Циклоспорин капли для глаз. Тактика применения циклоспорина А (ЦсА) при лечении нефротического синдрома При аутоиммунных заболеваниях

Использование: медицина, лабораторная диагностика при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях. Цель: упрощение и повышение экономичности способа. Сущность изобретения: пробу крови больного обрабатывают смесью, составляющей из 4,2 мм буферного раствора Хепес с рН 7,8, пептидил-пропил-цис-трансизомеразы с удельной активностью 500 моль/мин х мг и молекулярным весом 17 кD, 0,1 мг GLT-ALA-ALA-Pro-фенил-аланин-4-нитроанилида, инкубируют в течение 20 мин при 5 o С с последующей спектрофотометрией при 410 нм и определением концентрации циклоспорина А с помощью калибровочной кривой. Чувствительность способа: 50 нг в 1 мл. крови. 2 ил., 1 табл.

Изобретение относится к способу определения концентрации циклоспорина А и его биологически активных производных. Его можно использовать в медицинских и биологических лабораториях. Определение имеет диагностическое значение в случае пациентов с трансплантатами органов и аутоиммунными заболеваниями. Обнаружение концентрации циклоспорина А важно для терапевтического наблюдения в случае пациентов, которые лечатся медикаментами, обладающими классом веществ циклоспоринов в качестве терапевтически важного лекарства. Концентрация циклоспорина А и его биологически активных производных должна определяться в водных системах, прежде всего в биологических жидкостях, в особенности в сыворотке крови или плазме, однако, также в ликворе, синовиальной жидкости, моче или суспензиях клеток крови, соответственно, в гомогенатах тканей. В основном определение концентрации и его производных используется при установлении и наблюдении терапевтически рациональной концентрационной области у пациентов с трансплантированными органами, которые получают для избежания реакций отторжения, соединения, как циклоспорами, в качестве медикамента. На основании относительно незначительной терапевтически рациональной широты медикаментации, для избежания иммунологических реакций по отношению к трансплантату при слишком малой дозировке, соответственно, для избежания токсических побочных действий при слишком высокой дозировке необходимо измерять концентрацию лекарства в жидкостях организма пациентов. Необходимость этого определения концентрации, далее, вытекает из индивидуальных различий естественного вывода этих лекарств на изменяющихся при более длительном лечении индивидуальных скоростей удаления, которые являются предпосылкой для дифференциального дозирования медикамента. Обычно определение концентрации циклоспорина А и его производных осуществляется посредством иммунологического (Transplant. Proc. 1983, v. 15, pp. 2438-2441) или хроматографического способа (Clivical Chem. 1987, v. 33, pp. 2272-74). Иммунологические способы основываются на получение пригодного антитела против интересующего циклоспорина. С помощью этого антитела тогда посредством используемых методов иммуноанализа удается определять концентрацию антигена. Недостатки этих методов заключаются в особенности в очень дорогостоящей, производимой частично вручную методике и возможной перекрестной реакции с терапевтически неэффективными соединениями. Хроматографические методы используют отделение обнаруживаемого соединения от определения мешающих веществ с помощью физических эффектов. Чувствительность обнаружения благодаря этому сильно затрагивается качеством детектора, как также и качеством разделения. Особые недостатки этого способа это дорогостоящая необходимая приборная техника и относительно большое количество материала, чтобы, например, можно было определять уровень циклоспорина в плазме крови. Цель изобретения разработка простого способа количественного определения биологически эффективных циклоспоринов в крови пациентов, которые лечатся этим классом веществ. Задачей изобретения является простой способ, который на основании своей высокой чувствительности с использованием незначительных количеств проб пригоден для определения циклоспоринов, причем, после добавки определенного количества изомерирующего N-терминальную пептидную связь до пролина фермента, измеряют подавление катализируемой ферментом изомеризации пролинсодержащего субстрата и из него по градуировочной кривой определяют концентрацию циклоспорина А. В качестве циклоспоринов имеют значение также соединения, которые химически производятся от класса субстратов циклоспорина в смысле производных и биологически активны как циклоспорин А. Для осуществления способа используется каталитически активная и чувствительная к циклоспорину поптидил-пролил-цис-транс-изомераза (PPlase). Пригодными субстратами являются соединения типа Хаа-Pzo-Yaa, с помощь которых можно обнаруживать реакцию PPlase. Предпочтительно при этом используются такие субстраты, в которых Yaa обозначает хромогенную группировку, как, например, фенилаланин-4-нитроанилид, и в которых Хаа обозначает аминоацильные остатки, как, например, Suc-Ala-Ala. Дальнейшей характеристикой пригодного субстрата является свойство cубстрата для необходимой для обнаружения PPlasе индикаторной системы посредством пригодной протеазы, как, например, химотрипсии, тромбин или человеческие лейкоциты, эластазы, при условиях среды (рН-значение, состав буфера, температура и ионная сила), которые известны для протеолитических систем. Чувствительная к циклоспорину PPlase с молекулярным весом 17 кD может выделяться, например, из почек свиней по известным методикам. Концентрацию циклоспорина можно определять из сравнения активностей измерений без циклоспорина (сравнительное значение) и измерение активности PPlase с дачей циклоспорина, при этом в качестве меры для уровня циклоспорина могут служить как присущая организму изомераза, так и также содержащиеся в опыте изомеризующие активности. Осуществление определения активности PPlase, включая определение концентрации циклоспоринов должно в дальнейшем поясняться подробнее двумя примерами осуществления. Примеры осуществления. Расчет: обычно концентрация подавляющего вещества (ингибитора) определяется из ингибирования в процентах определенного добавленного количества фермента руководствуясь градуировочной кривой. Такая типичная градуировочная кривая представлена на рис. 1 для примера осуществления 1 и на рис.2 для примера осуществления 2. Пример 1. Буфер: 0,035 M HEPES рН 7,8. Химотрипсин: альфа-химотрипсин из поджелудочной железы крупного рогатого скота (3-х кратного перекристаллизован, Берингар (ФРГ), 24 мг в 4,2 мл буфера. Субстрат: GLT-Ala-Ala-Pro-Phe-NHNp 14 мг в 10 мл диметилсульфоксида PPlase: из свиных почек выделена уд.активность 500 моль/мин х мг. Измерительный прибор: регистрирующий спектрофотометр. Длина волны измерения: 410 нм. Время прединкубации: 20 минут Температура реакции: 5 o C Проба: человеческая плазма-pool, к которой добавлено 5,8,30,36,40 нг/мл циклоспорина А. Определение активности: а) расчет константы скорости из измеряемой смеси (к измеряемая смесь) и холостой пробы (к холостая смесь) дает кинетику во времени первого порядка), б) расчет измеренной активности пробы: Концентрация циклоспорина: определение с помощью граудировочной кривой. Пример 2. Буфер: 0,035 M HEPESpH 7,8 Химотрипсин: альфа-химотрипсин из поджелудочной железы крупного рогатого скота (трехкратно перекристаллизован, Берингер (ФРГ) 35 мг в 4,2 мл буфере. Субстрат: GLA-ALA-Pro-Phe-NHNp 14 мг в 10 мл диметилсульфоксида. PPlase: из свиных почек выделен, уд.активность 500,0 моль/моль х мг. Измерительный прибор: регистрирующий спектрофотометр
длина волны измерения: 410 нм
время прединкубации: 20 минут
температура реакции: 5 o C
проба: человеческая плазма-pool, к которой добавлено 5,8,18,30,36,40 нг/мл циклоспорина-А. Измеряемая смесь, холостая проба и определение активности как в примере 1. Концентрация циклоспорина: определение с помощью градуировочной кривой. Способ определения циклоспорина А в крови, включающей обработку пробы крови реагентами и анализ результатов реакции, отличающийся тем, что с целью упрощения и повышения экономичности способа, пробу крови обрабатывают смесью, состоящей из 4,2 мл 0,035 М буферного раствора Хепес с рН 7,8, пептидил-пролил-цис-трансизомеразы с удельной активностью 500 моль/мин х мг и молекулярным весом 17 кД, 0,1 мг GLT-ALA-ALA-Pro-фенил-аланин-4-нитроанилида, инкубацию проводят в течение 20 минут при 5 o С с последующей спектрофотометрией при 410 нм и определением концентрации циклоспорина А с помощью калибровочной кривой.

