ менее 20 мл/мин становятся не эффективными, т.к. они не могут обеспечить выраженное торможение реабсорбции натрия.

Для лечения гипертензии при ХПН применяют ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II (A-II) и антагонисты кальция. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов A-II обладают гипотензивным эффектом, кроме того, они снижают внутриклубочковую гипертензию путём снижения констрикции выносящей (эфферентной) артериолы, чем обусловлен их антипротеинурический эффект, увеличивают натрийурез. Антипротеинурический эффект обусловлен ещё и снижением проницаемости стенки клубочковых капилляров. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов A-II снижают синтез коллагена и пролиферацию канальцевых, мезангиальных и интерстициальных клеток паренхимы почек, уменьшая таким образом тубулоинтерстициальный фиброз (нефросклероз). Благодаря этим механизмам они замедляют прогрессирование ХПН. Кардиопротективный эффект ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов A-II проявляется в замедлении формирования гипертрофии миокарда левого желудочка, снижении смертности от сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. Из ингибиторов АПФ наиболее эффективны и безопасны пролонгированные препараты, имеющие альтернативный печёночный путь выведения, и поэтому назначаемые при ХПН в обычных дозах: фозиноприл (10мг/сут. однократно), рамиприл. Дозы эналаприла, лизиноприла, трандолаприла снижают адекватно степени ХПН.

Антагонисты кальция назначают при ХПН в обычных дозах, что относится к достоинствам этих препаратов. Однако антагонисты кальция нифедипинового ряда (нифедипин, коринфар, фелодипин) расширяют афферентную (приносящую) артериолу и, по сравнению с ингибиторами АПФ, меньше влияют на внутриклубочковую гипертензию и другие механизмы прогрессирования ХПН. Поэтому дигидропиридиновые антагонисты кальция лучше применять в сочетании с ингибиторами АПФ. Для монотерапии (когда ингибиторы АПФ противопоказаны) больше подходят верапамил, дилтиазем.

При гипертонии с далеко зашедшей ХПН и противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ (гиперкалиемия, ХПН IIБ и выше, билатеральный стеноз почечных артерий) используют бета-блокаторы (снижают секрецию ренина): пропранолол, метопролол. Эти препараты применяют в обычных дозах. Блокатор α и β-рецепторов лабеталол в дозе 600 – 1000 мг/сут. также значительно снижает активность ренина плазмы. Применяются также периферические вазодилататоры (празозин, доксазозин) в обычных дозах. Для купирования гипертонических кризов могут применяться периферические вазодилататоры диазоксид и нитропруссид натрия, верапамил, нифедипин.

Необходимо проводить коррекцию анемии при ХПН. Для коррекции анемии применяют инъекции эритропоэтина (ЭПО). Введение эритропоэтина проводят внутривенно и подкожно по 20 – 100 ЕД/кг 1 раз в неделю. Устраняя анемию, ЭПО корригирует анорексию, повышает синтез альбумина в печени и таким образом уменьшает гипоальбуминемию. ЭПО уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка, а при условии полной нормализации АД может проявлять нефропротективный эффект, уменьшая почечную ишемию. Лечение ЭПО почти в 20% случаев осложняется гипертонией. Гипотензивное действие даёт снижение дозы ЭПО. Если из-за тяжёлой гипертонии нет возможности повысить дозу ЭПО, его малые дозы комбинируют с андрогенами (тестостерона пропионат), кальцитриолом, усиливающими антианемический эффект. Используются также ингибиторы АПФ, антагонисты кальция. При длительном лечении может развиться резистентность к ЭПО, вызванная истощением запасов железа. Поэтому следует сочетать препараты эритропоэтина с приёмом внутрь сульфата железа. Но чаще всего эффект от перорально назначаемого железа недостаточный из-за плохой переносимости больших доз железа и недостаточного всасывания его в желудочно-кишечном тракте. Для быстрого пополнения запасов железа в организме и поддержания их на достаточном уровне в условиях его повышенного потребления на фоне терапии ЭПО рекомендуется внутривенное введение препаратов железа. Внутрь препараты железа назначают больным в предтерминальной стадии ХПН, которые не получают ЭПО – терапии и не находятся на гемодиализе (драже ферро-плекс, ферроградумет и др.) в сочетании с витаминами (В 1 , В 6 , С).

В терминальной стадии ХПН хронический (программный) гемодиализ остаётся одним из основных методов лечения. Гемодиализ основан на диффузии из крови через полупроницаемую мембрану в диализирующий раствор мочевины, креатинина, мочевой кислоты и других веществ, задерживающихся в крови при уремии. Сеансы гемодиализа продолжительностью 5 часов проводят обычно 3 раза в неделю.

Показаниями к проведению хронического гемодиализа служат:

· Величина КФ менее 5 мл/мин.

· Снижение суточного диуреза ниже 700 мл.

· Повышение креатинина крови более 1,2 ммоль/л

· Симптомы перикардита, энцефалопатии, нейропатии

· Гиперкалиемия более 6,5 ммоль/л

· Гипергидратация (неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность)

Абсолютные противопоказания к программному гемодиализу: злокачественные новообразования, параличи, психические расстройства.

Осложнения при гемодиализе: развитие перикардита, аритмии, тромбозы и инфицирование артерио-венозного шунта, гематома и аневризма артерио-венозной фистулы, сепсис, полинейропатия, невриты периферических нервов, психические расстройства, вирусный гепатит В, приобретённая кистозная болезнь почек, злокачественные новообразования, диализный амилоидоз, остеодистрофии.

К другим методам лечения ХПН относятся трансплантация почки и перитонеальный диализ.

Перитонеальный диализ, как и гемодиализ, служит для удаления из организма веществ, накапливающихся в организме при уремии, но роль полупроницаемой мембраны, через которую эти вещества диффундируют в диализирующий раствор, выполняет брюшина. Обычно 2 л диализата с различной периодичностью через специальный катетер вводят и удаляют из брюшной полости. Диализат содержит натрий, кальций, магний, лактат и глюкозу в различной концентрации, что изменяет осмолярность раствора и позволяет регулировать величину ультрафильтрации.

Нарушения функции почек часто встречаются у пациентов с артериальной гипертонией, особенно в сочетании с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью. Вовлечение почек при многих заболеваниях, в том числе исходно не считающихся почечными, делает необходимой разработку единых подходов к ведению пациентов с выявленной хронической почечной недостаточностью, особенно в плане раннего предупреждения и лечения ее осложнений: анемии, нарушений фосфорно-кальциевого обмена, существенно ухудшающих прогноз других заболеваний.

Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривается в качестве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции заболеваний, прежде всего, сердечно-сосудистых. В последние годы обосновано и введено понятие “хроническая болезнь почек”.

7.6. Хроническая болезнь почек(ХБП) отражает наличие повреждения почки и/или характеристику СКФ.

Критерии ХБП:

– Повреждение почки ≥ 3 месяцев, независимо от СКФ

– СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 ≥ 3 месяцев, с наличием повреждения почки или без него.

Повреждение почки – это структурные или функциональные отклонения со стороны почек. Первоначально они могут выявляться при нормальной СКФ, но со временем могут привести к ее снижению. Маркеры повреждения почки включают в себя отклонения от нормы показателей, характеризующих функцию почек: в результатах биохимического анализа крови – концентрация креатинина, калия сыворотки; анализа мочи – эритроцитурия, лейкоцитурия, микроальбуминурия (МАУ), протеинурия; визуализирующих исследований изменения со стороны чашечно-лоханочной системы, кисты почек, камни и др. при ультразвуковом исследовании, внутривенной урографии, компьютерной томографии и др.

Все лица с повреждением почки независимо от уровня СКФ рассматриваются как имеющие ХБП.

Хронические заболевания почек представляют собой серьезную проблему здравоохранения. Это определяется как неуклонным ростом числа больных с хронической почечной недостаточностью, так и высокой стоимостью и относительно неудовлетворительными исходами их лечения . Анализ Базы данных пациентов с заболеваниями почек (USRDS) и результатов исследования NHANES III в США показал, что около 26 млн взрослых, то есть примерно 14,6% от числа населения старше 20 лет, страдают хроническими заболеваниями почек . За последние пять лет число больных, находящихся на заместительной почечной терапии, увеличилось более чем на 25% и на данный момент составляет более 2 млн человек. При этом наибольшее количество больных, получающих заместительную почечную терапию, зарегистрировано в Японии (2230 пациентов на 1 млн жителей) и в США (1650 больных на 1 млн жителей). Наибольший рост числа таких пациентов зафиксирован в развивающихся странах (в том числе в России) — свыше 50% за 5 лет .

Исходя из данных о весьма значительной распространенности хронических заболеваний почек и динамике прироста терминальной стадии хронической почечной недостаточности в течение последних 20 лет эксперты прогнозируют и в будущем дальнейший рост численности этой категории больных, тем более что, благодаря значительному техническому прогрессу, заместительная почечная терапия в настоящее время может применяться практически без ограничений .

Проблема лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности усугубляется тем, что, несмотря на значительный прогресс в заместительной почечной терапии, ее прогноз все еще остается весьма неблагоприятным. В США сохраняется высокая годичная летальность пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии, — более 20%. Ожидаемая продолжительность их жизни значительно короче, чем в сходной возрастной группе. Так, для пациентов в возрасте от 40 до 44 лет она составляет 7,1-11,5 года, а для пациентов от 60 до 64 лет — 2,7-3,9 года. Частота сопутствующих заболеваний у больных с хроническими заболеваниями почек также высока. Их среднее количество у больного, находящегося на заместительной почечной терапии, равно четырем, и основную роль при этом играют заболевания сердечно-сосудистой системы .

Пациенты с хроническими заболеваниями почек имеют большую вероятность умереть от осложнений своего заболевания, чем дожить до потребности в диализе. Летальность вследствие заболеваний сердца среди пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности в 10 раз выше, чем в общей популяции. Например, по данным американского регистра 2002 года у больных с почечной недостаточностью в 24,8% случаев выявлена ишемическая болезнь сердца, а в 8,7% — инфаркт миокарда . У пожилых пациентов с хронической почечной недостаточностью частота ишемической болезни сердца выше на 22%, латентной ишемии — на 16%, а новых коронарных событий — в 3,4 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек . По данным исследования HOPE легкая почечная недостаточность (креатинин плазмы 124-200 мкмоль/л), независимо от других факторов риска и лечения, ассоциировалась с увеличением сердечно-сосудистой смертности от инфаркта миокарда и инсульта на 40% .

Предметом интереса недавних исследований стал вопрос, в какой мере сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания могут быть связаны с нарушениями функции паращитовидных желез, развивающимися параллельно со снижением функции почек. Концепция, в соответствии с которой воздействие на рецепторы, подобные рецепторам паращитовидных желез, обнаруженные во многих органах и тканях, могут играть определенную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническими заболеваниями почек, является относительно новой .