Формула изобретения

Способ определения циклоспорина А в крови, включающий обработку пробы крови реагентами и анализ результатов реакции, отличающийся тем, что, с целью упрощения и повышения экономичности способа, пробу крови обрабатывают смесью, состоящей из 4,2 мл 0,035 М буферного раствора Хепес с pH 7,8 петидил-пролил-цис-трансизомеразы с удельной активностью 500 моль/мин мг и мол. м. 17 кД, 0,1 мг GLT-ALA-ALA-Pro-фенил-аланин-4-нитроанилида, инкубацию проводят в течение 20 мин при 5 o С с последующей спектрофотометрией при 410 нм и определением концентрации циклоспорина А с помощью калибровочной кривой.

Похожие патенты:

Изобретение относится к области аналитической химии и техники и может быть использовано в медицинской диагностике, клинической медицине, в биотехнологии, пищевой промышленности, ветеринарии, экологических исследованиях

Изобретение относится к медицине, в частности, клинической онкологии, и может быть использовано при диспансеризации населения для выявления больных со злокачественными заболеваниями, независимо от стадии и локализации процесса, а также для обследования онкологических больных с подозрением на наличие рецидива

Циклоспорин (циклоспорин А) является иммуносупрес-сорным средством, которое часто применяют до и после пересадки органов для подавления нежелательного иммунного ответа. Передозировки циклоспорина отмечались при суицидальных попытках и случайных ошибках в ходе лечения. Пероральная передозировка до 150 мг/кг (в 10-30 раз выше рекомендуемой дозы) сопровождалась незначительной, но явной симптоматикой (рвота, головокружение, головная боль и эпизодическая гипертензия). Парентеральная передозировка чревата летальным исходом из-за развития почечной недостаточности, особенно у новорожденных. Тем не менее все пациенты, кроме одного недоношенного младенца, выжили в результате проведения симптоматической и поддерживающей терапии.

а) Структура и классификация . Циклоспорин - это нейтральный липофильный ундека-пептид с молекулярной массой 1203.

б) Применение . Циклоспорин применяют для профилактики отторжения почечных, печеночных и сердечных аллотрансплантатов. Исследуются возможности его использования при псориазе, стойком атопическом дерматите, увейте, ревматоидном артрите, нефротическом синдроме, болезни Крона, апластической анемии, первичном билиарном циррозе, лишае Вильсона, аллергической астме, аутоиммунной гемолитической анемии и тяжелой миастении (myasthenia gravis).

в) Лекарственные формы . Циклоспорин (Sandimmune) выпускается в форме заполненных жидкостью капсул по 25 и 100 мг (с 12,7 % безводного спирта) и раствора концентрацией 100 мг/мл (с 12,5 % спирта, оливковым маслом и полиэтиленгликоль-5-олеатом) для перорального приема. Парентеральный концентрат для инъекций и внутривенного вливания (Sandimmune IV) содержит 50 мг/мл циклоспорина (с 32,9 % спирта и 650 мг/мл полиоксил-35-касторового масла). Чтобы избежать взаимодействия с пластификаторами в мешках для внутривенных растворов, циклоспорин вводят из стеклянных флаконов.

г) Источник . Циклоспорин - один из нескольких биологически активных антибиотиков, продуцируемых грибами Tolypocladinum inflation Gams и Cylindrocarpon lucidum Booth.

д) Терапевтическая доза . Для профилактики отторжения аллотрансплантатов у взрослых и детей обычно циклоспорин вводят однократно за 4- 12 ч до пересадки в дозе 15(14- 18) мг/кг. Стандартная послеоперационная доза составляет 15 (14-18) мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 1-2 нед с последующим снижением на 5 % каждую неделю (6-8 нед) до поддерживающей дозы 5- 10 мг/кг в сутки. Если пациент не способен принимать циклоспорин перорально, обычная внутривенная доза у детей и взрослых соответствует 5-6 мг/кг в сутки за 4-12 ч до пересадки. Стандартную послеоперационную дозу 5-6 мг/кг вводят до тех пор, пока человек не сможет принимать лекарство внутрь. Для профилактики отторжения аллотрансплантатов вместе с циклоспорином часто применяют кортикостероиды.

е) Токсичная доза циклоспорина . В одном случае взрослый принял внутрь 25 000 мг в течение 8 сут и выжил. Два взрослых и 1 ребенок случайно получили по 5000 мг циклоспорина и также выжили. Женщина в возрасте 37 лет приняла 7500 мг при суицидальной попытке - у нее отмечена слабая клиническая симптоматика. У двухлетнего ребенка, получившего 240 мг, развились гипотензия, стридор, бледность и тахикардия; он выжил. У новорожденного, получившего 400 мг/кг, наблюдались цианоз, метаболический ацидоз, угнетение дыхания и почечная недостаточность; он тоже выжил. Пероральные передозировки в диапазоне от 10 до 150 мг/кг сопровождались лишь слабыми симптомами интоксикации. Одному взрослому пациенту по ошибке ввели внутривенно в течение 30 мин 250 мг циклоспорина с орнитин-вазопрессином; через 15 мин у него наблюдались состояние тревоги и нерегулярный слабый пульс. Другому пациенту случайно провели внутривенное вливание дозы 30 мг/кг в сутки (1,1 мг/кг в 1 ч) на протяжении 33 ч; он выжил. Самая высокая зарегистрированная суммарная доза циклоспорина близка к 10 г.

ж) Летальная доза циклоспорина . Недоношенный новорожденный получил внутримышечно 178 мг/кг. У него развились метаболический ацидоз и почечная недостаточность, а затем наступила смерть.

з) Токсикокинетика циклоспорина :

- Всасывание . Циклоспорин демонстрирует двух-, трехкратные различия в скорости всасывания и выведения у разных пациентов. Пиковые концентрации в и плазме достигаются примерно через 2,5 ч. После перорального приема средство метаболизируется в соответствии с эффектом первого прохождения в печени. Абсолютная биодоступность при таком приеме составляет около 35 %. Возможно, частично ее относительно низкое значение обусловлено сильной метаболизацией циклоспорина цитохромом Р450IIIА в энтероцистах, выстилающих стенку кишечника. Эритромицин, известный ингибитор Р450IIIА, всегда повышает максимальную концентрацию циклоспорина в крови при пероральном приеме, но не после его внутривенного введения. Прием внутрь 600 мг лекарства ведет к достижению его средней пиковой концентрации в плазме, равной 540 нг/мл, через 3- 4 ч. Пиковая концентрация циклоспорина в крови и плазме, определенная методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), составляет примерно 1,4-2,7 нг/мл на 1 мг пероральной дозы. Несвязанная фракция колеблется в диапазоне 1-2,4 % (т. е. 99- 97,6 % лекарства связывается с белками, главным образом с липопротеинами). Примерно 50 % циклоспорина в цельной крови связано с эритроцитами.

- Распределение . В клинике циклоспорин можно вводить путем непрерывного внутривенного вливания на протяжении первых дней после пересадки, а затем 2 раза в день перорально для достижения его плазменной концентрации 75- 150 нг/мл, измеренной методом ЖХВР, что эквивалентно его уровню в цельной крови, определенному путем радиоиммунологического анализа, 300-600 нг/мл. Поддержание такой концентрации лекарства в плазме, по-видимому, безопасно для больного, но все же не исключает риска нефротоксичности. В связи с преимущественным распределением циклоспорина и его метаболитов в эритроциты его уровни в крови в принципе выше плазменных. Когда концентрация лекарства в крови, определенная путем радиоиммуноанализа, составляет 300-600 нг/мл, в цереброспинальной жидкости она колеблется от 10 до 50 нг/мл. Кажущийся объем распределения у детей в возрасте до 10 лет близок к 35 л/кг, а взрослых - к 4,7 л/кг.

- Выведение . Период полувыведения пероральной дозы 350 мг равен 8,9 ч, а дозы 1400 мг - 11,9 ч. Выведение происходит главным образом посредством метаболизации в печени с образованием 18-25 производных. Метаболиты циклоспорина обладают низкой иммуносупрессивной активностью. Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени оксидазной системой цитохрома P450IIIA; однако с повышенными уровнями в крови производных этого лекарства обычно коррелируют нейротоксические и, возможно, нефротоксические симптомы. Только 0,1 % дозы выводится в неизмененном виде.

- Взаимодействие лекарственных средств . Циклоспорин увеличивает объем распределения, период полужизни и выводимую почками фракцию дигоксина. Он потенцирует векурониевую блокаду и удлиняет ее срок. В таблице ниже указаны лекарства с клинически установленным влиянием на метаболизм циклоспорина.

- Беременность и лактация . Циклоспорин проникает через плаценту и распределяется в грудное молоко.

и) Механизм действия . Главный иммунологический эффект циклоспорина - подавление пролиферации Т-лимфоцитов. Он обратимо ингибирует активацию первичных Т-хелперов и последующее выделение многих из их лимфокинов. Его применение не сочетается с супрессией костного мозга. Образование и секреция интерлейкина-2 снижаются. Кроме того, циклоспорин ингибирует образование гамма-интерферона лимфоцитами. Он способен подавлять реакцию гиперчувствительности замедленного типа.

Состав

1 мл раствора содержит:

активное вещество: 100 мг циклоспорина

вспомогательные вещества: этанол абсолютный, альфа-токоферол,

полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (витамин Е TRYS), полиэтиленгликоль 400, макрогола глицерол гидроксистеарат (кремофор RH 40)

Описание

Прозрачный, бесцветный до желтоватого цвета вязкий раствор, свободный от нерастворившихся и посторонних частиц с запахом этанола.

Фармакологическое действие

Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты. Подавляет развитие реакций клеточного и гуморального иммунитета, зависящих от Т-лимфоцитов, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата. Предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитарных клеток.

Фармакокинетика

При приеме Циклоспорин Гексала отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой.