Вторичный гиперпаратиреоз при хронических заболеваниях почек

У пациентов с хроническими заболеваниями почек нарушенный синтез гормонально-активного витамина D в сочетании с длительной гиперкальциемией и повышенным уровнем фосфатов приводит к вторичному гиперпаратиреозу, одному из наиболее частых и тяжелых осложнений (около 30% пациентов, находящихся на программном гемодиализе) . Это состояние, характеризующееся компенсаторной гиперсекрецией паратиреоидного гормона, приводит как к морфологическим изменениям паращитовидных желез, так и к развитию фиброзного остеита, потере костной массы и к сопутствующим сердечно-сосудистым заболеваниям . Как правило, уровни паратиреоидного гормона в крови начинают повышаться при уменьшении скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2 . К настоящему времени вопрос о времени появления у пациентов с хроническими заболеваниями почек сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, их каузальной связи с дисфункцией паращитовидных желез и возможности обратного развития на фоне патогенетического лечения вторичного гиперпаратиреоза до конца не ясен .

Давно известно, что паратиреоидный гормон оказывает воздействие на функционирование многих органов и систем . При уремии, выделяясь в супрафизиологических концентрациях, он приобретает черты «универсального уремического токсина», вызывая плейотропную органную дисфункцию. Гиперсекреция паратиреоидного гормона способствует развитию ренальной остеодистрофии, уремической кардиомиопатии, «кальцификации миокарда», клапанов сердца и его проводящей системы, диффузному фиброзу миокарда, внескелетной кальцификации, артериальной гипертензии, ускорению развития атеросклероза, генерализованной васкулопатии, энцефалопатии; влияет практически на все стадии гемопоэза; нарушает секрецию инсулина . Эти события неразрывно связаны (по крайней мере, частично) с избыточной концентрацией паратиреоидного гормона и плохо корригируются заместительной почечной терапией.

Вторичная гиперплазия паращитовидных желез с повышением уровня паратиреоидного гормона в крови развивается практически у всех больных с хроническими заболеваниями почек. Вторичный гиперпаратиреоз у больных с хроническими заболеваниями почек — это компенсаторная гиперфункция паращитовидных желез, исходно направленная на поддержание физиологических параметров минерального и костного обмена, приводящая при прогрессировании почечной недостаточности к необратимым морфологическим изменениям (гипертрофии и гиперплазии главных клеток) паращитовидных желез .

Таким образом, своевременная диагностика, профилактика и адекватное лечение вторичного гиперпаратиреоза чрезвычайно важны для повышения качества и продолжительности жизни пациентов с хроническими заболеваниями почек.

Патогенез вторичного гиперпаратиреоза при хронических заболеваниях почек

Патогенез вторичного гиперпаратиреоза при хронических заболеваниях почек до конца не ясен и продолжает уточняться. В развитии вторичного гиперпаратиреоза играют роль разнообразные факторы, что приводит к запуску целого каскада биохимических и патофизиологических изменений, приводящих к необратимым морфологическим изменениям паращитовидных желез : транзиторная и/или персистирующая гиперфосфатемия (ретенция фосфатов); резистентность рецепторов органов-мишеней к паратиреоидному гормону; изменение метаболизма витамина D.

На сегодняшний день в целом остается верной гипотеза Bricker N.?S. (1972), в основу которой были положены представления о том, что при хронической почечной недостаточности главным стимулом к развитию вторичного гиперпаратиреоза является гипокальциемия, которая возникает в ответ на гиперфосфатемию, связанную с ретенцией фосфатов . При хронической почечной недостаточности, особенно в терминальной ее стадии, происходит патологическая фенотипическая модуляция рецепторов (в т. ч. из-за изменения молекулярной структуры и их количества) к ионизированному кальцию на поверхности клеток паращитовидной железы и других органов-мишеней (кость, кишечник, сосуды и прочее), что кардинально изменяет гомеостаз кальция. В результате происходит сдвиг секреторной set-point и клетки паращитовидных желез начинают высвобождать паратиреоидный гормон в ответ не только на низкую, но и на нормальную концентрацию ионизированного кальция в крови больного . Снижение концентрации в крови 1,25-дигидроксихолекальциферола и увеличение концентрации фосфатов также являются прямыми стимуляторами синтеза паратиреоидного гормона .

Эти представления легли в основу широкого клинического применения у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии, гипофосфатной диеты, фосфат-связывающих препаратов и кальцитриола. В результате удалось добиться более благоприятного течения ренальных остеодистрофий. Однако это не уменьшило остроту проблемы вторичного гиперпаратиреоза и связанных с ним осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Современные стандартные подходы к лечению вторичного гиперпаратиреоза при хронических заболеваниях почек

Современная (стандартная) терапия нарушений минерального обмена и связанных с ним осложнений включает диетические рекомендации по ограничению приема фосфатов, прием аналогов витамина D и фосфат-связывающих препаратов. Это в ряде случаев позволяет контролировать показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень паратиреоидного гормона в пределах целевых значений, установленных K/DOQI . Целью терапии вторичного гиперпаратиреоза является снижение четырех лабораторных показателей: уровня паратиреоидного гормона, кальция и фосфора в сыворотке крови, а также фосфорно-кальциевого произведения (табл. 1).

Cтандартная терапия нарушений минерального и костного обмена по данным литературы более чем в половине случаев не позволяет достичь необходимого клинического эффекта, а в некоторых ситуациях даже противопоказана .

Так, лишь 47,5% пациентов, находящихся на программном гемодиализе, соблюдают диету, направленную на ограничение фосфатов, при этом уровень фосфора и кальция сыворотки у этой группы больных не имеет достоверных различий по сравнению с пациентами, не соблюдающими диету. Кроме того, содержание фосфора в различных диетах, назначаемых пациентам, варьирует от 550 до 1000 мг/сутки (18-36 ммоль/сутки), что затрудняет контроль количества поступающих с пищей фосфатов .

Адекватный гемодиализ также не всегда позволяет справиться с нарушениями минерального обмена. Известно, что современная гемодиализная терапия позволяет удалять лишь лимитированное количество фосфатов: от 20 до 40 ммоль за сеанс, что за неделю составляет 60-120 ммоль . Более того, риск развития тяжелых форм гиперпаратиреоза (и, как следствие,?— относительный риск смерти) у таких больных прямо пропорционален продолжительности нахождения на гемодиализе (смертность в этой группе больных составляет 44% за 4 года) . Эффективным является увеличение диализного клиренса фосфатов с использованием ежедневного дневного или ночного гемодиализа, гемодиафильтрации . Однако такой подход неприменим в широкой клинической практике.

Эффективность терапии активными формами витамина D, например кальцитриолом, также зачастую не оправдывает ожиданий. Применение этой группы препаратов ограничено, во-первых, из-за исходной или развивающейся на фоне лечения резистентности, что требует назначения их в дозах, превышающих физиологические. Во-вторых, имея относительно узкое «терапевтическое окно» и усиливая всасывание кальция и фосфора в желудочно-кишечном тракте, они приводят к гиперкальциемии, усугубляют гиперфосфатемию и увеличивают фосфорно-кальциевое произведение . Предполагаемые механизмы резистентности к лечению активированными аналогами витамина D при хронической почечной недостаточности включают в себя: опосредованные уремией снижение транспорта кальцитриола в паращитовидные железы; снижение образования комплекса кальцитриол-рецепторы к витамину D; снижение содержания функциональных рецепторов к витамину D в ткани паращитовидных желез . Парикальцитол (Земплар) — синтетический селективный активатор рецепторов витамина D.

Подобные парикальцитолу модифицированные аналоги витамина D имеют меньший кальциемический эффект и, соответственно, более широкое терапевтическое окно . Кроме того, они быстрее, чем кальцитриол, подавляют секрецию паратиреоидного гормона и приводят к менее выраженному увеличению концентрации кальция и фосфора в сыворотке . Парикальцитол сохраняет свою способность снижать паратиреоидный гормон у пациентов с гиперфосфатемией или с устойчивостью к терапии кальцитриолом .

Традиционное применение кальциевых фосфат-биндеров позволяет в ряде случаев корригировать гиперфосфатемию и гипокальциемию. Однако эта группа препаратов позволяет абсорбировать не более 50% потребляемого фосфора . Кроме того, как любой другой препарат, фосфат-биндеры не лишены побочных эффектов: гиперкальциемия за счет всасывания кальция; связывание в кишечнике железа наряду с фосфатом; желудочно-кишечные расстройства. Необходимо считаться с тем, что на стандартной диете (1-1,2 г/кг/сутки белка) эффективны только высокие дозы карбоната кальция (9-10 г/сутки). Длительное применение таких доз карбоната кальция в 60% случаев осложняется гиперкальциемией. В настоящее время созданы фосфат-биндеры на полимерной основе, не содержащие ни алюминия, ни кальция и не всасывающиеся в кишечнике: севеламера гидрохлорид (RenaGel), севеламера карбонат (Renvela), Genzyme, Ирландия. Основное различие между ними состоит в том, что последний не вызывает метаболического ацидоза и таким образом не способствует прогрессированию костной болезни. Однако опыта применения этой группы препаратов в России пока нет .

В качестве крайней меры пациентам с осложненными формами вторичного гиперпаратиреоза применяется оперативное лечение, которое, к сожалению, подчас также оказывается неэффективным .

Указанные трудности в лечении нарушений минерального и костного обмена у больных с хроническими болезнями почек способствовали разработке и внедрению в клиническую практику принципиально новой группы препаратов — кальцимиметиков, изменяющих чувствительность рецепторов паращитовидных желез. Цинакалцет (Код АТХ: Н05ВХ01) производится международной биотехнологической компанией AMGEN (США) и зарегистрирован в Северной Америке под торговым названием Сенсипар, а в Европе — Мимпара.

В России препарат появился относительно недавно, поэтому достаточный опыт его практического применения еще не накоплен. За рубежом цинакалцет активно применяется с 2004 года более чем в 34 странах и хорошо зарекомендовал себя не только с клинической, но и с экономической точки зрения, позволяя заметно снизить затраты на лечение тяжелых осложнений хронических заболеваний почек.

Цинакалцет обладает прямым кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим уровень паратиреоидного гормона, повышая чувствительность рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение уровня паратиреоидного гормона коррелирует с концентрацией цинакалцета в крови. После перорального приема цинакалцета его максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2-6 часов, что сопровождается максимальным снижением уровня паратиреоидного гормона в крови. После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а уровень паратиреоидного гормона повышается в течение 12 часов после введения дозы, в последующем супрессия паратиреоидного гормона остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Примерно 80% вводимой дозы цинакалцета выводится почками, 15% — через желудочно-кишечный тракт. Снижение концентрации цинакалцета происходит в два этапа: первоначальный период полувыведения составляет примерно 6 часов, окончательный — от 30 до 40 часов. Стабильное содержание препарата достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. После достижения стабильной фазы концентрация кальция в сыворотке крови остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата. По данным литературы цинакалцет позволяет существенно снизить уровень паратиреоидного гормона уже к концу второй недели лечения.

В качестве иллюстрации вышесказанному приводится следующий клинический пример:

Больная Х., 64 года, с декабря 2005 года находится на лечении программным гемодиализом (в ГВКГ им. Н.?Н.?Бурденко с апреля 2007 года) по поводу терминальной почечной недостаточности в исходе диабетической нефропатии в сочетании с хроническим пиелонефритом. С 1965 года диагностируется алиментарно-конституциональное ожирение 2-3 степени, с 1996 года — сахарный диабет 2-го типа средней тяжести, а затем — тяжелого течения. С 1998 года — ишемическая болезнь сердца: клиника нагрузочной стенокардии отсутствовала, диагноз верифицирован на основании признаков «безболевой ишемии» миокарда и AV-блокады I степени по данным суточного мониторирования электрокардиограммы. Примерно с того же времени повышение уровня артериального давления (АД) до 220 и 140 мм рт. ст., адаптирована к АД 160/100 мм рт. ст. Постоянная четырехкомпонентная гипотензивная терапия в составе: Альбарел 2 мг/сутки, Амловас 20 мг/сутки, Аккупро 20 мг/сутки, Эгилок 100 мг/сутки — позволяла поддерживать целевой уровень АД (не свыше 140/90 мм рт. ст.) до 2005 года. С целью профилактики атеросклеротических осложнений постоянно принимала статины в суточной дозе 10 мг.

С начала 2005 года присоединяются клинико-лабораторные и инструментальные признаки прогрессирования атеросклероза, «озлокачествления» гипертензивного синдрома: в январе 2005 года появляется микроальбуминурия, которая уже в марте сменяется протеинурией до 1,5 г/сутки; несмотря на регулярный прием рекомендованных гипотензивных препаратов развивается лабильность АД. В связи с этим по рекомендации врачей поликлиники при ситуационном повышении АД свыше 160/100 мм рт. ст. (до двух-трех раз в неделю) принимала дополнительно Кордафлекс 40 мг/сутки. По данным визуализирующих методов исследования (эхокардиографии, рентгенографии органов грудной клетки) определяется достаточно быстрое увеличение массы миокарда (исходно 345 г, в последующем 436 г) с появлением признаков диастолической дисфункции первого типа и клинических симптомов хронической сердечной недостаточности на уровне функциональной классификации (ФК) II, метастатической кальцификации мягких тканей, крупных сосудов и створок аортального клапана (атеросклеротический стеноз устья аорты), что в тот период времени трактовалось как следствие особенно тяжелого течения атеросклероза, и в связи с этим увеличивается суточная доза статинов до 20 мг.

В декабре 2005 года на фоне роста азотемии (креатинин сыворотки крови 780 мкмоль/л) в результате обострения пиелонефрита, присоединения пневмонии у больной диагностируется терминальная стадия хронической почечной недостаточности и начинается лечение программным гемодиализом (3 раза в неделю по 4 часа), проведение которого вначале сопровождалось усугублением тяжести гипертензивного синдрома (АД до 240/140 мм рт. ст.). В марте 2006 и феврале 2007 года на фоне плохо поддающейся коррекции артериальной гипертензии переносит повторные острые нарушения мозгового кровообращения в бассейне левой среднемозговой артерии с исходом в правосторонний гемипарез и сенсорно-моторную афазию. В апреле 2007 года для продолжения лечения переводится в ГВКГ им. Н.?Н.?Бурденко.

В этот период у больной сохраняется выраженная артериальная гипертензия (180-200/80-90 мм рт. ст.), резистентная к стандартной ультрафильтрации и вышеуказанной медикаментозной терапии. Проведение гемодиализа с ультрафильтрацией в ежедневном режиме в течение 6 дней в неделю позволило снизить «сухой вес» на 6 кг, что сопровождалось стабилизацией АД на уровне 160/90 мм рт. ст. Концентрация фосфора в сыворотке крови составляла 2,51 ммоль/л, кальция — 2,62 ммоль/л (фосфорно-кальциевое произведение = 6,58 ммоль2/л2), уровень паратиреоидного гормона — 24,8 пг/мл. Учитывая «высокое» фосфорно-кальциевое произведение и нормальное содержание паратиреоидного гормона, медикаментозная терапия не назначалась, больной рекомендовалась гипофосфатная диета и прием карбоната кальция (до 3 г в сутки), однако соблюдение диетических правил оказалось невозможным из-за двигательных расстройств (правосторонняя гемиплегия) и низкого комплаенса (дисциркуляторная энцефалопатия с выраженными когнитивными расстройствами). Это в течение трех месяцев привело к усугублению гиперфосфатемии и гиперкальциемии (3,0 ммоль/л и 2,7 ммоль/л соответственно).

Несмотря на почти полное обездвиживание больной, предрасполагающее к развитию адинамической болезни кости, появляются лабораторные и клинические признаки гиперпаратиреоза: увеличение уровня паратиреоидного гормона до 488 пг/мл, присоединение нестерпимого кожного зуда. Ультразвуковое исследование паращитовидных желез не выявило аденоматозных изменений. Высокий уровень фосфора сделал невозможным назначение активированных аналогов витамина D. Было принято решение об изменении диализной программы с увеличением времени диализа до 15 часов в неделю и добавлением к стандартному гемодиализу еженедельно проводимой гемодиафильтрации (конвекционный клиренс — 21 литр в неделю), использовались также индивидуальные диализаторы с мембраной повышенной сорбционной активности (полиметилметакрилат) с достижением недельного Kt/V до 3,75. Это позволило приостановить прогрессирование клинических и лабораторных признаков гиперпаратиреоза (уровень паратиреоидного гормона к декабрю 2008 года составлял 504 пг/мл), выраженность кожного зуда уменьшилась, однако уровень фосфора и кальция по-прежнему оставался высоким (фосфорно-кальциевое произведение > 8,2 ммоль2/л2). Когда все методы современной терапии нарушений фосфорно-кальциевого и костного обмена были исчерпаны, нами был назначен цинакалцет (декабрь 2008 года) в стартовой дозе 30 мг/сутки.

В дальнейшем контроль показателей фосфорно-кальциевого обмена и уровня паратиреоидного гормона осуществлялся один раз в месяц. С целью оценки возможного влияния цинакалцета на уровень АД, функцию сердечной мышцы ежемесячно выполнялись трансторакальная эхокардиография, суточное мониторирование АД и ЭКГ. Оценка нарушений диастолической функции левого желудочка сердца выполнялась по общепринятым критериям . Ежедневно контролировались масса тела, уровень АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) (утром и вечером).

Динамический контроль за указанными параметрами показал, что через 2 недели лечения у больной Х. стойко снизился уровень как систолического, так и диастолического АД (со 160/90 мм рт. ст. до 140/80 мм рт. ст.), уменьшилась ЧСС (с 90 до 78 ударов в минуту), что подтверждалось данными СМАД и ХМЭКГ в январе 2009 года. Снижение АД и урежение ЧСС позволило откорректировать в сторону уменьшения состав гипотензивной терапии: постепенно были полностью отменены Эгилок и Кордафлекс. Уровни паратиреоидного гормона, кальция и фосфора крови оставались прежними. Поскольку в «Инструкции по применению цинакалцета» заявлено, что транзиторное снижение паратиреоидного гормона начинается через 6 часов после приема первой дозы, а стойкое — через 7 дней лечения, отсутствие эффекта через месяц приема препарата у нашей больной было расценено как следствие недостаточной начальной дозы, в связи с чем она была увеличена до 60 мг/сутки (2 таблетки). Однако появление через два дня стойкой тошноты заставило нас вернуться к исходной дозе цинакалцета 30 мг в сутки. Начальное снижение уровня паратиреоидного гормона до 345 пг/мл отмечено лишь в феврале 2009 года — на третьем месяце лечения цинакалцетом в дозе 30 мг/сутки. Еще через месяц начали снижаться уровни кальция, фосфора в крови и фосфорно-кальциевое произведение. Прием цинакалцета в той же дозе в монотонном режиме в течение четырех месяцев позволил практически нормализовать концентрацию кальция и фосфора сыворотки крови (соответственно 2,06 и 2,24 ммоль/л) к июлю 2009 года, а также снизить активность паратиреоидного гормона до 155 пг/мл.

Исходно масса миокарда была повышена до 436 г за счет концентрической гипертрофии и в последующем не изменилась, однако через три месяца лечения цинакалцетом улучшились эхокардиографические показатели функционального состояния сердечной мышцы. Если в начале периода наблюдения имелись все признаки диастолической дисфункции первого типа, характеризующейся нарушением релаксации левого желудочка (аномальная релаксация) и патогенетически связанной с гипертрофией левого желудочка, повышенным уровнем артериального давления и паратиреоидного гормона, то через три месяца лечения цинакалцетом они регрессировали (табл. 2). Незначительно увеличилась фракция изгнания левого желудочка.

Обсуждение

Таким образом, только комплексный подход к лечению нарушений фосфорно-кальциевого обмена и вторичного гиперпаратиреоза с включением в фармакологическую комбинацию кальцимиметиков (цинакалцет) у больной, находящейся на заместительной почечной терапии, позволил поддерживать целевые уровни фосфорно-кальциевого обмена и паратиреоидного гормона, рекомендованные K/DOQI.

В приведенном клиническом случае традиционные подходы к коррекции минерального и костного обмена и связанного с ними вторичного гиперпаратиреоза у больной с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящейся на гемодиализе, оказались неэффективными, как нам видится, по следующим причинам: невозможность соблюдения гипофосфатемической диеты и приема фосфат-биндеров (карбоната кальция) пациенткой с интеллектуально-мнестическими и двигательными расстройствами; назначение аналогов активированного витамина D (кальцитриол) было ограничено гиперкальциемией.

Дополнение комплексного лечения нарушений минерального обмена цинакалцетом позволило в течение трех месяцев достичь целевых значений минерального обмена и уровня паратиреоидного гормона. Преимуществом цинакалцета в данном случае мы считаем, помимо его очевидной эффективности в отношении гиперфункции паращитовидных желез и минерального обмена, возможность точного дозирования и однократного приема в течение суток.

Более спокойное течение артериальной гипертензии на наш взгляд явилось следствием комплекса причин: сыграли свою роль устранение гипергидратации (исходная масса тела составляла 90 кг, в последующем — 84 кг), успешная коррекции фосфорно-кальциевого обмена и снижение уровня паратиреоидного гормона. Учитывая относительно быстрое достижение нормотензии без увеличения количества и суточной дозировки антигипертензивных препаратов, нельзя исключать непосредственный гипотензивный эффект цинакалцета. Экспериментально были установлены как прямой, так и опосредованный повышенной продукцией NO вазодилятирующий эффект цинакалцета , а также его ингибирующее влияние на выработку ренина юкстагломерулярным аппаратом почек .

Диспептический синдром в виде тошноты и тяжести в эпигастрии, развившийся на следующий день после увеличения вдвое (до 60 мг) суточной дозы цинакалцета, регрессировал после возвращения к исходной дозе 30 мг так же быстро, как и развился, что не потребовало отмены препарата. Лабораторно-инструментальное обследование (фиброгастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, биохимическое тестирование общей и панкератической амилазы в крови и диастазы в моче) не выявило какой-либо патологии со стороны дуоденохоледохопанкреатической зоны, что позволило нам рассматривать развитие данного симптомокомплекса в рамках побочного действия цинакалцета и сделать предварительный вывод о хорошей переносимости препарата. По результатам контролируемых клинических исследований (данные о 656 больных, принимавших цинакалцет, и о 470 больных, принимавших плацебо) наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота, которые отмечались у 31% больных в группе терапии цинакалцетом и у 19% больных в группе плацебо, а также у 27% больных в группе терапии цинакалцетом и у 15% в группе плацебо. Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных эффектов было вызвано главным образом тошнотой (5%) и рвотой (4%).