Всасывание: После приема внутрь максимальная концентрация циклоспорина в плазме крови достигается в интервале времени 1,3 + 0,53 часа.

Распределение: Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной кажущегося объема распределения 3-5 л/кг. В плазме определяется от 33 до 47 %, в гранулоцитах - от 5 до 12 %, в лимфоцитах - от 4 до 9 % и в эритроцитах - от 41 до 58 % введенного препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 90 %.

Метаболизм: В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. Активность ни одного из метаболитов не превосходит более, чем на 10 % активность «материнской» субстанции.

Выведение: Элиминация из организма происходит в основном с желчью, только около 6 % от введенной дозы выделяется с мочой в виде метаболитов и около 0,1 % - в виде неизмененной субстанции. Величины периода полувыведения имеют значительные колебания и составляют около 6,3 часа у здоровых добровольцев, около 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и в среднем 11 часов (от 2 до 25 часов) при трансплантации почек. Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых. Капсулы и раствор для внутреннего применения биоэквивалентны.

Показания к применению

Т рансплантологня:

Подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы.

Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.

Профилактика и лечение реакций трансплантат — против - хозяина.

Другие заболевания:

Эндогенные увеиты (после исключения инфекционной этиологии): активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающими сетчатку.

Тяжелый псориаз, как правило, в случаях резистентности к предшествующему лечению.

Нефротический синдром, зависимый от глюкокортикостероидов и резистентный к ним (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией сосудистого клубочка (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит).

Тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно).

Тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к циклоспорину и к другим компонентам препарата.

Беременность и период кормления:

Прием препарата беременными женщинами возможен только в том случае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Во время кормления грудью следует отменить прием препарата, так как возможно проникновение циклоспорина в материнское молоко.

Беременность и период лактации

Способ применения и дозы

Суточную дозу Циклоспорин Гексала всегда следует делить на 2 отдельных приема.
Дозировка при трансплантации органов:
Взрослые:
В этом случае, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммуно депрессивными средствами. Начальная доза составляет 10 -14 мг/кг в день, разделенная на 2 отдельных приема с интервалом 12 часов. Эту дозу применяют в течение 1-2 недель после операции. После этого, проводя контроль уровня циклоспорина в крови, постепенно снижают дозу до 2 - 6 мг/кг в день, также разделенную на 2 приема. Терапевтический диапазон препарата в крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.
При трансплантации почек показано, что дозы на нижнем рекомендуемом пределе, т.е. ниже 3-4 мг/кг и концентрация в крови около 100 нг/мл приводят к риску развития реакций отторжения.
Некоторым пациентам через месяц после трансплантации при одновременном приеме глюкокортикостероидов рекомендуется доза ниже 5 мг/кг.
Трансплантация костного мозга:
Обычно рекомендуется кратковременная комбинация циклоспорина и метотрексата. Дозу препарата подбирают индивидуально. В основном за 1 — 2 дня перед операцией рекомендуется внутривенное введение циклоспорина в дозе 2,5 - 5 мг/кг в день. Как только станет возможным пероральный прием препарата, переходят на прием капсул в дозе 12,5 мг/кг в день (разделенных на 2 приема) на протяжении 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного истечения курса лечения.
Терапия острой реакции трансплантат - против - хозяина.
Начальная доза составляет 12,5 - 15 мг/кг циклоспорина в день, поделенных на 2 приема. Через 50 дней начинают понижать дозу, каждую неделю на 5% до полной отмены приема препарата через 20 недель.
Если после отмены приема циклоспорина повторно развивается острая реакция, следует заново проводить терапию препаратом.
Если при приеме Циклоспорин Гексала при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции трансплантат - против - хозяина наблюдаются преходящие жалобы со стороны желудочно - кишечного тракта, можно 1/3 рекомендованной дневной дозы препарата вводить однократно внутривенно с использованием инфузионного раствора.
Тяжелые эндогенные увеиты:
Начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг в день, разделенная на 2 приема до затихания воспаления и улучшения остроты зрения.
В острых случаях можно назначить дополнительно 0,2 - 0,6 мг/кг преднизолона в сутки, либо другой аналогичный глюкокортикостероид.
В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать медленно до достижения минимальной эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сутки
Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.
Имеются единичные данные об использовании циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет, опыт использования препарата по данным показаниям у детей младше 5 лет отсутствует.
Тяжелые формы псориаза:
Для снятия регрессивных симптомов рекомендуется доза циклоспорина
2,5 мг/кг, разделенная на 2 приема. Если через месяц не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг, поделенных на 2 отдельных приема. Доза при повторном лечении должна быть минимально эффективной.
Если при использовании дозы 5 мг/кг через 6 недель не наступает существенного улучшения, необходимо отменить прием препарата.
Нефротический синдром:
Для снятия регрессивных симптомов нефротического синдрома рекомендовано использовать дозы не выше 5 мг/кг у взрослых и не выше 6 мг/кг у детей в возрасте старше 1 года, разделенные на 2 отдельных приема при условии нормальной функции почек. Для пациентов с нарушенной функцией почек (уровень креатинина в сыворотке крови выше 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей являются противопоказаниями) начальная доза циклоспорина не должна превышать 2,5 мг/кг.
Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Проверять уровень концентраций следует сначала, по возможности, ежедневно, а затем - каждые 2 недели.
В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно контролировать уровень креатинина в сыворотке (при нормальной функции почек -каждые 2 недели, при нарушенной - еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно контролировать эту величину с интервалом 2 месяца.
При наличии у пациента тяжелых нарушений функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25 - 50 %.
Для пациентов с резистентным к глюкокортикостероидам нефротическим синдромом, если эффективность одного циклоспорина недостаточна, рекомендуется комбинация циклоспорина с низкими дозами глюкокортикостероидов.
Если через 3 месяца лечения циклоспорином остается симптоматика нефротического синдрома, следует прекратить терапию препаратом.
Тяжелый ревматоидный артрит:
Первые 6 недель терапии рекомендуется доза циклоспорина 2,5 мг/кг, разделенная на 2 приема. В том случае, если препарат плохо переносится, можно понизить дозу. Далее доза устанавливается индивидуально в зависимости от клиники течения заболевания и переносимости и должна быть минимально эффективной. Не следует превышать дневную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг.
Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или с нестероидными противовоспалительными средствами.
Курс лечения составляет до 12 недель.
Тяжелые формы атопического дерматита:
Для снятия острой картины заболевания используют дозу циклоспорина
2,5 мг/кг, разделенную на 2 отдельных приема. Если через 2 недели не наблюдается существенного улучшения, необходимо повысить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг.
В единичных наиболее тяжелых случаях требуется использование начальной дозы циклоспорина 5 мг/кг. При наступлении улучшения необходимо постепенное снижение дозы препарата.
Если через 6 недель лечения циклоспорином не наблюдается существенного улучшения, или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, необходимо отменить терапию препаратом.
Курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, однако было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Способ применения:
Раствор Циклоспорин Гексала следует принимать всегда в одно и то же время дня во время еды.
Раствор рекомендуется непосредственно перед приемом разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для того, чтобы доза была принята по - возможности полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить. Препарат следует отбирать прилагаемым мерным шприцом с градуировкой от 0,5 до 4 мл с интервалом 0,1 мл (обратите внимание на прилагаемый рисунок отбора раствора).
Для отбора раствора снимите зеленую крышечку (рис. 1), далее освободите флакон от металлической окантовки (рис. 2), вытащите черную пробку из флакона и выбросите её (рис. 3). Плотно вставьте стержень с отверстием во флакон из темного стекла (рис. 4). Стержень будет находиться во флаконе постоянно. Введите градуированный шприц в стержень (рис. 5) и отберите необходимое количество раствора в шприц (рис. 6). Если во флаконе оказалось много пузырей, слейте отобранное содержимое обратно во флакон и попытайтесь набрать раствор заново (рис. 7). Отобранный шприцом раствор перелейте в стакан для питья. Шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане. Для очистки шприц ополаскивать не следует, его лучше протереть сухим платком (рис. 8). После отбора раствора флакон необходимо закрыть прилагаемой завинчивающейся крышкой.
Дневную дозу препарата всегда следует делить на 2 отдельных приема.
Нельзя принимать препарат с грейпфрутовым соком.