Причиной нарушения диастолической функции левого желудочка у больной Х. на наш взгляд являлась концентрическая гипертрофия миокарда, как один из наиболее часто встречающихся вариантов ремоделирования левого желудочка у больных, длительно страдающих артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Через три месяца приема цинакалцета стали регрессировать клинические симптомы хронической сердечной недостаточности и эхокардиографические признаки диастолической дисфункции, что более вероятно обусловлено как снижением АД до целевого уровня, так и устранением кардиотоксического действия супрафизиологических коцентраций паратиреоидного гормона. Сыграла свою роль и отмена бета-блокаторов, что стало возможным после назначения цинакалцета, поскольку эта группа препаратов негативно влияет на податливость миокарда. К сожалению, четких рекомендаций и схем терапии больных с диастолической хронической сердечной недостаточностью в настоящее время не существует. Европейское общество кардиологов (ESC) в 1997 г. опубликовало лишь общие направления терапии хронической сердечной недостаточности у больных с диастолической дисфункцией . Поэтому любой положительный опыт лечения нарушений диастолической функции левого желудочка должен тщательно анализироваться.

Кроме того, минимальная эффективная поддерживающая доза цинакалцета 30 мг/сутки, что соответствует 1 упаковке (28 таблеток) на месяц, позволяет говорить о приемлемом фармакоэкономическом профиле препарата.

Таким образом, первый опыт применения цинакалцета при вторичном гиперпаратиреозе у пациентки с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящейся на программном гемодиализе, оказался более чем положительным. Конечно, для выявления корреляции между снижением уровня паратиреоидного гормона и улучшением течения сердечно-сосудистой патологии необходимо накопить достаточный клинический опыт. Последующие исследования могут подтвердить или опровергнуть данное утверждение.

Литература

Бикбов Б.?Т., Томилина Н.?А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 2001 г. // Нефрология и диализ. 2004; 6; 1: 4-46.

Гранкин В.?И., Новосельцев И.?Л., Новицкий Л.?В., Хорошилов С.?Е. Диагностика и лечение нарушений фосфорно-кальциевого обмена и вторичного гиперпаратиреоза у больных с терминальной почечной недостаточностью: Методические указания. М.: ГВКГ им. Н.?Н.?Бурденко. 2005. 25 с.

Ермоленко В.?М. Фосфорно-кальциевый обмен и почки // Нефрология: Руководство для врачей. Под ред. И.?Е.?Тареевой. М.: Медицина, 2000, с. 62-75.

Земченков А.?Ю., Томилина Н.?А. «К/ДОКИ» обращается к истокам хронической почечной недостаточности (О новом разделе Рекомендаций K/DOQI по диагностике, классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек) // Нефрология и диализ. 2004. № 3 (т. 6). 204. 220 с.

Новиков А.?И. Современный взгляд на патогенез гиперпаратиреоза при почечной недостаточности как на проблему роста отдельных клонов паращитовидной железы // Практическая нефрология. 1998; 2: 27-36.

Шутов Е.?В. Нутритивный статус у больных с хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. 2008. № 3-4 (т. 10). С. 199-207.

Bricker N.?S. On the pathogenesis of the uremic state. An exposition of the «Trade-off hypothesis» // N.?Engl. J.?Med. 1972; 286; 1093-1099.

Bricker N.?S., Orden D.?A., Schreiner G.?C., Wasler M. Invited discussion // Arch. Internal Med. 1969; 124; 3: 271-288.

Brown E.?M. Mechanism underlying the regulation of the parathyroid hormone secretion in vivo and in vitro // Curr. Opinion. Nephrol. Hypertension. 1993; 2: 541-551.

Cohen G.?I., Pietrolungo J.?F., Thomas J.?D., Klein A.?L . A practical guide to assessment of ventricular diastolic function using Doppler echocardiography // J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 1753-1760.

Drueke T.?B. Foreword: Extraskeletal calcification in patients with chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17: 330-331.

Dusso A.?S., Thadhani R., Slatopolsky E. Vitamin D receptor and analogs // Semin Nephrol. 2004; 24 (1): 10-16.

Farias C., Rodriges L., Garcia M. et al. Assessment of diastolic function by tissue doppler echocardiography: comparison with standard transmitral and pulmonary venous flow // J Am Soc Echocardiogr. 1999, 12, 609-617.

Garcia M., Palac R., Malenka D. et al. Color M-mode flow propagation velocity is a relatively preload-independent index of left ventricular filling // J Am Soc Echocardiogr. 1999, 12: 129-137.

Goodman W.?G., Goldin J., Kuizon B.?D. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergouing dialysis // N Engl J Med. May 18?2000; 342 (20): 1478-1483.

Janssen M.J.A.,van der Kuy A.,Ter Wee P.M.,Van Boven W.L.P. Aluminum hydroxide, calcium carbonate and calcium acetate in chronic intermittent hemodialysis patients //Clin Nephrol.1996.Vol.45.P.111-119.

Levin A., Bakris G.?L., Molitch M. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kidney Int. 2007, Jan; 71 (1): 31-38.

Lindberg J., Martin K.?J., Gonzales E.?A. A long-term, multicenter study of the efficacy and safety of paricalcitol in the end-stage renal disease // Clin Nephrol. Oct; 56 (4): 315-323.

Llach F., Yudd M. Paricalcitol in dialysis patients with end-stage renal disease: A century-old phenomenen // Kidney Int Suppl. 2002, Dec. (82): 73-80.

Martin K.?J., Gonzalez E.?A. Vitamin D analogs: actions and role in the treatment of secondary hyperparathyroidism // Semin Nephrol. 2004; 24 (5): 456-459.

Miyamoto K., Tatsumi S., Segawa H. et al. Regulation of PiT-1, a sodium-dependent phosphate co-transporter in rat parathyroid glands // Nephrol Dial Transplant. 1999; 14 (Suppl 1): 73-75.

National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease // Am J Kidney Dis. 2003. 42 (suppl 3). C. 1-202.

Ortiz-Capisano M.?C., Ortiz P.?A., Garvin J.?L . Expression and functional calcium-sensing receptor in juxtaglomerular cells // Hypertension. 2007; 50 (4): 737-743.

Pogglitsch H., Petek W., Ziak E., Sterz F., Holzer H . Phosphorus kinetics during haemodialysis and haemodiaviltration // Proc EDTA-ERA. 1984. Vol. 21. P. 461-468.

Qunibi W.?Y., Goldin J., Kuizon B.?D. Coronary calcification in patients with end-stage renal disease: A century-old phenomenon // Kidney Int Suppl. 2002, Dec. (82): 73-80.

Smajilovic S., Sheykhzade M., Holmegard H.?M. Calcimimetic, AMG 073, induces relaxation on isolated rat aorta // Vascul Pharmacol. 2007; 47 (4): 222-228.

Sprague S.?M., Llach F., Amdahl M . Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2003; 63 (4): 1483-1490.

Teng M., Wolf M., Ofsthum M.?N. Activated Injectable Vitamin D and Hemodialysis Survival: A Historical Cohort Study 10.1681/ASN.2004070573 // J Am Soc Nephrol. April 1, 2005; 16 (4): 1115-1125.

The treatment of heart failure. The Task Force of Working Group on Heart Failure of European Society of Cardiology // Eur Heart J. 1997; 18: 736-753.

U.?S.?Renal Data System: USRDS 2002 Annual Data Report. Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2002.

Wu-Wong J.?R., Tian J., Nakane M. Cardiovascular disease in chronic kidney failure: the role VDR activators // Curr Opin Investig Drugs. 2006; 7 (3): 2006-213.

С. Е. Хорошилов , доктор медицинских наук
А. В. Никитин, кандидат медицинских наук
Т. Ю. Очеченко

ФГУ «ГВКГ им. академика Н. Н. Бурденко МО РФ», Москва

Catad_tema Хроническая болезнь почек - статьи

Выбор фосфат-связывающего препарата для лечения гиперфосфатемии при хронической болезни почек: эффекты на кальцификацию артерий и смертность

Гиперфосфатемия у больных хронической болезнью почек (ХБП) не только играет важную роль в развитии поражения костной ткани, но и увеличивает риск смерти от любых и сердечно-сосудистых причин. Результаты контролируемых клинических исследований показали, что фосфат-связывающие препараты, не содержащие кальций, могут задерживать развитие кальцификации коронарных и других артерий и улучшать выживаемость у преддиализных и диализных больных ХБП.

Ключевые слова. Гиперфосфатемия, минеральные и костные нарушения, хроническая болезнь почек, фосфат-связывающие препараты, севеламер.

Сердечно-сосудистые заболевания - это одна из ведущих причин смертности больных с терминальной почечной недостаточностью. Риск смерти от сердечно-сосудистых причин с поправкой на возраст, расу, пол и наличие сахарного диабета у больных, получающих почечную заместительную терапию, в 10-20 раз выше, чем в общей популяции . По данным коронарной ангиографии, значительное снижение скорости клубочковой фильтрации ассоциируется с достоверным увеличением частоты тяжелого коронарного атеросклероза, в том числе с поражением трех коронарных артерий и ствола левой коронарной артерии . Помимо традиционных факторов риска, таких как артериальная гипертония, курение, сахарный диабет и др., важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болью почек (ХБП) играют дополнительные факторы риска, в частности минеральные и костные нарушения (МКН), которые в терминальной стадии встречаются практически у всех больных. В соответствии с рекомендациями KDIGO МКН-ХБП представляют собой системное состояние, которое характеризуется не только нарушением обмена кальция, фосфора, витамина D, паратиреоидного гормона (ПТГ) и поражением костной ткани, но и распространенной кальцификацией коронарных и других артерий, вызывающей повышение сердечно-сосудистой и общей смертности . Ключевую роль в развитии

МКН-ХБП играют задержка фосфатов и гиперфосфатемия . В многочисленных исследованиях установлена связь между повышением сывороточных уровней фосфора и смертностью больных ХБП . Например, в исследовании у 40538 американцев, находящихся на лечении гемодиализом, была выявлена U-образная связь между исходным сывороточным уровнем фосфора и риском смерти от любых причин . Увеличение сывороточного уровня фосфора на 1 мг/дл сопровождалось повышением риска от любых и сердечно-сосудистых причин на 4% и 9%, соответственно . В современных рекомендациях указывается на необходимость нормализации сывороточных уровней фосфатов у больных ХБП 3-5 стадии, в том числе получающих лечение диализом . С этой целью применяют фосфат-связывающие препараты, содержащие и не содержащие кальций, которые обладают сопоставимой эффективностью в лечении гиперфосфатемии, но могут отличаться по влиянию на сывороточный уровень кальция и развитие кальцификации сосудов и, соответственно, сердечно-сосудистых исходов.

Патогенез гиперфосфатемии и кальцификации сосудов при ХБП
Обмен фосфора и кальция в организме в основном регулируется ПТГ, который увеличивает выведение фосфатов с мочой, и активным метаболитом витамина D - 1,25-дигидроксивитамином D 3 (кальцитриолом), активирующим рецепторы витамина D и усиливающим всасывание фосфатов в кишечнике . В последние годы идентифицированы другие факторы (фосфатонины), которые также контролируют почечную экскрецию фосфатов . Одним из таких гормонов является фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), выделяющийся остеоцитами. Он снижает экспрессию натрий-зависимых ко-транспортеров фосфатов 2а типа (NaPi-2a) в клетках проксимальных почечных канальцев и активность 1а-гидроксилазы, превращающей 25-гидроксивитамин D 3 в кальцитриол . Действие FGF-23 опосредуется Klotho беками, которые образуют комплекс с FGF-рецепторами и выступают в роли облигатных корецепторов . Klotho белки экспрессируются в дистальных собирательных канальцах, но оказывают первичное действие в клетках про ксимальных почечных канальцев. Klotho белки синтезируются также в ткани паращитовидных железах. ПТГ и Klotho белки повышают секрецию FGF-23 остеоцитами, в то время как FGF-23 ингибирует выделение ПТГ.