Передозировка

Сведения о передозировке препарата ограничены. При наличии соответствующих показаний (нарушение сознания, головная боль, тахикардия и в некоторых случаях — обратимая почечная недостаточность) проводят симптоматическую терапию. Циклоспорин не выводится из организма при

гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля. Показаны неспецифические методы выведения, такие, как промывание желудка.

Циклоспорин в сочетании с калий-сберегающими диуретиками может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому, необходимо контролировать уровень калия и магния и избегать избыточного поступления калия в организм с пищей.

При одновременном применении Циклоспорин Г ексала с другими иммунодепрессивными препаратами повышается риск возникновения инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Повышается риск развития нефротоксичности при одновременном назначении Циклоспорин Г ексала и таких препаратов, как аминогликозиды (гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, мелфалан, триметоприм, ванкомицин, нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, напроксен).

При одновременном приеме с нифедипином может развиться повреждение десен (гиперплазия).

При трансплантации органов в случае одновременного применения фибратами (например, безафибрат, фенофибрат) иногда наблюдается более выраженное и стойкое ухудшение почечной функции.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в крови: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, некоторые макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, джозамицин. позиномицин и пристинамицин), доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон, метилпреднизолон (в высоких дозах), метоколопрамид, даназол, амиодарон, холиевая кислота и её производные, а также антагонисты кальция (например, дилтиазем. никардипин, верапамил, мибефрадил). -

Препараты, понижающие концентрацию циклоспорина в крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, нафциллин, орлистат, октреотид, пробукол, троглитазон и сульфадимидин и триметоприм при внутривенном введении, а также препараты, содержащие траву зверобоя.

Если невозможно избежать комбинированного применения, необходим тщательный индивидуальный подбор доз циклоспорина.

При одновременном применении такролимуса возможно развитие нефротоксического эффекта циклоспорина, а также увеличение периода его полувыведения.

Циклоспорин уменьшает клиренс и повышает токсичность дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона.

В связи с иммунодепрессивным эффектом циклоспорина нельзя исключать развития атипичных потенциально опасных реакций при вакцинации, поэтому следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Флавоновые вещества, находящиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на цитохром Р 450, в связи с чем возможно повышение уровня циклоспорина в крови. Поэтому не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в интервале 1 часа до приема препарата.

Особенности применения

Циклоспорин Гексал может применяться врачами, имеющими опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения больных после трансплантации органов. Использование препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях.

Во время лечения необходимы постоянный контроль лабораторных параметров, величины артериального давления, состояния печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении артериального давления рекомендуется усиление гипотензивной терапии.

Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому, прежде всего, при выраженных нарушениях функции почек, необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсодержащими препаратами).

При применении циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессивными препаратами имеется риск избыточной иммунодепрессии, что может привести к развитию инфекций и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома).

При приеме препарата необходимо регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков.

Так как циклоспорин может влиять на функцию почек, на фоне лечения необходимо провести, как минимум, два измерения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а далее в течение 3 месяцев - с двухнедельным интервалом. Затем при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина необходим при необходимости повышения дозы циклоспорина, либо при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств. В том случае, если уровень креатинина повысился более чем на 30 % от исходной величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу циклоспорина на 25 - 50 %. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более, чем на 50%, необходимо понизить дозу циклоспорина, как минимум, на 50 %.

При эндогенных увеитах терапию следует проводить при постоянном офтальмологическом контроле, а также при определении уровня концентрации циклоспорина в крови.

При нефротическом синдроме:

Необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу препарата корригируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови. В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем - 1 раз в 1 - 2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении артериального давления. Возможно ухудшение почечной функции у пожилых пациентов.

У больных псориазом кожные повреждения, не типичные для псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце.

Пациенты, находящиеся на терапии Циклоспорин Г ексалом, должны избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения или ПУВА-терапии.

До начала лечения, а также в первые 3 месяца терапии необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче.