Уже на ранних стадиях ХБП происходит задержка фосфатов вследствие постепенного снижения их клиренса почками . Развитию гиперфосфатемии препятствует увеличение секреции FGF-23 и ПТГ, которые подавляют реабсорбцию фосфатов в почках и их всасывание в кишечнике (вследствие уменьшения образования кальцитриола). Если в норме FGF-23 снижает секрецию ПТГ, то при нарушении функции почек развивается резистентность к его действию вследствие снижения экспрессии Klotho белков в паращитовидных железах и почках. По мере прогрессирующего снижения массы функционирующих клубочков эти гомеостатические механизмы уже не позволяют поддерживать нормальные сывороточные уровни фосфатов, что приводит к развитию гиперфосфатемии несмотря на высокие уровни ПТГ и FGF-23.

Гиперфосфатемия часто встречается у больных терминальной почечной недостаточностью. По данным международного исследования, проводившегося в 2005 году в репрезентативных выборках диализных пациентов в 7 странах (Франции, Германии, Италии, Японии, Испании, Великобритании и США), распространенность гиперфосфатемии существенно не отличалась и составила 49,4% в странах Европы и 53,6% в Японии, хотя большинство пациентов получали фосфат-связывающие препараты . Тем не менее, в исследовании DOPPS в последние годы было отмечено снижение частоты гиперфосфатемии у больных терминальной почечной недостаточностью .

Изменения обмена минералов при ХБП приводят к развитию почечной остеодистрофии, которая характеризуется повышенной резорбцией костной ткани и нарушением ее образования и минерализации. Классический гистологический признак почечной остеодистрофии - фиброзный остеит, который сопровождается усилением ремоделирования костной ткани и фиброзом костного мозга. Почечная остеодистрофия проявляется переломами, болями в костями, деформацией костей и задержкой роста у детей.

К характерным проявлениям МКН-ХБП относят также эктопическую кальцификацию - отложение фосфата кальция в артериях, клапанном аппарате сердца, миокарде, а также мягких тканяз, которое ускоряется по мере снижения массы действующих нефронов и встречается у пациентов с ХБП значительно чаще, чем в общей популяции. Первоначально считали, что кальфикация представляет собой пассивную преципитацию фосфата кальция при увеличении концентрации ионов кальция и фосфатов в сыворотке. Однако позднее было установлено, что кальцификация сосудов - это активный процесс, в основе которого лежит трансформация гладкомышечных клеток в остеобласт-подобные клетки, которая происходит в результате взаимодействия различных факторов, включая гиперфосфатемию, уре мические токсины и реактивные кислородные радикалы, а также снижение экспрессии ингибирующих белков, таких как матриксный Gla белок и фетуин А . Повышение сывороточных уровней фосфатов и Ca X P у больных с терминальной почечной недостаточностью тесно ассоциировались с выраженностью кальцификации артерий, а инкубация гладкомышечных клеток с раствором фосфатов вызывала их дифференцировку в остеобласт-подобные клетки. Определенный вклад в развитие уремической артериопатии вносит нарушение защитного эффекта FGF-23 в отношении сосудов, которое частично связано со снижением экспрессии Klotho белков.

Кальцификация сосудов может происходить в области как внутренней, так и средней (мышечной) оболочки артерий. В первом случае она способствует ускоренному развитию атеросклеротического процесса, который лежит в основе развития стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта. Во втором случае кальцификация повышает ригидность стенок артерий, вызывает увеличение скорости пульсовой волны и пульсового давления и в конечном итоге приводит к гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности, а также способствует развитию коронарной недостаточности . Более редкой, но тяжелой формой кальцификации мышечной стенки мелких артерий является кальцифилаксия, или кальцифицирующая уремическая артериопатия, которая характеризуется развитием болезненных ишемических язв кожи и бактериальных суперинфекций. Кальцификация сосудов часто сопровождается кальцификацией клапанов сердца .

Диагностика кальцификации артерий
Самыми надежными методами оценки кальфикации артерий считают электронно-лучевую и мультиспиральную компьютерную томографию. Тяжесть кальцификации коронарных артерий определяют по шкале Агатсона с учетом плотности и площади отложения кальция. На основании этих показателей рассчитают индекс кальцификации, или кальциевый счет, как произведение плотности и площади депозитов кальция с помощью специального программного обеспечения . Недостаток компьютерной томографии - высокая стоимость метода, которая препятствует его широкому применению с целью скрининга. К альтернативным методам относят измерение пульсового давления и скорости пульсовой волны, толщины комплекса интима-медия сонных артерий, рентгенографию брюшной аорты в боковой проекции, эхокардиографию (кальциноз клапанов). В одном исследовании корреляция между пульсовым давлением и индексом кальцификации коронарных артерий отсутствовала, в то время как кальцификация брюшной аорты и клапанов, которую оценивали с помощью обычной рентгенографии и эхо-кардиографии, соответственно, тесно коррелировала с результатами электронно-лучевой компьютерной томографии коронарных артерий . Суррогатным марке ром кальцификации коронарных артерий может служить также скорость пульсовой волны, однако для ее измерения требуется специальное оборудование. В то же время толщина комплекса интима-медиа оказалась мало информативным показателем. В рекомендациях KDIGO указано, что у больных ХБП 3-5Д стадии для диагностики кальцификации сосудов вместо компьютерной томографии высокого разрешения могут быть использованы рентгенография брюшной полости в боковой проекции и эхокардиография.

В тех же рекомендациях проанализированы результаты 25 исследований, в которых изучалась частота кальцификации сосудов и клапанов сердца более чем у 4000 пациентов с различными стадиями ХБП (у большинства 5Д стадии). У взрослых пациентов, получавших лечение диализом, частота кальцификации коронарных артерий составила 51-93%, а частота кальцификации клапанов сердца - 20-47%. В 8 исследованиях изучалось естественное течение кальцификации сосудов в течение 1-3 лет. В целом было показано, что кальцификация обычно прогрессирует и является независимым предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности. Соответственно, риск развития сердечно-сосудистых исходов у больных ХБП 3-5Д стадии, у которых определяется кальцификация сосудов и/или клапанов, следует считать очень высоким . Скрининг кальцификации сосудов обоснован у пациентов со стойкой гиперфосфатемией, требующей назначения фосфатсвязывающих препаратов, пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации почки и во всех других случаях, когда информация о наличии кальцификации или ее выраженности может иметь значение для выбора дальнейшей тактики ведения больного .

Методы лечения гиперфосфатемии
Основанием для контроля сывороточных уровней фосфатов у больных ХБП служат результаты эпидемиологических исследований, свидетельствующих о том, что гиперфосфатемия повышает риск смерти от любых и сердечно-сосудистых причин и способствует развитию эктопической кальцификации сосудов, клапанов и мягких тканей . Недавно в исследовании DOPPS было показано, что связь между повышением сывороточных уровней фосфора и относительным риском смерти от любых причин сопоставимая в различных странах . В большинстве исследований риск смерти начинал увеличиваться при уровне фосфора, превышающем 1,6-1,8 ммоль/л . Эпидемиологические данные подтверждаются результатами экспериментальных исследований, свидетельствующими о наличии прямой причинно-следственной связи между повышенными уровнями фосфатов и другими компонентами МКН-ХБП, в том числе вторичным гиперпаратиреозом, поражением костной ткани, недостаточностью кальцитриола и эктопической кальцификацией .

В национальном руководстве по МКН-ХБП у пациентов с ХБП 3-5 стадии рекомендовано поддержи вать уровень фосфатов сыворотки крови в нормальном диапазоне (с поправкой на нормы локальной лаборатории), а у больных на диализе - стремиться к снижению уровня фосфатов до нормальных значений. Доля пациентов с уровнем фосфатов ниже 1,9 ммоль/л в диализном центре должна составлять не менее 70%. Для контроля гиперфосфатемии у больных ХБП используют диету и фосфат-связывающие препараты, а также увеличение длительности диализа. Значительное ограничение фосфора в пище необосновано у пациентов с ХБП и может привести к ухудшению их общего питания, особенно потребления белков, уменьшение которого у диализных пациентов оправдано только до известного предела (не менее 1 г/кг/сут) . Тем не менее, выбору продуктов питания с меньшим содержанием фосфатов следует уделять первостепенное внимание. Гемодиализ вызывает снижение сывороточного уровня фосфора, однако он вновь быстро увеличивается после диализа (через 4 ч) вследствие перераспределения элемента из внутриклеточного пространства . Учитывая периодичность лечения гемодиализом, стойкое снижение сывороточного уровня фосфора только с помощью этого метода невозможно, поэтому для адекватного контроля концентрации фосфатов необходим прием фосфат-связывающих препаратов.

К лекарственным препаратам, снижающим сывороточные уровни фосфатов, относятся (1) препараты кальция (карбонат кальция и ацетат кальция); (2) севеламера гидрохлорид (Ренагель) и севеламера карбонат (Ренвела); (3) алюминия гидроксид; (4) лантана карбонат. Самой высокой эффективностью в лечении гиперфосфатемии характеризуются препараты алюминия, однако их применение ограничивается токсичностью этого металла, проявляющейся "диализной" деменцией, нейропатией, микроцитарной анемией и остеомаляцией . В прошлом основным источником алюминия, поступающего в организм пациента во время гемодиализа, была вода, используемая для приготовления диализирующего раствора. В настоящее время благодаря высокой степени очистки воды концентрация алюминия в диализирующем растворе минимальная, а в некоторых исследованиях не было отмечено его накопления при длительном применении фосфат-связывающих препаратов, содержащих алюминий . Однако потенциальный риск токсичности не позволяет рекомендовать назначение подобных препаратов пациентам на диализе.

Соли кальция - это доступные и эффективные фосфат-связывающие препараты, которые широко используют для контроля гиперфосфатемии у больных ХБП. При их применении необходимо учитывать риск всасывания значительной доли поступающего в желудочно-кишечный тракт кальция. Кроме того, лечение препаратами кальция может сопровождаться повышением сывороточных уровней кальция, развитием эпизодов гиперкальциемии и снижением уровней ПТГ, а также может способствовать развитию кальциноза сосудов и мягких тканей. В связи с этим в рекомендациях

KDIGO предлагается ограничивать применение препаратов кальция у пациентов со стойкой или рецидивирующей гиперкальциемией, кальцификацией артерий, адинамической болезнью костей и стойким снижением сывороточных уровней ПТГ. В национальном руководстве по МКН-ХБП также не рекомендуется применение солей кальция при повышении уровня кальция более 2,6 ммоль/л (два измерения подряд) и снижении уровня ПТГ менее 100 пг/мл. Общее содержание элементарного кальция в составе фосфат-связывающих препаратов не должно превышать 1,5 г/сут, а общее потребление кальция - 2 г/сут. Для исключения эпизодов гиперкальциемии необходим более частый (ежемесячно) контроль за уровнем кальция в сыворотке.

Лантана карбонат по эффективности в лечении гиперфосфатемии не уступает препаратам кальция. Лантан частично всасывается в желудочно-кишечном тракте и может накапливаться в костной ткани.

Севеламера гидрохлорид - это наиболее изученный фосфат-связывающий препарат, не содержащий кальций. Он представляет собой полимер, который не всасывается в желудочно-кишечном тракте, не вызывает гиперкальциемию и обеспечивает контроль уровня фосфатов на фоне значительного снижения уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Результаты ряда сравнительных исследований свидетельствуют о том, что севеламера гидрохлорид по эффективности по крайней мере не уступает солям кальция, но в отличие от последних может задерживать развитие кальцификации артерий и мягких тканей и улучшать отдаленные исходы у больных ХБП.

Эффекты фосфат-связывающих препаратов на кальцификацию сосудов и смертность
В подавляющем большинстве контролируемых исследований развитие кальцификации сосудов и риск неблагоприятных клинических исходов сравнивали при применении севеламера гидрохлорида и солей кальция.

Кальцификация сосудов. В 52-недельном рандомизированном открытом исследованиие Treat to Goal сравнивали влияние севеламера гидрохлорида и солей кальция (ацетата в США и карбоната в Европе) на прогрессирование кальцификации артерий у 200 пациентов, находившихся на лечении гемодиализом . Во время исследования сывороточные уровни кальция, фосфора и ПТГ поддерживали в пределах целевых значений. Индекс кальцификации коронарных артерий и аорты рассчитывали с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии. Сывороточные уровни фосфатов в конце исследования при лечении севеламером и солями кальция были сопоставимыми. В то же время при применении солей кальция была выше сывороточная концентрация кальция (р=0,002), чаще встречалась гиперкальциемия (16% и 5%, соответственно; р=0,04) и была выше доля пациентов с концентрацией интактного ПТГ ниже целевого уровня (57% и 30%; р=0,001). Через 52 недели медиана кальциевого счета значительно увеличилась в группе пациентов, получавших соли кальция, и не изменилась в группе севеламера гидрохлорида (коронарные артерии: 36,6 и 0, соответственно; р=0,03; аорта: 75,1 и 0; р=0,01). Медиана изменений кальциевого счета в коронарных артериях и аорте у пациентов с исходным его значением >30 при лечении препаратами кальция также достоверно превышала таковую при применении севеламера гидрохлорида (рис. 1).

Рис. 1. Медиана увеличения кальциевого счета в коронарных артериях (%) при применении севеламера гидрохлорида и солей кальция у диализных пациентов с исходным кальциевым счетом >30. р=0,01 через 26 недель и р=0,02 через 52 недели

В исследовании RIND сравнивали изменения кальциевого счета в коронарных артериях с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии через 6, 12 и 18 месяцев лечения севеламером или солями кальция у 129 пациентов, начавших терапию гемодиализом . Примерно у трети больных исходно отсутствовали признаки кальцификации коронарных артерий. В этой выборке ни в одном случае не было отмечено увеличения кальциевого счета >30 через 18 месяцев. У пациентов с исходным кальциевым счетом >30 было наблюдалось его увеличение как при применении солей кальция, так и севеламера гидрохлорида. Однако у больных, получавших соли кальция, он увеличивался быстрее и в большей степени, чем при лечении севеламера гидрохлоридом (р=0,056 через 12 месяцев и р=0,01 через 18 месяцев; рис. 2).

Рис. 2. Медиана кальциевого счета в коронарных артериях у диализных больных, получавших севеламера гидрохлорид и соли кальция

Через 18 месяцев медиана увеличения кальциевого счета при лечении препаратами кальция в 11 раз превышала таковую при применении севеламера гидрохлорида (127 и 11, соответственно; р=0,01).

Сходные результаты были получены еще в одном исследовании у 183 взрослых больных, получавших лечение гемодиализом . Изменения кальцификации коронарных артерий оценивали с помощью мультиспиральной компьютерной томографии через 12 месяцев после начала лечения севеламером или карбонатом кальция. Кальциевый счет в двух группах увеличился в среднем на 82 и 194, соответственно (р=0,001 между группами). Доля пациентов, у которых индекс кальцификации увеличился по крайней мере на 15%, была достоверно ниже в группе севеламера (35% и 59%, соответственно; р=0,002).

В некоторых исследованиях не было отмечено разницы прогрессирования кальцификации артерий при применении севеламера гидрохлорида и солей кальция . Например, она была сопоставимой в исследовании CARE 2 на фоне интенсивного контроля уровней липидов . Однако это исследование имело существенные ограничения, включая короткую длительность наблюдения (1 год) и высокую частоту досрочного прекращения лечения.

В одном исследовании влияние диеты, севеламера гидрохлорида и солей кальция на кальцификацию коронарных артерий сравнивали у 90 пациентов с ХБП 3-5 стадии, не получавших лечение гемодиализом . Через 2 года индекс кальцификации коронарных артерий увеличился в группах пациентов, получавших низкофосфатную диету или диету и карбонат кальция, и не изменился у пациентов, которым проводилась терапия диетой и севеламера гидрохлоридом. Значительное снижение частоты развития кальцификации коронарных артерий и замедление ее прогрессирования при лечении севеламером у преддиализных пациентов с ХБП было также отмечено в рандомизированном дисследовании INDEPENDENT . Развитие кальцификации коронарных артерий de novo наблюдали у 12,8% и 81,8% пациентов, получавших севеламера гидрохлорид и карбонат кальция, соответственно. Кроме того, в группе севеламера значительно чаще наблюдался регресс кальцификации коронарных артерий.

Таким образом, результаты большинства контролируемых клинических исследований показали, что лечение севеламера гидрохлоридом задерживает прогрессирование кальцификации коронарных артерий по сравнению с солями кальция у больных ХБП, получающих и не получающих почечную заместительную терапию. Кальцификация коронарных артерий - это "суррогатный" критерий эффективности фосфат-свя зывающих препаратов, так как возможность улучшения клинических исходов на фоне замедления ее прогрессирования у диализных пациентов считается недоказанной . Тем не менее, в исследовании RIND исходный индекс кальцификации коронарных артерий у диализных пациентов был достоверным предиктором смерти от любых причин (при многофакторном анализе вносили поправку на возраст, расу, пол и наличие сахарного диабета) .

Смертность. В самом крупном 3-летнем рандомизированном исследовании DCOR изучали заболеваемость и смертность у 2103 диализных пациентов, получавших севеламер или соли кальция . Достоверной разницы общей или сердечно-сосудистой смертности между двумя группами не выявили, хотя риск смерти снизился в группе севеламера на 7%. Лечение этим препаратом ассоциировалось со снижением частоты госпитализаций по любым причинам и длительности пребывания в стационаре . В выборке больных >65 лет в группе севеламера выявили достоверное снижение общей смертности на 23% (р=0,02) по сравнению с таковой у пациентов, получавших соли кальция. Севеламер гидрохлорид имел также достоверное (р=0,02) преимущество перед солями кальция по влиянию на смертность у пациентов, которые продолжали лечение в течение по крайней 2 лет (43% выборки).

По данным анализа post hoc результатов исследования RIND, в течение 44 месяцев (медиана) смертность в группе пациентов, получавших севеламера гидрохлорид, была ниже, чем в группе пациентов, которым проводилось лечение солями кальция (5,3 и 10,6 на 100 пациенто-лет, соответственно; р=0,05) . При многофакторном анализе было показано, что лечение солями кальция ассоциируется с более высоким риском смерти (отношение шансов 3,1. 95% доверительный интервал 1,23-7,61) (рис. 3).

Рис. 3. Скорректированная выживаемость при лечении солями кальция и севеламером. Многофакторный анализ с поправкой на возраст, расу, пол, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, С-реактивный белок, альбумин, исходный кальциевый счет.

В ретроспективном когортном исследовании сравнивали 2-летнюю выживаемость у 1377 диализных пациентов, получавших препараты кальция или севеламера гидрохлорид . Выживаемость оценивали с помощью модели регрессии Кокса с поправкой на возраст, пол, расу, семейное положение, регион, наличие диабета, артериальной гипертонии и индекс коморбидности. Лечение севеламера гидрохлоридом ассоциировалось со снижением риска смерти от любых причин на 33% по сравнению с препаратами кальция.

Недавно были опубликованы результаты 2-летнего рандомизированного исследования INDEPENDENT, в котором сравнивали смертность у 212 пациентов с ХБП 3-4 стадии, получавших севеламер или карбонат кальция . В группе севеламера гидрохлорида выявили достоверное снижение общей смертности по сравнению с группой сравнения. По мнению авторов исследования, благоприятный эффект севеламера мог частично объясняться его плейотропными эффектами (снижение уровня С-реактивного белка, общего холестерина и холестерина ЛНП).

Таким образом, результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение севеламера гидрохлоридом может привести к снижению общей смертности диализных больных по сравнению с солями кальция, хотя для подтверждения этого эффекта необходимы дополнительные исследования.

Заключение
Одной из причин повышенной общей и сердечно-сосудистой смертности у больных ХБП являются МКН, которые встречаются практически у всех пациентов, получающих лечение диализом и сопровождаются развитием и прогрессированием кальцификации коронарных и других артерий. Ключевую роль в развитии МКН играют задержка фосфатов и гиперфосфатемия. В крупных эпидемиологических исследованиях установлено, что гиперфосфатемия повышает риск смерти от любых и сердечно-сосудистых причин. Для контроля сывороточных уровней фосфатов у больных ХБП, находящихся на диализе, применяют низкофосфатную диету и фосфат-связыващие препараты. Результаты клинических исследований показали, что лечение солями кальция не только приводит к увеличению сывороточных уровней кальция и частоты гиперкальциемии, но и может способствовать развитию кальцификации коронарных и других артерий. В связи с этим в руководстве KDIGO и национальном руководстве по МКН-ХБП рекомендуется избегать применения солей кальция у пациентов с гиперкальциемией или выраженной кальцификацией артерий. В то же время бескальциевый фосфат-связывающий препарат севеламера гидрохлорид задерживал прогрессирование кальцификации артерий у больных ХБП, получавших и не получавших почечную заместительную терапию. В некоторых исследованиях было выявлено снижение общей смертности больных ХБП при лечении севеламера гидрохлоридом. В самом крупном исследовании этот эффект проявлялся у пожилых пациентов с ХБП 5Д стадии, а также при более длительном применении препарата (более 2 лет). Представляет интерес изучение нарушений обмена фосфатов на додиализных стадиях ХБП. Можно предположить, что диета с ограничением фосфатов и применение препаратов, связывающих фосфаты, на ранних стадиях ХБП будет способствовать профилактике сердечно-сосудистых осложнений у таких больных.