Допускается увеличение величин «печеночных» энзимов и билирубина в крови максимально в 2 раза.

При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контрольные измерения следующих показателей:

Регулярный контроль уровня креатинина в крови;

Гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов): до начала лечения и каждые 4 недели;

Печеночные показатели: до начала лечения и каждые 4 недели;

Анализ мочи: до начала лечения и каждые 4 недели;

Измерение величины артериального давления: до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев, далее — каждые 4 недели;

Уровень калия, липидов в крови: до начала лечения и каждые 4 недели.

Лекарственное средство содержит 25,5 об. % алкоголя. При соблюдении рекомендованной дозировки при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1,2 г алкоголя. При этом возникает риск для состояния здоровья при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и для маленьких детей. Эффект других лекарственных средств может при этом ослабевать, либо усиливаться.

Форма выпуска

По 50 мл или 100 мл во флаконах из темного стекла, укупоренных алюминиевым колпачком под обкатку с пластмассовой вставкой.

Флакон в комплекте с пластмассовым градуированным шприцом и канюлей, помещенными в пластмассовую пробирку, и с пластмассовой завинчивающейся крышечкой, помещают в пластиковый поддон, который затем вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Не следует принимать препарат по истечении указанного на упаковке срока годности!

Описание

Метод определения Хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах.

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Тест, использующийся для контроля дозировки препарата.

Циклоспорин - 11-аминокислотный циклический пептид, обладающий мощным иммуносупрессивным действием, связанным с подавлением активности Т-лимфоцитов. Это один из основных препаратов, использующихся в иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов, существенно повышающий вероятность успешного исхода этих операций. Определение концентрации циклоспорина в крови используют для подбора индивидуальной дозы лекарства, чтобы достичь необходимого уровня, избежав передозировки и связанных с ней токсических побочных эффектов (возможные побочные эффекты циклоспорина связаны с токсическим действием на почки и печень, а также такими проявлениями как диарея, гиперплазия десен, тошнота, рвота, гирсутизм, тремор, повышение давления).

Циклоспорин вводится внутривенно или перорально, при этом абсорбция из желудочно-кишечного тракта вариабельна, плохо предсказуема и может быть неполной. Биодоступность препарата повышается в ходе терапии, дозы принимаемого препарата должны градуально снижаться для поддержания стабильной концентрации циклоспорина в крови.

Выводится из организма препарат преимущественно путём метаболизма в печени и выделения с желчью, некоторая часть - почками. Образование метаболитов циклоспорина в значительной степени варьирует. Метаболиты циклоспорина, присутствующие в крови, обладают существенно меньшей иммуносупрессивной активностью, но они могут в некоторой степени интерферировать с результатами тестирования (см. ниже). Период полувыведения циклоспорина имеет значительные индивидуальные различия, составляя 16 +/- 8 часов. У детей скорость выведения циклоспорина выше; при заболеваниях печени скорость элиминации циклоспорина снижается.

Оптимальный терапевтический диапазон препарата зависит от клинической ситуации и индивидуальных особенностей пациента. Лечащий врач, в соответствии с клинической оценкой, устанавливает для пациента индивидуальные границы концентрации препарата в крови, которых следует придерживаться в курсе терапии.

Результат тестирования концентрации циклоспорина в крови следует использовать в комплексе с клиническими данными и результатами других диагностических исследований, результат теста не может служить единственным индикатором для изменения терапевтического режима. Многие лекарственные препараты влияют на концентрацию циклоспорина в крови (путём стимуляции метаболизма, интерференции с метаболизмом препарата или влияния на абсорбцию препарата).

Андрогены, циметидин, даназол, дилтиазем, эритромицин, кетоконазол и миконазол, как показано, повышают концентрацию циклоспорина плазмы. Фенитоин, рифампин-изониазид комьинация, котримоксазол и фенобарбитал повышают клиренс циклоспорина (скорость очищения крови от препарата). Клиренс циклоспорина может увеличивать длительная терапия стероидами. Аминогликозиды, амфотерицин В, котримоксазол, мелфалан, фуросемид и нестероидные противовоспалительные препараты могут потенцировать нефротоксичность циклоспорина. Всасывание циклоспорина при пероральном приёме может изменяться в зависимости от времени, прошедшего после операции, введённой дозы, желудочно-кишечных дисфункций, изменения оттока желчи, болезней печени и приёма пищи.

Ограничения теста

1. В технологии Axsym (Abbott) Cyclosporin используются моноклональные мышиные антитела. Пробы пациентов, получавших препараты, содержащие мышиные моноклональные антитела для диагностики или терапии, могут содержать человеческие анти-мышиные антитела (HAMA). Такие пробы могут проявлять как ложное завышенные, так и ложно заниженные результаты определения концентрации циклоспорина, они не должны исследоваться с применением данной технологии.
2. Для пациентов, получающих препараты, которые могут индуцировать или ингибировать активность микросомальных ферментов, рутинное определение концентрации циклоспорина данной технологией (Axsym Abbott) рекомендовано поддерживать использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для оценки возможных изменений биотрансформации и элиминации препарата.
3. Кросс-реактивность основных метаболитов циклоспорина: М17 - 6,9%, М18 - не выявлена, М21 - не выявлена, М1 - 10,8 %, М8 - не выявлена.

Хотя специфичность теста достаточно высока, в некоторых случаях присутствие высокой концентрации метаболитов циклоспорина может вызвать необычное завышение результата. У таких пациентов концентрация циклоспорина в крови должна быть подтверждена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Пределы определения: 25,0 нг/мл-3000,0 нг/мл

5455 0

Циклоспорин А (ЦсА) (Сандиммун Неорал) - первый из селективно воздействующих препаратов, с 1978 г. применяется в трансплантологии, а с начала 80-х годов прочно вошел в практику лечения при иммуновоспалительных заболеваниях, в том числе и при ХГН с НС как клинический аналог КС, но значительно превосходящий их по эффективности.

ЦсА относится к группе ингибиторов транскрипции ДНК. Влияние ЦсА на иммунный ответ обусловлено подавлением активности Т-хелперов в момент представления антигена, подавлением продукции ИЛ-2, пролиферации цитотоксических Т-клеток и косвенно (через подавление Т-клеток) — подавление В-клеток. Основными клетками-мишенями для ЦсА являются CD4+Т-клетки. Связываясь со специфическими внутриклеточными рецепторами (циклофилинами), ЦсА образует комплекс, ингибирующий кальцинейрин, и таким образом ингибирует экспрессию генов, участвующих в ранних этапах активации Т-лимфоцитов.

К прямым и опосредованным эффектам ЦсА относят подавление транскрипции иРНК Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФН-Т), экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах, хемотоксиса мононуклеарных фагоцитов. ЦсА уменьшает уровень ПУ, прежде всего подавляя продукцию ИЛ-2 и других факторов, ответственных за потерю отрицательного заряда гломерулярного фильтра. Кроме того, антипротеинурический эффект ЦсА обусловлен его влиянием на внутриклубочковую гемодинамику. ЦсА метаболизируется в печени в системе цитохрома Р450 и элиминируется из организма печенью через желчные пути.

Абсолютным показанием к назначению ЦсА является стероидорезистентный НС и рецидивы стероидочувствительного НС. Среди морфологических форм наиболее эффективен ЦсА у больных с МИ и ФСГС, при которых роль пускового патогенетического фактора играет гиперпродукция лимфокинов, подавляемая ЦсА. У этих больных достаточно быстро может снизиться ПУ, а затем исчезают и другие признаки НС с наступлением полной ремиссии. При других морфологических вариантах, где роль нарушений в Т-клеточном звене иммунитета менее очевидно, успехи лечения хуже. По своему клиническому эффекту ЦсА близок к ГКС, и если при первом рецидиве отмечался эффект от ГКС, то, скорее всего, при последующих рецидивах ЦсА будет эффективен. Ответ на ранее проводившуюся стероидную терапию при лечении НС имеет большее практическое значение, чем тип морфологических изменений, лежащих в основе НС.

Начало лечения

Лечение НС ЦсА начинается с дозы 2,5-5 мг/кг (200-300 мг в сутки), разделенной на два приема. При продолжающейся терапии КС дозу преднизолона снизить до 30-40 мг/с. В дальнейшем доза ЦсА зависит от переносимости, наличия побочных эффектов и концентрации в сыворотке крови. Замена КС на Неорол может быть полной или частичной (в сочетании с ГКС 20-30 мг), что зависит от чувствительности к лечению и от выраженности стероидных осложнений.

В любом случае применение ЦсА целесообразно начинать при дозе преднизолона, не превышающей 0,5 мг/кг для избежания осложнений, прежде всего АГ. У части больных может развиться зависимость от ЦсА. В этих случаях добиваются ремиссии и при ее сохранении в течении 6-12 месяцев дозу ЦсА начинают медленно снижать (на 25% каждые 2 недели) для определения минимальной поддерживающей дозы. При частых рецидивах или стероидной зависимости возможно присоединение ЦС. Длительное лечение ЦС повышает вероятность развития и продолжительности ремиссии, однако повышает и риск тяжелых побочных эффектов. Если рецидивы продолжаются, несмотря на терапию ЦС, то их дальнейшее применение опасно из-за кумулятивных эффектов.

Таким образом, для купирования очередной атаки НС ЦсА лучше использовать вместо или вместе с КС, а для предупреждения рецидивов более эффективны ЦС (алкилирующие агенты). При чувствительности к стероидам (даже анамнестически) эффект от ЦсА наступает быстрее (2 недели - 2 месяца), чем у больных со стероидорезистентными формами НС (max до полугода). Вместе с тем у части больных со стероидозависимым НС развивается зависимость и от ЦсА. Для больных со стероидозависимым НС ЦсА целесообразно назначать после попытки предупреждения рецидивов алкилирующими агентами или антиметаболитами.

Такой подход еще оправдан и тем фактом, что ЦсА не обладает кумулятивными свойствами и назначение после него алкилирующих агентов или антиметаболитов безопасно. После применения ЦС общего действия для избежания кумулятивной токсичности (особенно при применении хлорбутина) желательно сделать перерыв не менее 2 месяцев для уменьшения риска развития лимфом.

Концентрацию ЦсА в крови следует контролировать не ранее чем через 4-5 дней от начала терапии, а также при увеличении диуреза или признаках токсичности препарата. Оптимальная концентрация препарата в сыворотке крови 70-180 нг/мл. Уровень ЦсА в крови не всегда коррелирует с эффективностью лечения, но его определение целесообразно для контроля за четкостью приема препарата больным и предупреждения нефротоксичности. Изменение концентрации зависит от многих причин: выраженности отечного синдрома (при схождении отеков может повышаться концентрация ЦсА ), сопутствующего приема других лекарств. У больных с выраженными отеками концентрация препарата в крови нестабильна и побочные явления могут появляться при сравнительно низких дозах препарата. У больных с сопутствующей артериальной гипертензией предпочтительно использование гипотензивных препаратов из группы антагонистов кальциевых каналов.

При явлениях почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина выше 2 мг/дл) назначение ЦсА может спровоцировать прогрессирование почечной недостаточности. Вместе с тем у таких больных риск применения ЦсА может быть оправдан при тяжелом НС, протекающим с угрожающими жизни осложнениями. Повышение уровня сывороточных белков улучшает качество жизни больных и делает для них более реальной перспективу заместительной терапии гемодиализом и трансплантацией.

Мониторинг во время лечения

Надежным клиническим маркером токсичности препарата является повышение артериального давления (АД), поэтому важно ежедневное измерение АД. Лабораторные показатели: сывороточный креатинин, калий, натрий, альбумин, общий белок, холестерин, трансаминазы - следует контролировать каждые 2 недели. При признаках токсичности необходимо проанализировать одномоментно проводимую терапию другими препаратами.

Взаимодействие с другими препаратами

ЦсА имеет общие пути метаболизма с разными препаратами, и одни из них могут повышать уровень концентрации, а другие - снижать. Учет взаимодействия ЦсА с другими препаратами крайне важен, поскольку обязывает менять дозу ЦсА для избежания нежелательных эффектов. Для повышения и стабилизации на нужном уровне концентрации ЦсА в крови без изменения суточной дозы используется комбинация с препаратами, имеющими общие пути метаболизма.

В настоящее время накоплено большое количество публикаций о взаимодействии ЦсА с различными лекарственными препаратами. В табл. 1 представлены влияния на концентрацию циклоспорина в крови наиболее важных из них. Важно отметить, что препараты из одной группы могут по-разному влиять на концентрацию ЦсА.

Таблица 1

Влияние совместного приема на концентрацию Сандиммуна Неорала в крови

Повышают	Не влияют	Снижают	Противоречивые данные
Кортикостероиды (метилпреднизолон ) Макролиды (кларитромицин , рокситромицин ) Цефалоспорины (цефтриаксон ) Сульфаниламиды (сульфаметазол ) Антагонисты Са++ (амлодипин ) Противогрибковый (кетоконазол ) Антиаритмические препараты (пропафенон ) Андрогенные гормоны Оральные контрацептивы Витамин Е	Макролиды (спирамицин ⇔) Цефалоспорины (цефотаксим ⇔) Антагонисты Са++ (исрадипин ⇔) Седативные (мидазолам ⇔) Витамин В 6 (⇔)	Кортикостероиды (преднизолон ↓) Сульфаниламиды (сульфадиазин ↓) Противо­туберкулезные (рифампицин ↓) Противомикробный (триметоприм ↓) Гепарин ↓ Транквилизаторы (буспирон ↓)	Макролиды (азитромицин ⇔, эритромицин ↓) Антагонисты Са++ (дилтазем ⇔↓, нифедипин ⇔↓, верапамил ⇔)

В отношении влияния но концентрацию антагонистов кальция, макролидных антибиотиков и цефалоспоринов данные в литературе противоречивы. В настоящее время из антибактериальных препаратов можно рекомендовать спиромицин и цефотаксим, так как только они не оказывают влияния на концентрацию ЦсА в крови (табл. 1).

При лечении сопутствующей НС АГ наиболее целесообразно использование антагонистов кальциевых каналов длительного действия, которые к тому же могут предотвратить или уменьшить риск развития нефротоксичности, т. к. расширяют приводящую артериолу, сужение которой является механизмом нефротоксичности, и, таким образом, являются нефропротекторами. Амлодипин повышает концентрацию ЦсА, в отношении же других препаратов данные [литературы] противоречивы. Особо следует подчеркнуть опасность применения алкоголя, резко снижающего концентрацию ЦсА.

При высоких концентрациях в крови ЦсА обладает нефротоксическим эффектом, поэтому следует избегать одновременного назначения заведомо нефротоксичных препаратов, особенно НСПВ. Потенцировать нефротоксическое действие также могут некоторые сульфаниламиды, цефтазимид, некоторые ингибиторы АПФ (хотя данные противоречивые) и антиаритмические препараты, дигоксин. Из противовирусных препаратов ганцикловир мало влияет на функцию почек, а данные о ацикловире противоречивы (табл. 2).

Таблица 2

Влияние сочетаний с Сандиммуном Неоралом на почечную функцию

Ухудшают	Не влияют	Улучшают	Противоречивые данные
НСПВ (диклофенак ↓) Цефалоспорины (цефтазимид ↓) Сульфаниламиды (сульфаметазол ↓, сульфадиазин ↓) Антиаритмические препараты (амидарон ↓, дизопирамид ↓) Дигоксин ↓ Противоопухолевые (мелфалан-высокие дозы ↓)	НСПВ (аспирин ⇔) Цефалоспорины (цефотаксим ⇔, цефтриаксон ⇔, цефалексин ⇔) Аминогликозиды (линкомицин ⇔, стрептомицин ⇔) Ганцикловир ⇔ Ингибиторы АПФ (лизиноприл ⇔) Фуросемид ⇔	Ингибиторы АПФ (периндоприл ) Антагонисты Са++ (исрадипин )	НСПВ (индометацин ⇔↓, кетопрофен ⇔↓) Аминогликозиды (гентамицин ↓⇔) Ацикловир ⇔↓ Ингибиторы АПФ (каптоприл ⇔↓, эналаприл ⇔↓)

Отмена

Режим отмены подбирается индивидуально. По достижении ремиссии отменять ЦсА следует постепенно: не больше чем на 0,25 мг/кг каждые 2 недели. При быстрой отмене возможны рецидивы НС. Для поддержания ремиссии возможно длительное применение ЦсА в низких дозах и при низком уровне в сыворотке крови. При неэффективности лечения прежде всего нужно проконтролировать концентрацию в сыворотке крови. При достаточной концентрации в сыворотке судить об отсутствии эффекта через 3-4 месяца приема. При развитии зависимости от препарата поддерживающая доза должна быть минимальной, не вызывающей обострения и определяется индивидуально эмпирическим путем. При частых рецидивах возможно длительное сочетание с небольшими дозами КС. В случаях стероидозависимого НС, при необходимости отмены ЦсА из-за осложнений или по другим причинам следует провести замену ЦсА на КС, назначив КС в минимальной эффективной при прошлом рецидиве дозе (не менее 30 мг/с) с постепенной отменой ЦсА в необходимом режиме (скорость отмены индивидуальна).

2. Неконтролируемая артериальная гипертензия.

3. Выраженные сосудистые и/или интерстициальные изменения на предшествующей терапии биопсии почки.

4. Быстропрогрессирующий нефрит.

Сохранность почечных функций и отсутствие обширных интерстициальных и сосудистых изменений на предшествующей лечению биопсии почечной ткани являются обязательным условием терапии ЦсА. В связи с высоким риском токсического действия ЦсА при длительном его применении рекомендуется мониторинг почечного кровотока, а проведение повторного морфобиоптического исследования почечной ткани показано при стойком прогрессирующем падении функции почек. У пожилых людей риск развития необратимых гистологических изменений выше в связи с возрастным артериосклерозом.

Краснова Т.Н.

Особенности течения и лечения нефротического синдрома у больных гломерулонефритами