Литература
1. Foley R., Parfrey P., Sarnak M. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis., 1998, 32, S112-S119.
2. Chonchol M., Whittle J., Desbien A. et al. Chronic kidney disease is associated with angiographic coronary artery disease. Am. J. Nephrol., 2008, 28 (2), 354-360.
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int., 2009, 76 (Suppl. 113), S1-S130.
4. Blacher J., Guerin A., Pannier B. et al. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension, 2001, 38, 938-942. 5. Roman-Garcia P., Carrillo-Lopez N., Cannata-Andia J. Pathogenesis of bone and mineral related disorders in chronic kidney disease: Key role of hyperphosphatemia. J. Ren. Care, 2009, 35 (Suppl. 1), 34-38.
6. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Гиперфосфатемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХПН на хроническом гемодиализе. Нефрол. диал., 2002, 2 (4), 113-117.
7. Block G., Klassen P., Lazarus J. et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15 (8), 2208-2218.
8. Young et al. 2005
9. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010 г.). Нефрология и диализ, 2011, 13 (1), 33-51.
10. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек III-V стадией. Клин. нефрология, 2011, 1, 58-68.
11. Berndt Т., Kumar R. Novel mechanisms in the regulation of phosphorus homeostasis. Physiology (Bethesda), 2009, 24, 17-25.
12. Gupta D., Brietzke S., Hay M. et al. Phosphate metabolism in cardiorenal metabolic disease. Cardiorenal. Med., 2011, 1, 261-270.
13. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология, 2011, 4, 11-20.
14. Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Механизмы нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 и Klotho. Тер. архив, 2010, 6, 66-72.
15. Tentori F., Blayney M., Albert J. et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am. J. Kidney Dis., 2008, 52, 519-530.
16. Sowers K., Hayden M. Calcific uremic arteriolopathy: pathophysiology, reactive oxygen species and therapeutic approaches. Oxid. Med. Cell. Longev., 2010, 3, 109-121.
17. Томилина Н.А., Волгина Г.В., Бикбов Б.Т. Кальцификация клапанов сердца у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью. Росс. кардиологический журнал, 2003, 2, 23-29.
18. Bellasi A., Ferramosca E., Muntner P. et al. Correlation of simple imaging tests and coronary artery calcium measured by computed tomography in hemodialysis patients. Kidney Int., 2006, 70, 1623-1628.
19. Kestenbaum B., Sampson J., Rudser K. et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol., 2005, 16, 520-528.
20. Block G., Hulbert-Shearon T., Levin N. et al. Association of serum phosphorus and calcium X phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am. J. Kidney Dis., 1998, 31, 607-617.
21. Rodriguez-Benot A., Martin-Malo A., Alvarez-Lara M. et al. Mild hyperphosphatemia and mortality in hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis. , 2005, 46, 68-77.
22. Ganesh S., Stack A., Levin N. et al. Association of elevated serum PO(4), Ca X PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol., 2001, 12, 2131-2138.
23. Giachelli C. Vascular calcification mechanisms. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 2959-2964.
24. Mucsi I, Hercz G. Control of serum phosphate in patients with renal failure-new approaches. Nephrol. Dial. Transplant., 1998, 13 (10), 2457-2460.
25. Chertow G., Burke S., Raggi P. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int., 2002, 62, 245-252.
26. Block G., Spiegel D., Ehrlich J. et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int., 2005, 68, 1815-1824.
27. Kakuta T., Tanaka R., Hyodo T. et al. Effect of sevelamer and calcium-based phosphate binders on coronary artery calcification and accumulation of circulating advanced glycation end products in hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis., 2011, 57 (3), 422-431.
28. Barreto D., Barreto F., de Carvalho A. et al. Phosphate binder impact on bone remodeling and coronary calcification-results from the BRiC study. Nephron Clin. Pract., 2008, 110, 273-283.
29. Qunibi W., Moustafa M., Muenz L. et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Am. J. Kidney Dis., 2008, 51, 952-965.
30. Russo D., Miranda I., Ruocco C. et al. The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int., 2007, 72, 1255-1261.
31. Di Iorio B., Bellasi A., Russo D. on behalf of the INDEPENDENT Study Investigators Mortality in Kidney Disease Patients Treated with Phosphate Binders: A Randomized Study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2012, 7 (3), 487-493.
32. Block G., Raggi P., Bellasi A. et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int., 2007, 71, 438-441.
33. Suki W., Zabaneh R., Cangiano J. et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int., 2007, 72, 1130-1137.
34. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am. J. Kidney Dis., 2008, 51, 445-454.
35. Borzecki A., Lee A., Wang S. et al. Survival in end stage renal disease: calcium carbonate vs. sevelamer. J. Clin. Pharmacy & Ther., 2007, 32, 617-624.

Джон Т. Поттс, младший ( John Т. Potts , Jr .)

Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз. Вторичный гиперпаратиреоз - это состояние, при котором избыточная продукция ПТГ обусловливается частичной резистентностью к метаболическим эффектам гормона. Околощитовидные железы увеличиваются и секретируют повышенное количество ПТГ потому, что из-за резистентности к нормальному содержанию гормона развивается гипокальциемия, которая в свою очередь служит стимулом к гиперплазии околощитовидных желез. Это представление основано на результатах экспериментов на животных (в условиях экспериментальной почечной недостаточности с задержкой фосфата) и наблюдений за больными, получающими дифосфонаты, которые остро блокируют резорбтивную реакцию кости. При оценке секреторного резерва околощитовидных желез путем намеренного снижения уровня кальция в кровь степень повышения концентрации ПТГ на каждый мг/100 мл падения кальция плазмы в условиях гиперплазии околощитовидных желез оказывается большей, чем при нормальных железах. Поэтому при любой данной концентрации кальция уровень гормона выше, чем в норме. Поскольку при любом повышении концентрации кальция в крови какая-то часть секреции ПТГ каждой отдельной паратиреоидной клеткой сохраняется, более крупные железы (больше клеток) обеспечивают выброс большего количества гормона на гиперкальциемическом отрезке кривой доза - реакция.

Вторичный гиперпаратиреоз развивается у больных с почечной недостаточностью, остеомаляцией (дефицит витамина D ) и псевдогипопаратиреозом (снижение реакции на ПТГ на уровне рецепторов). Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза при этих состояниях различны. Однако общей причиной вторичного гиперпаратиреоза остается гипокальциемия. Первичный и вторичный гиперпаратиреоз различаются тем, что в первом случае увеличение околощитовидных желез (вероятно, необратимое) происходит автономно, а во втором - как адаптивная реакция (вероятно, обратимая). Действительно, после лечения дифосфонатом наблюдается нормализация секреции ПТГ, сопровождающаяся, по-видимому, уменьшением массы околощитовидных желез до нормы.

Начальная тенденция к гипокальциемии при прогрессирующей патологии почек объясняется, очевидно, двумя причинами: задержкой фосфата из-за снижения способности почек экскретировать его и снижением концентрации 1,25( OH ) 2 D , которое сопровождает прогрессирующее поражение почек. Эти два механизма обусловливают снижение чувствительности костной ткани к ПТГ. Дефицит 1,25( OH ) 2 D ограничивает также всасывание кальция из кишечника, которое и без того при уремии нарушено. Конечные патофизиологические последствия хронической почечной недостаточности складываются из разнонаправленных эффектов стимулов к гиперплазии околощитовидных желез и факторов, модифицируемых чувствительность органов-мишеней (костей, кишечника и сохранившихся почечных канальцев) к паратиреоидному гормону. Развитие вторичного гиперпаратиреоза должно отражать нарушение баланса между повышенной скоростью секреции ПТГ из-за гиперплазии околощитовидных желез и восстановлением нормальной чувствительности к периферическому действию гормона. У небольшого числа больных с тяжелым вторичным гиперпаратиреозом развиваются гиперкальциемия и гиперфосфатемия вследствие острого усиления костной резорбции; гиперсекреция ПТГ «перевешивает» степень резистентности к гормональному эффекту.

Кроме гиперкальциемии и гиперфосфатемии, у больных могут появляться боли в костях, эктопическая кальцификация и зуд. Поражение костей при вторичном гиперпаратиреозе и почечной недостаточности обычно называют почечной остеодистрофией. Иногда наблюдаются сопутствующая остеомаляция (недостаточность витамина D ) и кистозно-фиброзный остеит (чрезмерный эффект ПТГ). Действительно, кистозно-фиброзный остеит при нелеченой почечной недостаточности встречается в настоящее время чаще, чем при первичном гиперпаратиреозе.

Разумное консервативное лечение, направленное на снижение повышенного уровня фосфата в крови путем ограничения его потребления с пищей в сочетании с применением невсасывающихся антацидов и осторожным выборочным добавлением витамина D (в виде кальцитриола по 0,25-2 мкг в сутки), может привести к смягчению тяжелого вторичного гиперпаратиреоза. Несколько парадоксальный факт заключается в том, что уровни кальция и фосфата в сыворотке могут нормализоваться, несмотря на введение повышенных количеств метаболита витамина D и кальциевые добавки. Предположительно происходит инволюция околощитовидных желез с уменьшением клеточной массы, вследствие чего усиленный секреторный ответ возвращается к норме. Уровень ПТГ при любой данной концентрации кальция в крови становится более адекватным, и чрезмерное его действие прекращается.

Интоксикация алюминием. Интоксикация алюминием встречается среди больных, находящихся на хроническом диализе, и проявляется острой деменцией, не поддающейся лечению тяжелой остеомаляцией, болями в костях, множественными незаживающими переломами, особенно ребер и тазовых костей, и проксимальной миопатией. При лечении этих больных так же, как лиц с почечной остеодистрофией и почечной недостаточностью (введение витамина D или кальцитриола) развивается гиперкальциемия. Острая гиперкальциемия под действием витамина D возникает, очевидно, из-за изменения реактивности скелета. В участках минерализации остеоида появляется алюминий и активность остеобластов значительно снижается. Полагают, что у таких больных отсутствует способность включать в костную ткань повышенное количество кальция крови. Профилактика сводится к удалению избытка алюминия при диализе. Лечение предусматривает мобилизацию алюминия путем использования хелирующего агента - дефероксамина. Алюминий выводится из костей и, будучи прочно связанным с хелирующим агентом, может быть удален с помощью диализа. После ликвидации алюминиевого токсикоза у больных иногда отмечаются типичные признаки почечной остеодистрофии и вторичного гиперпаратиреоза. Если описанный синдром остается недиагностированным, развивается инвалидность из-за поражения костей, причем прогрессирующие переломы или гиперкальциемия, связанная с ошибочным назначением витамина D , может привести к смерти.

Молочно-щелочной синдром. Клинические проявления молочно-щелочного синдрома различны: острые, подострые и хронические, и характеризуются гиперкальциемией, алкалозом и почечной недостаточностью. Синдром обусловливается избыточным потреблением кальция и всасывающихся антацидов, например молока или соды. После появления таких противоязвенных средств, как невсасывающиеся антациды и антагонисты Н-2-рецепторов (циметидин и ранитидин), это нарушение встречается реже.

В патогенезе заболевания существенную роль играет индивидуальная восприимчивость, так как у многих больных, принимающих карбонат кальция, этот синдром не развивается. Одна из важных переменных - это фракционное всасывание кальция как функция его потребления. У некоторых лиц всасывается значительное количество потребляемого кальция, даже если в сутки в организм попадает около 2 г элементарного кальция и выше, т. е. не наблюдается снижения его всасывания при высоком потреблении, как это имеет место у большинства здоровых лиц. Возникающая в таких случаях легкая гиперкальциемия после еды может иметь основное значение в генезе алкалоза. У большинства людей после приема больших количеств не содержащих кальций щелочей, таких как бикарбонат натрия, алкалоз не развивается. Однако на фоне гиперкальциемии наблюдаются легкое повышение экскреции натрия и некоторое уменьшение общего количества воды в организме. Этот феномен в сочетании, вероятно, с некоторым снижением эндогенной секреции ПТГ должен был бы приводить к повышению реабсорбции бикарбоната. Задержка же бикарбоната на фоне продолжающегося потребления карбоната кальция приводила бы к развитию алкалоза. Сам по себе алкалоз сопровождается избирательным повышением реабсорбции кальция в дистальных отделах нефрона, что усиливает гиперкальциемию. Таким образом формируется цикл: легкая гиперкальциемия -- задержка бикарбоната - алкалоз - задержка кальция почками - тяжелая гиперкальциемия. В результате степень гиперкальциемии и алкалоза нарастает до тех пор, пока продолжается прием кальция и всасываемых щелочей.

Острые гиперкальциемия и алкалоз, развивающиеся через несколько дней после начала потребления кальция и щелочей (острый молочно-щелочной синдром), проявляются слабостью, миалгией, раздражительностью и апатией. После прекращения приема кальция и щелочей нарушения функции почек, включая снижение их способности концентрировать мочу, дисфункция канальцев, а также гиперкальциемия и алкалоз быстро исчезают.

Запущенный молочно-щелочной синдром, иногда называемый синдромом Бернетта, представляет собой результат длительного потребления кальция и щелочей. Тяжелая гиперкальциемия, необратимая почечная недостаточность и задержка фосфата могут сопровождаться эктопической кальцификацией. При уменьшении приема кальция и щелочей наблюдается некоторое улучшение, но до внедрения методики диализа почечная недостаточность приводила к смерти. Существует также интермиттирующая, или подострая, форма синдрома, при которой отмена избыточного потребления кальция и щелочей обеспечивает нормализацию функции почек через несколько недель.

Дифференциальная диагностика: специальные тесты

Дифференциальную диагностику гиперкальциемических состояний лучше всего обеспечивают клинические критерии. Лабораторные тесты, если одновременно производить не один, а несколько, приносят пользу, но каждый из них в отдельности обладает недостаточной чувствительностью и/или специфичностью. Правильной диагностике особенно помогает учет наличия или отсутствия симптомов, а также длительности заболевания. У больных с бессимптомной гиперкальциемией (если не считать широко распространенных среди населения утомляемости и депрессии) более чем в 90% случаев имеется первичный гиперпаратиреоз. Если гиперкальциемия связана с раком, то, как правило, имеется онкологическая симптоматика. Все другие причины, кроме гиперпаратиреоза и рака, определяют не более 10% случаев гиперкальциемии, причем некоторые непаратиреоидные причины имеют специфические проявления, например почечная недостаточность, признаки и симптомы которой выявляются уже при первом обычном лабораторном исследовании.

Вторым важнейшим клиническим ориентиром служит длительность состояния. Если гиперкальциемия существует более года, то из числа ее причин можно исключить злокачественную опухоль. Отличительной особенностью гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, является быстрота течения, в силу чего признаки и симптомы имеющейся опухоли появляются в пределах месяцев после первого обнаружения гиперкальциемии. У больных с хронической гиперкальциемией наиболее вероятен диагноз гиперпаратиреоза. Другие заболевания (например, саркоидоз) лишь в редких случаях бывают причиной хронической гиперкальциемии. Тщательный опрос относительно особенностей диеты и принимаемых лекарств часто позволяет с легкостью выявить интоксикацию витамина D или А или прием тиазидов.

Хотя клинические данные способствуют установлению правильного диагноза причин гиперкальциемии, диагностической ценностью обладают и соответствующие лабораторные тесты. Теоретически отличить гиперпаратиреоз от всех других причин гиперкальциемии можно путем радиоиммунологического определения ПТГ; при гиперпаратиреозе уровень иПТГ должен быть повышенным, несмотря на гиперкальциемию, а у больных с опухолевой гиперкальциемией и другими ее причинами (кроме связанных с первичным гиперпаратиреозом, таких как литиевая гиперкальциемия и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) он должен быть ниже нормы или даже не поддаваться определению. Следовало бы ожидать повышения уровня 1,25( OH ) 2 D при первичном гиперпаратиреозе (как следствие увеличения содержания ПТГ), а также при интоксикации витамином D и саркоидозе. При других состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, уровень 1,25( OH ) 2 D должен был бы быть сниженным или в лучшем случае нормальным. Однако столь четкие различия лабораторных показателей при дифференциальной диагностике гиперкальциемии не являются правилом.

Присутствующий в крови иПТГ гетерогенен. Поэтому с помощью разных методов не всегда определяется одно и то же вещество. Это зависит от участка молекулы, распознаваемого разными антисыворотками к гормону. Действительно, при почечной недостаточности может возрастать концентрация фрагментов ПТГ, что не означает соответствующего повышения уровня биологически активного интактного гормона.

Результаты радиоиммунологического определения ПТГ в клинике легче всего интерпретировать с помощью ковариантного анализа [(иПТГ)»(Са 2 +)], помещая на графике уровни иПТГ (определяемые конкретным методом) у каждого больного против одновременно фиксируемой концентрации кальция с последующим сравнением индивидуальных результатов теста с оценкой клинических коррелятов. При таком графическом изображении прямоугольная область охватывает показатели, выявленные у многих здоровых (контрольных) лиц; по бокам эта область ограничивается верхними и нижними пределами колебаний уровня кальция в сыворотке, а снизу и сверху - нижним пределом чувствительности использованного метода и максимальной концентрацией иПТГ в норме.

Методы, основанные на распознавании исключительно концевой части молекулы, позволяют обойти трудности, возникающие при определении 4фагментов. Однако, как правило, все радиоиммунологические методы определения ПТГ должны «работать» вблизи пределов определимости, чтобы охватить все цифры, обнаруживаемые у здоровых лиц. В таких условиях на результатах определения может сказываться влияние присутствующих в плазме факторов, особенно при почечной недостаточности и злокачественных заболеваниях. Именно это, по-видимому, объясняет многие ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

У некоторых больных с хирургически доказанным гиперпаратиреозом концентрации ПТГ находятся на верхней границе нормы (ложноотрицательные результаты иммунологических определений). Концентрация гормона у больных с опухолевой гиперкальциемией, по данным большинства методов, нормальна или даже несколько повышена (ложноположительные результаты). Однако при той же степени повышения уровня кальция содержание иПТГ у них ниже, чем у больных с гиперпаратиреозом. Следовательно, чем тяжелее гиперкальциемия, тем большее значение приобретает иммунологическое определение паратиреоидного гормона для разграничения первичного гиперпаратиреоза и опухолевой гиперкальциемии. У таких больных уровни 1,25( OH ) 2 D нормальны или снижены, что также отличает их от большинства больных с первичным гиперпаратиреозом, у которых они повышены.

При хронической почечной недостаточности содержание ПТГ повышено. Отчасти это отражает накопление фрагментов гормона вследствие почечной недостаточности, а не истинную гиперсекрецию околощитовидных желез, но отчасти определяется истинным вторичным гиперпаратиреозом. У больных с саркоидозом уровни иПТГ понижены или не поддаются определению. Для многих других причин гиперкальциемии, не связанной с паратиреоидным гормоном, данные систематических радиоиммунологических определений ПТГ отсутствуют. В основном это объясняется редкостью соответствующих заболеваний.

Таким образом, уровни иПТГ повышены более чем у 90% больных с гиперкальциемией, связанной с функцией околощитовидных желез; нормальны или умеренно повышены при опухолевой гиперкальциемии; повышены в разной степени (и поэтому, как правило, неинформативны) при гиперкальциемии, связанной с почечной недостаточностью: и нормальны или ниже пределов чувствительности метода при гиперкальциемии, связанной с витамином D и высоким кругооборотом костной ткани (хотя данные в отношении последних групп скудны).

Определение уровня нефрогенного циклического АМФ имеет ограниченное значение для разграничения двух основных причин гиперкальциемии - первичного гиперпаратиреоза и злокачественных новообразований. Высокое содержание нефрогенного циклического АМФ встречается у некоторых больных с опухолевой гиперкальциемией и практически у всех больных с первичным гиперпаратиреозом. Для подтверждения диагноза конкретного заболевания применяют и некоторые другие лабораторные тесты.

В отношении дифференциальной диагностики гиперкальциемии можно дать ряд рекомендаций. Если гиперкальциемия сопровождает какое-либо явное клиническое состояние, о котором известно, что оно вызывает это осложнение, то резонно предполагать, что именно это состояние служит причиной гиперкальциемии. При необходимости гиперкальциемию можно корригировать вначале общими мероприятиями, а подозреваемое заболевание лечить специфическими средствами. Если гиперкальциемия исчезает в ответ на специфическую терапию (как, например, при хирургическом лечении гиперпаратиреоза или уменьшении чрезмерного потребления жирорастворимых витаминов или щелочей и кальция в случае интоксикации витамином D или молочно-щелочном синдроме соответственно), то не нужно искать другие причины гиперкальциемии. Если специфическое лечение не приводит к исчезновению гиперкальциемии, следует искать другие причины, такие как первичный гиперпаратиреоз. Могут иметь место признаки злокачественного процесса, и с самого начала обследование должно быть сосредоточено на его выявлении.

Когда диагностические указания отсутствуют либо из-за бессимптомности случая, либо потому, что хроническое заболевание затушевывает симптомы и признаки, которые могли бы указывать на наличие опухоли, можно руководствоваться следующим. Если у больного нет симптомов и если гиперкальциемия имеет хронический характер, ее причиной почти наверняка служит гиперпаратиреоз. Если наряду с типичными проявлениями гиперпаратиреоза, описанными выше, при нескольких случайных определениях иПТГ обнаруживают повышенный его уровень, вряд ли необходимы какие-либо дополнительные исследования. Гиперпаратиреоз можно подтвердить только после того, как хирургическое удаление аномальной паратиреоидной ткани приведет к исчезновению гиперкальциемии. Больных же с бессимптомной гиперкальциемией, у которых на основании повышения концентраций иПТГ предполагают этот диагноз, можно просто наблюдать, как описано выше, или рекомендовать им операцию с достаточной уверенностью в успехе. Если у таких больных семейный анамнез свидетельствует о наличии других эндокринных расстройств, следует провести более тщательное обследование как самого больного, так и членов его семьи в поисках множественной эндокринной неоплазии.

Если у больного отсутствует четкая симптоматика и имеется очень короткий анамнез или вообще нет указаний на длительность существования гиперкальциемии, искать скрытую злокачественную опухоль необходимо более тщательно, чем при хронической гиперкальциемии. Даже в случае убедительного повышения уровня иПТГ у такого больного с отсутствием симптомов целесообразно, по-видимому, определить у него и содержания 1,25( OH ) 2 D и при меньшей уверенности в диагнозе первичного гиперпаратиреоза продолжать наблюдение.

При наличии у больных общих симптомов и/или отсутствии повышения уровня иПТГ следует очень тщательно искать злокачественную опухоль, производя рентгенографию грудной клетки, компьютерную томографию грудной клетки и живота и сканирование скелета. Необходимо также обращать внимание на возможные признаки гематологических нарушений, такие как анемию, повышение содержание глобулинов в плазме и изменения иммуноэлектрофореграммы сыворотки; у больных с множественной миеломой результаты сканирования костей могут быть отрицательными. В отсутствие каких-либо признаков опухоли у больного может иметь место гиперпаратиреоз с сомнительным повышением уровня иПТГ, и со временем диагноз гиперпаратиреоза может стать более отчетливым.

Наконец, если у больного имеется бессимптомная хроническая гиперкальциемия, но уровень иПТГ не повышен, целесообразно направить поиски на другое хроническое заболевание, которое вызывает гиперкальциемию, но может иметь нетипичные проявления (например, скрытый саркоидоз).

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского