Основные вопросы фармакокинетики. Фармакокинетика. Фармакокинетическая кривая. Площадь под фармакокинетической кривой. Максимальная концентрация. Контроль концентрации ЛС в клинической практике Механизмы всасывания веществ
Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение лекарственных средств (JIC).
Один из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, - концентрация ЛC в области рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. Экспериментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между концентрацией препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1).
Поэтому для определения фармакокинетических параметров ЛC изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛC в плазме крови в течение длительного времени, используя методы жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунный и иммуноферментный анализы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую), отмечая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат - концентрацию ЛC в плазме крови.
В связи со сложностью описания деталей процесса распределения ЛC во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛC распределяется. Этот вид моделирования называют камерным. За центральную камеру обычно принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы), за периферическую - менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань). В этих камерах ЛC распределяется с разной скоростью: быстрее - в центральной, медленнее - в периферической. К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.
Кажущийся объём распределения (V d) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛC (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внутривенном введении объём распределения равен отношению дозы ЛC к его начальной концентрации в крови.
Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что JIC активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если JIC активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. Поэтому этот показатель и называют кажущимся объёмом распределения.
Объём распределения зависит от различных факторов.
· Физико-химические свойства ЛC (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.
· Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых V d снижен.
· Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС).
Максимальная концентрация (С мах) и время наступления максимальной концентрации (Т мах). При поступлении ЛC в системный кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация постепенно возрастает, достигая значения (С мах) в момент Т мах, а затем начинает снижаться.
Если процесс абсорбции имеет линейный характер (скорость процесса прямо пропорциональна количеству ЛС в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (k abs), измеряемой в часах и рассчитывается через период полувсасывания (T 1/2) - время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы препарата.
Биодоступность (F) - часть дозы ЛС (в%), достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё количество препарата достигает системного кровотока).
Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений площади под кинетической кривой (area under curve, AUC) при внесосудистом и внутривенном введениях препарата.
Биоэквивалентность (относительная биодоступность) - соотношение количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэквивалентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.
Константа скорости элиминации (к е) - процент снижения концентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени). Элиминация складывается из процессов биотрансформации и экскреции. Константа скорости элиминации характеризует элиминацию в рамках однокамерной модели при линейном характере процесса выведения.
Период полувыведения (Т 1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминации. В рамках линейной модели Т 1/2 рассчитывают по формуле:
Г 1/2 =0, 693/*.
Практически за один Т 1/2 из организма выводится 50% JIC, за два периода - 75%, за 3 периода - приблизительно 90% и т. д.
Зависимость между Т 1/2 и к е1 важна для подбора режима дозирования и особенно для определения интервала между дозами.
Клиренс (CI) - объём плазмы или крови, полностью освобождающийся от J1C в единицу времени. Этот показатель количественно характеризует выведение препарата и выражается в мл/мин или л/ч. В рамках линейной модели клиренс рассчитывают по формуле:
Cl = V d -k el = D/AUC,
где С/ - клиренс, V d - объём распределения, К е1 - константа скорости элиминации, D - доза, AUC-- площадь под кинетической кривой.
Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения ЛC). (Другие пути выведения или внепечёночный метаболизм при расчёте общего клиренса обычно не учитывают.)
Печёночный клиренс характеризует биотрансформацию ЛC в печени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный клиренс).
Почечный клиренс отражает выведение препарата с мочой. Например, почечный клиренс циметидина приблизительно составляет 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин, жёлчный - 10 мл/мин, поэтому общий клиренс равен 810 мл/мин.
Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притекающей крови и скорость кровотока в органе. Печёночный клиренс зависит от скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболизируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени (т. е. от объёма притекающей крови и скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной недостаточности он снижен. Клиренс же фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этой группы резко снижается, вследствие чего концентрация их в крови значительно возрастает.
Равновесная (или стационарная) концентрация (C ss) - концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛC равно количеству элиминируемого [т. е. при стационарном (steady state), или равновесном, состоянии]. Т. е. если ЛC вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, продолжительность которых меньше времени элиминации, его концентрация в крови возрастает, а затем колеблется в пределах средней величины между максимальными и минимальными значениями.
При достижении C ss проявляется в полном объёме клинический эффект ЛC. Чем меньше Т 1/2 ЛC, тем скорее достигается С и тем выраженнее будут её колебания. Например, Т 1/2 новокаинамида равен 2-3 ч, и при назначении через каждые 6 ч его C ss характеризуется большим разбросом значений. Поэтому для предупреждения и уменьшения колебаний C ss в крови всё большее распространение получают лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества.
На практике C s вещества можно вычислить по его концентрации в крови после однократного введения:
с _ 1, 44 F D- Т и2 V d -t
где F - биодоступность, D - доза, Т 1/2 - период полувыведения, V d - объём распределения, t- интервал времени между приёмами.
В клинической практике фармакокинетические параметры используют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов.
Для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой эффективной концентрации JIC в крови, используют объём распределения:
С, где D Haep - нагрузочная доза, V D - объём распределения, С - концентрация JIC в плазме крови.
Для расчёта поддерживающей дозы, т. е. дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации J1C в крови, используют значение клиренса:
Под ss, где D nod - поддерживающая доза, С - общий клиренс, С м - равновесная концентрация.
| Таблица 1-1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров |
Клиническое значение основных фармакокинетических параметров приведено в табл. 1-1.
К основным фармакокинетическим процессам относят всасывание, метаболизм (биотрансформацию), распределение и выведение JIC.
Всасывание лекарственных средств
Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛC из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛC в тканях в месте введения и кровотока в этих тканях, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛC.
От пути введения ЛC зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛC. Выделяют энтеральные [через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)] и парентеральные (минуя ЖКТ) пути введения, всасывание при которых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введении ЛC сразу и полностью попадает в общий кровоток).
Всасывание при пероральном введении
Наиболее распространённый и доступный путь введения ЛC - через рот (пероральный).
Механизмы всасывания
При энтеральном введении всасывание реализуется посредством пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрации через поры и пиноцитоза (рис. 1-2). При всасывании ЛC обычно преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и физико-химических свойств ЛC. Так, в ротовой полости, желудке,
толстой и прямой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в основном путём пассивной диффузии и в меньшей степени - фильтрации.
Пассивная диффузия - наиболее распространённый механизм всасывания ЛC. Он не требует затрат энергии, количество всосавшегося вещества прямо пропорционально градиенту концентрации и коэффициенту распределения в средах «липиды-вода». Жирорастворимые ЛC всасываются быстрее водорастворимых, между двумя JIC сходного химического состава отсутствует конкуренция за всасывание. При всасывании ЛC сначала проникает в жидкость на поверхности клеточной мембраны, затем растворяется в её липидном слое и, наконец, проникает в водную фазу на внутренней стороне мембраны. Всасывание ЛC зависит от его физико-химических свойств, особенно степени ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛC определяются рН содержимого желудка и кишечника. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в менее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее ионизированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют значение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛC путём пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих JIC с замедленным выделением действующего вещества, а также введения ЛC ректальным путём.
Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для перемещения ЛC через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокоспецифичен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, Сахаров и некоторых витаминов), а также имеющих с ними структурное сходство ЛC (например, метилдопы). Степень всасывания ЛC зависит от дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасываться лишь ЛC с молекулярной массой менее 100 Да, однако последние исследования свидетельствуют о его большем значении.
Пиноцитоз - всасывание, заключающееся в поглощении частиц вещества клеточной мембраной. Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛC.
Факторы, влияющие на всасывание
Всасывание ЛC зависит от физико-химических свойств ЛC и лекарственной формы, состояния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛC с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокинетики ЛC.
Физико-химические свойства ЛC и лекарственной формы:
Длительность расщепления таблетки или капсулы;
Время растворения в содержимом желудка и кишечника;
Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;
Стабильность в ЖКТ;
Физико-химические свойства ЛC (жирорастворимость, гидрофильность, рК а).
Состояние ЖКТ пациента:
РН содержимого ЖКТ;
Скорость опорожнения желудка;
Время прохождения ЛC по тонкой кишке;
Наличие заболеваний ЖКТ;
Интенсивность кровоснабжения ЖКТ;
Активность ферментов.
Взаимодействие ЛC с содержимым желудка и кишечника:
Взаимодействие с другими ЛC;
Взаимодействие с пищей.
Фармакокинетические характеристики препарата:
Метаболизм в стенке кишечника;
Метаболизм под действием кишечной микрофлоры.
Форма выпуска ЛC может определять его растворимость и дальнейшее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся инертными, также может изменить всасывание препарата. Например, бентонит - компонент некоторых гранулированных форм парааминосалициловой кислоты - может адсорбировать рифампицин и ухудшать его всасывание при комбинированном применении.
Скорость опорожнения желудка определяет скорость попадания ЛC в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛC. Обычно ЛC, замедляющие опорожнение желудка, способствуют снижению скорости всасывания большинства ЛC. Однако всасывание некоторых ЛC, например плохо растворимых или неравномерно всасывающихся, может увеличиться при замедлении опорожнения желудка или перистальтики тонкой кишки.
Ухудшение всасывания некоторых ЛC может быть результатом синдрома недостаточности всасывания (мальабсорбции), обусловленным нарушением всасывания через слизистую оболочку тонкой кишки одного или нескольких питательных веществ с последующим нарушением обменных процессов. Выделяют первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретённый) синдромы мальабсорбции. Влияние патологии ЖКТ на всасывание JIC приведено в табл. 1-2.
Таблица 1-2. Влияние заболеваний и патологических состояний ЖКТ на всасывание лекарственных средств
|
На всасывание ЛC могут влиять другие ЛC, а также пищевые продукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
Многие ЛC могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и др.), приводят при длительном применении к их дефициту (табл. 1-3).
Некоторые ЛC (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают всасывание углеводов. Бигуаниды также усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снижают повышенное содержание инсулина у больных сахарным диабетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а-глюкозидазы кишечника и снижает ферментативное разложение ди
Таблица 1-3. Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
|
олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая всасывание глюкозы из кишечника и послеобеденную гипергликемию. Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крахмала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.
Существуют ЛC, уменьшающее всасывание жиров, например орлистат - специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Он образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов (ТГ). Нерасщеплённые ТГ не всасываются.
Пероральные системы доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения
Некоторые ЛC с коротким Т 2 (например, прокаинамид) для поддержания устойчивой концентрации в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других J1C (например, индометацина, карбамазепина) активное вещество быстро высвобождается в ЖКТ и, следовательно, быстро достигается его высокая концентрация в плазме, что может вызвать нежелательные лекарственные реакции. Основное решение этих проблем - разработка лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества.
Основой системы служит полупроницаемая мембрана, окружающая осмотически активную сердцевину ЛC. В каждой капсуле с применением лазерных технологий просверлено по одному отверстию. После попадания капсулы в ЖКТ вода из тонкой кишки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя ЛC на его поверхности. Таким образом, внутри устройства создаётся стабильное осмотическое давление, выталкивающее через отверстие раствор ЛC наружу. Скорость доставки ЛC главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остаётся постоянной до полного растворения содержимого капсулы, а затем, по мере уменьшения концентрации ЛC в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту систему начали широко использовать в пролонгированных лекарственных формах индометацина, затем - (3-адреноблокаторов.
Разработаны различные системы контролируемого высвобождения ЛC. Их назначение следующее:
поступление в организм оптимального количества ЛC;
обеспечение хорошего контроля приемлемой для пациента лекарственной терапии.
Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональных контрацептивов (подкожные имплантаты), из которых необходимое количество гормона высвобождается с относительно постоянной скоростью в течение нескольких лет.
Всасывание из полости рта и носа
Буккальное и сублингвальное применение ЛC способствуют его быстрому всасыванию, при этом отсутствует эффект «первого прохождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой кишки). К недостаткам этих путей введения относят неприятный вкус препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не проглатывая. Сублингвально традиционно применяют нитраты, однако часто - и другие препараты, например каптоприл, пентазоцин. При сублингвальном применении бупренорфина и морфина аналгезирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном приёме в той же дозе.
Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ. Ее развитие стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения содержания лекарственных веществ в биологических средах - газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяют дозы, оптимальный путь введения, режим применения препарата и продолжительность лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средств в биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение.
Фармакокинетические исследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях ЛС.
Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров.
Одним из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, считают концентрацию ЛС на уровне рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. В эксперименте было доказано, что в большинстве случаев между концентрацией препарата в крови и его содержанием в области рецептора существует корреляция.
В связи с этим для определения фармакокинетических параметров изучают содержание ЛС в крови. Для того чтобы получить соответствующее представление о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, отслеживают изменения концентрации ЛС в плазме крови на протяжении длительного времени. Содержание препаратов в плазме крови определяют методами жидкостной или газожидкостной хроматографии, с помощью радиоиммунного или иммуноферментного анализа и другими способами.
На основании полученных данных строят график. На оси абсцисс отмечают время от начала исследования, а на оси ординат - концентрацию ЛС в плазме крови (в соответствующих единицах).
Такой график носит название фармакокинетической кривой (рис. 1).
Время после введения
Концентрация лекарственного вещества (С) - это ее количество в определенном объеме крови в конкретный момент времени после введения в организм.
Константы скорости элиминации (К el), абсорбции (К а) и экскреции (К ex) – характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.
Период полувыведения (Т 1/2) - время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т 1/2 = 0,693/К el).
где Т 1/2 – период полувыведения; 0,693 – коэффициент, который является логарифмом от 2; V d - объем распределения; Сl - общий клиренс.
Константа элиминации (Кel) - процент уменьшения концентрации ЛВ в крови за единицу времени. Чем больше Кel, тем быстрее ЛВ выводится из крови. Константа элиминации зависит от периода полувыведения:
Период полуабсорбции (Т 1/2а) - время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в системный кровоток; пропорционален скорости абсорбции (Т 1/2а = 0,693/К а ).
Константа абсорбции (К а) - характеризует скорость всасывания ЛВ в организме человека или животного. Константа абсорбции зависит от периода полувыведения:
Распределение препарата в организме характеризуют период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрации, объем распределения.
Период полураспределения (Т 1/2,a) - время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями.
Кажущаяся начальная концентрация (С 0) - концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям.
Равновесная концентрация (С ss) - концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (С ssmax) и минимальную (С ssmin) равновесные концентрации.
Объем распределения препарата (Vd - volume of distribution) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. V d (V d = D/C 0) - условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (С 0).
Общий клиренс препарата (Cl t) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата.
Где Сl – общий клиренс; D – доза введенного препарата; AUC – площадь под фармакокинетической кривой.Выделяют почечный (Cl r) и внепочечный (Cl er) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса.
Площадь под кривой “концентрация - время” (AUC - area under the curve)- площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = C 0 /K el). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами - объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUC t , например, площадь под кривой от 0 до 8 ч - AUC 8 .
Абсолютная биодоступность (f) - часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь, в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения. Она равна отношению (AUC’/AUC)(D/D’) после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или “эффекта первичного прохождения”.
Биоэквивалентность (сравнительная биодоступность) - это соотношение количества ЛВ, поступающего в кровь при введении его в различных лекарственных формах (или ЛС разных фирм). Если лекарственные препараты демонстрируют схожую биодоступность, они расцениваются как биоэквивалентны.
ВСАСЫВАНИЕ - процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Существуют четыре механизма всасывания ЛС при энтеральном введении (рис. 2):
Ø пассивная диффузия;
Ø активный транспорт;
Ø фильтрация через поры;
Ø пиноцитоз
Прохождение большинства лекарственных препаратов через слизистую оболочку пищеварительного тракта определяется их растворимостью в липидах и ионизацией. При приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции отличается в различных отделах ЖКТ.
Q - молекула лекарственного вещества
После прохождения через стенку желудка и/или кишечника лекарственный препарат поступает в печень. Некоторые лекарственные вещества под влиянием ферментов печени подвергаются значительным изменениям (“эффект первичного прохождения”). Именно поэтому, а не вследствие плохой абсорбции, для достижения достаточного эффекта дозы некоторых препаратов (пропранолола, аминазина, опиатов) при приеме их внутрь должны быть значительно больше, чем при внутривенном введении. Биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости тока крови в печени.
На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН, который в желудке равен 1-3, в двенадцатиперстной кишке - 5-6, а в тонкой и толстой кишках - около 8. Кислоты легче всасываются в желудке, а основания - в тонкой или толстой кишке.
Под действием кислой среды желудка некоторые лекарственные средства, в частности бензилпенициллин, могут разрушаться.
На лекарственные препараты оказывают также действие ферменты желудочно-кишечного тракта, которые способны инактивировать белки и полипептиды (АКТГ, вазопрессин, инсулин и т.д.), а также некоторые другие вещества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот в свою очередь могут ускорить всасывание лекарственных средств или замедлить его при образовании нерастворимых соединений.
На всасывание лекарственных веществ влияют также моторика желудочно-кишечного тракта, объем и состав пищи, количество принимаемой жидкости, интервал времени между едой и приемом препаратов. Так, молоко нарушает всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты.
Для переноса веществ в ЖКТ особое значение имеют большая площадь поверхности кишечника и влияние постоянного кровотока в слизистой оболочке на градиенты концентрации между просветом кишечника и кровью. Путем диффузии и осмоса через слизистую оболочку кишечника переносятся, в частности, вода, С1 ¯, а также такие вещества, как аскорбиновая кислота, пиридоксин и рибофлавин. Поскольку клеточные мембраны содержат большое количество липидов, для диффузии через мембрану вещества должны быть в некоторой степени жирорастворимыми. Согласно теории неионной диффузии, указанным путем переносятся главным образом недиссоциированные соли слабых кислот или слабых оснований. Это необходимо учитывать при назначении лекарств, большая часть которых всасывается путем диффузии. Для переноса какого-либо вещества в соответствии с уравнением Гендерсона-Гассельбаха особое значение имеет рКа этого вещества и рН в просвете кишечника:
[А¯], [ВН + ] – молярные концентрации ионизированных,
[НА], [В] – неионизированных форм кислоты НА и основы В;
рН – кислотно-основной показатель среды;
рКа – логарифм константы диссоциации соединения, количественно равный значению рН, при котором анализируемое соединение диссоциирует наполовину.
Из уравнения видно, что с увеличением значения рН среды диссоциация кислот увеличивается, а оснований - уменьшается.
Таким образом, факторы, влияющие на процессы всасывания ЛВ, разнообразны: растворимость вещества в липидах, степень ионизации молекулы (чем меньше ионизированная молекула, тем лучше она всасывается), перистальтика кишечника, характер и количество пищевой массы, особенности регионарного кровотока, состояние соединительной ткани, агрегантное состояние веществ, сочетание лекарственных средств.
ШКОЛА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
В.Г. Белолипецкая, Я.В. Суханов
Фармакокинетические исследования и практическая медицина
В.Г Белолипецкая, Я.В. Суханов
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава, Москва
В статье в доступной для практических врачей форме даются основные понятия о фармакокинетике как о науке о закономерностях поведения веществ во внутренней среде организма, а также об основных параметрах фармакокинетических исследований. В статье приводятся наглядные и очень убедительные примеры о большой практической значимости данной науки как для создания новых лекарственных форм препаратов, так и для подбора оптимального режима терапии.
Ключевые слова: фармакокинетика, клиренс, площадь под кривой.
РФК 2005; 2: 43-47.
Pharmacokinetic researches and practical medicine
V.G. Belolipetskaya, YV. Sukhanov
State Research Center for Preventive Medicine of Roszdrav, Moscow
An article gives in a comprehensive manner the main idea of pharmacokinetics, as the science about rules of substances behavior in the internal environment of the organism, as well as of main parameters of pharmacokinetic researches. The article provides vivid and very persuasive examples of high practical importance of this science both for creating new medical forms of drugs and for choosing the optimal of therapy regime .
Key words: pharmacokinetics, clearance, area under curve
Rational Pharmacother. Cardiol. 2005; 2: 43-47.
Любой практический врач, вероятно, без затруднений вспомнит несколько случаев из своей профессиональной практики, когда назначенная, казалось бы оптимальная, терапия не приносила ожидаемого результата или, напротив, давала аномальные реакции. Приходилось с сожалением назначать другой, менее эффективный препарат. А между тем, возможно, не стоило отказываться от первого, лучшего, варианта лечения, нужно было лишь изменить схему применения препарата. Решить эту и другие важные практические проблемы можно с помощью фармакокинетических исследований.
Фармакокинетика - наука о кинетических закономерностях поведения инородных веществ во внутренней среде организма. Она не анализирует механизм взаимодействия между химическим веществом и чувствительным к нему субстратом, но позволяет изучать условия для наилучшего обеспечения подобного взаимодействия или, напротив, для его предотвращения . Фармакокинетика - молодая наука, насчитывающая всего около полувека, но уже занявшая достойное место среди наук о здоровье. На сегодняшний день является обязательным проведение фармакокинетических исследований при создании новых лекарственных препаратов и но-
вых лекарственных форм. В развитых странах при назначении целого ряда лекарств, имеющих узкий терапевтический диапазон и/или опасные побочные эффекты (например, при назначении сердечных гли-козидов, цитостатиков, антиконвульсантов и др.), обязательным является терапевтический мониторинг концентраций действующего вещества, а при необходимости и его метаболитов. Незаменимы фармакокинетические исследования при выяснении вопроса об истинной рефрактерности больного к препарату или неверной системы дозирования, при изучении проблемы толерантности к лекарственным средствам, при решении других научных и практических задач.
Целью фармакокинетического исследования является определение фармакокинетических параметров, дающих количественную оценку процессов, происходящих в организме с лекарственным веществом. Первым этапом фармакокинетического исследования является сбор биологических образцов (чаще всего крови или мочи) в определенные моменты времени и определение в них концентрации изучаемого лекарственного вещества. В результате исследователь получает т.н. фармакокинетическую кривую (график «концентрация-время») Для расчета фар-
макокинетических параметров по экспериментальным данным в настоящее время существует два подхода: метод математического моделирования и вне-модельный метод. В первом случае организм рассматривают как несколько однородных камер или компартментов (чаще всего один или два). Одноком-партментная модель рассматривает организм как единую однородную камеру, в которую препарат поступает, равномерно распределяется и выводится. Двухкомпартментная - как две: центральную, в состав которой, как правило, входят кровь и активно перфузируемые органы, и периферическую, включающую все остальные ткани. Препарат поступает в центральный компартмент, из него - в периферический, между ними устанавливается равновесие. Элиминация осуществляется из центрального компарт-мента. Иногда прибегают к помощи и более сложных, физиологически обоснованных моделей, т.н. перфузионных. Однако использование сложных моделей требует привлечения очень серьезного математического аппарата, что далеко не всегда выполнимо, поэтому применяется только при решении специальных задач. Метод математического моделирования позволяет рассчитывать фармакокинетические параметры после предварительного построения теоретической кривой «концентрация - время», более или менее удовлетворительно описывающей экспериментальные точки. При расчетах с помощью вне-модельного метода плавная кривая не строится, а через экспериментальные точки проводится ломаная линия.
Наиболее важными и информативными для клиницистов являются следующие фармакокинетические параметры.
Площадь под фармакокинетической кривой (AUC - area under curve) - интегральный параметр, пропорциональный общему количеству лекарственного вещества в системном кровотоке.
Максимальная концентрация (Cmax) характеризует эффективность и безопасность лекарственного средства, ее значения не должны выходить за границы терапевтического диапазона.
Время достижения максимальной концентрации (Тmax) при линейной зависимости «концентрация - эффект» позволяет оценить время наступления максимального эффекта препарата.
Объем распределения (Vd) - условный параметр, характеризующий степень захвата препарата тканями из плазмы или сыворотки крови, образно говоря, это такой объем, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получить концентрацию, равную его концентрации в плазме. Он не эквивалентен объему циркулирующей крови и может быть значительно выше: так для силь-
но липофильного пропранолола (Обзидан, Индерал, Анаприлин) он в среднем в 100 раз превышает объем циркулирующей крови из-за значительного распределения в жировую и другие слабо васкуляризо-ванные ткани.
Клиренс (С1) характеризует скорость «очищения» организма от лекарственного вещества (условно смысл его можно представить как ту часть кажущегося объема распределения, которая «очищается» от препарата в единицу времени).
Константа абсорбции (каЬ) характеризует скорость поступления лекарственного вещества в системный кровоток при внесосудистом введении.
Константа элиминации (ке|) характеризует скорость всей совокупности процессов, приводящих к выведению препарата из организма (экскреция и метаболизм).
Период полувыведения (Т1/2) обратно пропорционален КЕ1_, показывает, за какое время концентрация препарата в организме уменьшается вдвое.
Биодоступность ("0 показывает, какая часть дозы лекарственного препарата при внесосудистом введении достигает системного кровотока.
Проиллюстрируем важность изучения фармакокинетики лекарственных веществ и необходимости учета их фармакокинетических параметров для оптимизации терапии. Для всех лекарственных веществ важна такая характеристика, как терапевтический диапазон концентраций, под которым мы понимаем ту область концентраций лекарственного вещества в сыворотке или плазме крови, которая ограничена снизу минимальным значением, при котором наблюдается терапевтический эффект, а сверху - минимальным значением, при котором наблюдаются токсические эффекты. Безусловно, это некая обобщенная характеристика, позволяющая, тем не менее, оценить уровень эффективности и безопасности при применении того или иного лекарственного средства. Терапевтический диапазон для разных лекарственных веществ может быть весьма различным: так, он очень узок, например, для сердечных гликозидов (для дигоксина верхняя граница всего в 1,5 - 2 раза выше нижней), а для большинства р-блокаторов терапевтический диапазон широкий (для пропранолола верхняя граница превышает нижнюю приблизительно в 10- 20 раз). Понятно, что чем шире терапевтический диапазон лекарственного вещества, тем меньше риск «выйти» из него и получить нежелательный побочный эффект. Наибольшие проблемы для препаратов с узким терапевтическим диапазоном возникают, если симптомы передозировки препарата совпадают с симптомами недостигнутого терапевтического уровня, т.е. с симптомами заболевания. Решить вопрос об увеличении или уменьшении дозы в
этом случае можно лишь с помощью фармакокинетического исследования. На рис. 1 представлены фармакокинетические профили лидокаина . Один из них получен при в/в введении по схеме, предложенной разработчиком и состоящей из 2 этапов: болюс 80 мг струйно (в течение 3 - 4 мин, чтобы не превысить терапевтический диапазон), затем постоянная инфузия со скоростью 2 мг/мин. Однако хорошо видно, что при такой схеме приблизительно к 20-й минуте концентрация опускается ниже терапевтического уровня и остается такой приблизительно в течение получаса (а у некоторых больных в течение нескольких часов). Не зная хода фармакокинетической кривой, нельзя было бы сказать, что происходит в этот промежуток времени: например, является ли желудочковая тахикардия следствием превышения терапевтической концентрации или падения ниже терапевтического уровня. Опираясь на полученные данные, удалось предложить более рациональную схему внутривенного введения лидокаина: болюс 80 мг (струйно в течение 3 - 4 мин), затем постоянная инфузия со скоростью 2 мг/мин и на фоне этой ин-фузии на 10-й минуте от начала введения - повторный болюс 40 мг (струйно в течение 3 - 4 мин). Подобная схема позволяет удерживать концентрацию препарата приблизительно в середине терапевтического диапазона в течение всего интервала наблюдения. Хотелось бы подчеркнуть, насколько необходимым для некоторых препаратов является терапевтический мониторинг. В странах, позволяющих себе реально заботиться о здоровье населения, определение концентраций в крови для многих препаратов является обязательным. И это находит отражение даже в листовках-вкладышах.
Абсолютно необходимо изучение фармакокинетики при создании новых лекарственных препаратов, в т.ч. новых лекарственных форм и генериков . Задача фармакокинетических исследований в этом случае - не допустить на фармацевтический рынок некачественные препараты и открыть дорогу достойным и зачастую более доступным, с точки зрения
Фармакокинетические параметры суматриптана у здоровых добровольцев после однократного введения суппозиториев и таблеток
фармакоэкономики, лекарственным средствам. Примером такого исследования может быть выполненное лабораторией фармакокинетических исследований ФГУ «ГНИЦ ПМ Росздрава» сравнительное изучение 2 препаратов суматриптана: зарегистрированных в России таблеток зарубежной фирмы и отечественных суппозиториев, предлагаемых для регистрации на территории РФ. Актуальность появления на отечественном фармацевтическом рынке ректальной лекарственной формы суматриптана обусловлена, с одной стороны, его высокой клинической эффективностью, а с другой стороны, недостатками других зарегистрированных в России лекарственных форм . Так, у значительной части пациентов, страдающих мигренью, во время приступа отмечается тошнота и рвота, что обусловливает неудовлетворительность перорального применения. Инъекционное применение для многих пациентов неприемлемо вследствие выраженности негативных побочных реакций или страха перед инъекцией, кроме того, системы для подкожного введения достаточно дороги. Весьма эффективное интраназальное введение суматриптана характеризуется значительной вариабельностью показателей фармакокинетики и неприятными органолептическими свойствами (плохой вкус). Задачей выполненного нами исследования было определить место новых отечественных суппозиториев среди уже имеющихся препаратов суматриптана, сравнив их с наиболее популярной лекарственной формой - таблетками для перорального приема. На рис. 2 представлены средние фармакокинетические профили у 18 здоровых добровольцев при однократном применении таблеток и суппозиториев. Ощутимая разница между значениями средних концентраций наблюдалась только в течение первого часа после введения препаратов на «восходящей» ветви фармакокинетической кривой, различие было максимальным (до 9 нг/мл) и достоверным через 15 и 30 мин; достоверная разница между значениями средних концентраций наблюдалась еще в 3 точках на «нисходящей» ветви, однако она была не столь существенной - менее 1 - 4 нг/мл. Этот результат свидетельствует о более быстром поступлении суматриптана в системный кровоток при применении суппозиториев по сравнению с таблетками. Такой же вывод следует из анализа фармакокинетических параметров суматриптана (см. таблицу). Значения Ттах были значительно и достоверно ниже при использовании суппозиториев. Средние значения Стах также достоверно отличались, но разница между ними была не столь выраженной (около 4 нг/мл). Таким образом, по скорости достижения максимальной (и соответственно терапевтической) концентрации отечественный препарат был наиболее близок к парентераль-
Параметр Суппозитории Таблетки
Т Л сэ О < 71,0 ± 12,7 75,4 ± 16,2
Ттах (ч) 0,57 ± 0,29** 1,36 ± 0,45
Стах (нг/мл) 26,1 ± 4,74* 22,2 ± 5,5
Т1/2 (ч) 1,83 ± 0,52 2,05 ± 0,40
С1 (л /ч) 680±108 640±150
V, (л) 1811 ±662 1914±705
* р< 0.005; ** р < 0.000005
Рисунок 1. Средние фармакокинетические профили лидокаина у больных после внутривенного введения при различной схеме дозирования (пунктирной линией обозначены границы терапевтического диапазона) .
Концентрация,
Время после введения препарата, час
Рисунок 2. Средние фармакокинетические профили суматриптана у здоровых добровольцев после однократного введения таблеток и суппозиториев (* р<0,05, ** р<0,005, *** р<0,001, **** р<0,00005)
ной и интраназальной лекарственным формам, обеспечивающим максимально быстрое снятие головной боли и сопутствующих ей симптомов мигрени. При этом в отличие от назального спрея, вариабельность фармакокинетических параметров при применении суппозиториев не была столь значительной и не возникало проблем с негативными органолептическими свойствами. Быстрое нарастание до очень высоких значений (свыше 70 нг/мл) концентрации суматриптана при применении подкожных инъекционных систем сопровождается значительным количеством побочных эффектов. Кроме того, эта лекарственная форма неприемлема для значи-
тельной части пациентов из-за страха перед инъекцией и/или достаточно высокой стоимости. При применении суппозиториев максимальная концентрация нарастала быстро, но не достигала значений, характеризующихся высокой частотой и выраженностью побочных эффектов, применение ее не вызывало затруднений у испытуемых. Главными недостатками пероральных таблеток являются невозможность их использования в случаях, когда приступ мигрени сопровождается тошнотой и рвотой, а также медленное нарастание концентрации суматриптана в плазме крови и, следовательно, более медленное избавление пациентов от симптомов мигрени. В случае при-
менения суппозиториев концентрация суматриптана нарастала приблизительно втрое быстрее, чем при приеме таблеток, а применение суппозиториев возможно при любой симптоматике. Кроме того, отечественный препарат характеризовался лучшей переносимостью (2 случая нежелательных побочных явлений по сравнению с 4 при приеме таблеток). Полученные результаты позволили сделать вывод о предпочтительности суппозиториев по сравнению с таблетками и целесообразности их применения в клинической практике.
Мы остановились здесь на самых общих понятиях фармакокинетики, даже не упомянув о таких важных
и интересных ее разделах, как стереофармакокинетика, фармакогенетика, изучение связи «фармакокинетические параметры - терапевтический эффект» и многое другое. Нашей целью было привлечь внимание самого широкого круга практических врачей к важности информации о фармакокинетических свойствах назначаемых ими препаратов, сделать привычным использование этой информации в своей повседневной клинической практике. Лишь учитывая все характеристики лекарственного средства, современный клиницист сможет сделать правильный выбор среди сотен тысяч препаратов, которые предлагает мировой фармацевтический рынок.
Литература
1. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика.1980; М.: Медицина
2. Пиотровский В.К., Смирнова Е.Б., Метелица В.И., Мазур Н.А. Фармакокинетика лидокаина и обоснование нового режима его введения больным острым инфарктом миокарда. Кардиология. 1979; 8: 23-27.
3. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.П, Кутишенко Н.П. Исследования биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский кардиологический журнал. 2005;2(52):С. 76-78.
4. Bertin L., Brion N., Farkkila M., Gobel H., Wessely P A dose-defining study of sumatriptan suppositories in the acute treatment of migraine. Int.J. Clin.Pract. 1999;v.53(8):593-598.
5. Dahlof C.G. Sumatriptan: pharmacological basis and clinical results. Curr. Med.Res.Opin 2001;117, Suppl.1:35-45.
6. Duquesnoy C., Mamet J.P, Summer D., Fuseau E. Comparative clinical pharmacocinetics of single doses of sumatriptan following subcutaneous, oral, rectal and intranasal administration. Eur. J.Pharm.Sci. 1998;6(2):99-104.
7. Fowler PA., Lacey L.F., Thomas M., Keen O.N., Tanner R.J.N., Bader N.S. The clinical pharmacology, pharmacokinetics and metabolism of sumatriptan. Eur. Neurol.1991;31:291-294.
8. Kunka R.L., Hussey E.K., Shaw S., Warner P, Aubert B. et al. Safety, tolerability and pharmacokinetic of sumatriptan suppositories following single and multiple doses in healthy volunteers. Chephalalgia 1997;17(4):532-540.
Введение
Одним из важнейших доклинических испытаний новых лекарственных веществ является изучение их фармакокинетических свойств. Данные исследования позволяют изучить процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. Знание процессов распределения позволяет выявить органы и ткани, в которые они проникают наиболее интенсивно и/или в которых удерживаются наиболее длительно, что может способствовать более детальному изучению механизмов действия лекарственных веществ .
Целью данного исследования явилось изучение распределения в организме и тканевой биодоступности нового производного ГАМК – цитрокарда, обладающего кардио- и церебропротекторными свойствами . Доклиническое исследование фармакологических свойств и лекарственной безопасности препарата проведено на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ и в лаборатории фармакологии сердечно-сосудистых средств ВолгГМУ.
Методы исследования
Эксперименты выполнены на 150 белых беспородных крысах – самцах массой 180-220 г, которые содержались в условиях вивария на стандартной диете с соблюдением всех правил и Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997 г.).
Для количественного определения соединений нами был разработан метод ВЭЖХ для определения фенибута и его производных. Использовался жидкостной хроматограф Shimadzu (Япония) с диодноматричным детектором и колонкой С18 4,6´100 мм, 5μm. Для приготовления мобильной фазы использовали ацетонитрил (УФ 210) (Россия) и буферную систему, состоящую из однозамещённого фосфата калия 50 mМоль, pH 2.7 (Россия) и натриевой соли гептансульфоновой кислоты (0,12%). Соотношение водной и органической фазы 88:12% v/v. Субстанцию цитрокарда фиксировали при длине волны 205 нм. Чувствительность метода составляет 1 mг/мл. Экстракцию цитрокарда, а также одновременное осаждение белков из биологических проб производили из плазмы крыс 10% ТХУ в соотношении 1:0,5 .
Распределение соединений в организме крыс изучали в органах потенциального действия: сердце и мозг; в тканях с сильной васкуляризацией – лёгких и селезёнке; с умеренной васкуляризацией – мышце (musculus quadriceps femoris) и слабой васкуляризацией – сальнике, а также в органах, обеспечивающих элиминацию – печени и почках. Из органов готовили 20% гомогенаты в дистиллированной воде.
Цитрокард вводили крысам внутривенно и перорально в терапевтической дозе 50 мг/кг. Забор проб крови и органов при внутривенном введении производили через 5, 10, 20, 40 минут и через 1, 2, 4, 8 и 12 часов, а при пероральном введении – через 15, 30 минут и через 1, 2, 4, 8 и 12 часов после введения.
Для оценки интенсивности проникновения препарата в ткани использовался показатель тканевой доступности (ft), определяемый отношением значения AUC (площади под фармакокинетической кривой) в ткани к соответствующей величине AUC в крови. Также оценивали кажущийся коэффициент распределения (Kd) препарата между кровью и тканью, определяемый отношением соответствующих концентраций в один и тот же момент времени на конечных (моноэкспоненциальных) участках кривых.
Расчёты производили немодельным методом, статистическую обработку осуществляли в программе Excel.
Результаты исследования
В результате проведённого исследования были получены усреднённые фармакокинетические профили зависимости концентрации соединения в плазме крови крыс от времени. Как видно из представленных данных, максимальная концентрация цитрокарда (134,01 мкг/мл) наблюдается на пятой минуте после введения. Затем происходит быстрое снижение концентрации и через 12 часов исследования содержание соединения в плазме становится ниже порога определения. Снижение носит биэкспоненциальный характер, предполагая быструю первую фазу распределения, сменяющуюся более медленной фазой элиминации. За два часа исследования концентрация цитрокарда снижается почти в 10 раз (на второй час определяется 14,8 мкг/мл плазмы крови). Это свидетельствует о том, что цитрокард подвергается интенсивной элиминации в организме крыс.
Основные фармакокинетические параметры (табл. 1) показывают низкие значения периода полувыведения (Т1/2 = 1,85 часа) и среднего времени удерживания в организме одной молекулы препарата (MRT = 2,36 часа). Среднее по скорости снижение концентрации цитрокарда в плазме крови обуславливает малую величину площади под фармакокинетической кривой (AUC = 134,018 мкг*час/мл). Величина стационарного объёма распределения (Vss) равна 0,88 л/кг, показатель незначительно превышает объём экстрацеллюлярной жидкости в организме крысы, что свидетельствует о низкой способности препарата распределяться и накапливаться в тканях. С этим, по-видимому, связано низкое значение показателя системного клиренса (Сl = 0,37 л/час*кг), несмотря на выраженность процессов элиминации соединения.
При пероральном введении цитрокард обнаруживается в органах и тканях через 15 минут после введения, достигая максимума через 2 часа и через 12 часов уровень концентрации опускается до порога определения данного лекарственного вещества. Фармакокинетические параметры представлены в табл. 1.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры соединения цитрокард в плазме крови крыс при внутривенном и пероральном введении в дозе 50 мг/кг
При пероральном введении цитрокарда картина распределения становится иная. Значительно увеличивается период полувыведения и объём распределения изучаемого вещества.
В сердце, органе потенциального действия при внутривенном введения, соединение обнаруживается в максимальной концентрации (24,69 мкг/г) через 5 минут после введения, в течение 20 минут показатель удерживается на этом же уровне, а затем незначительно снижается к 40 минутам, определяясь до 8 часа. Фармакокинетический профиль цитрокарда в сердце совпадает с таковым в плазме крови. Тканевая доступность составляет 0,671; коэффициент распределения – 1 (табл. 2). При пероральном введении тканевая биодоступность возрастает на 30% и составляет 0,978, коэффициент распределения остаётся на том же уровне как и при внутривенном введении (табл. 3).
Препарат в невысоких концентрациях проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Максимальное количество (6,31 мкг/г) цитрокарда в мозге определяется на пятой минуте и сохраняется выше порога определения в течение 4 часов. Тканевая доступность составляет 0,089; коэффициент распределения – 0,134. При пероральном введении уровень цитрокарда в мозге находится ниже порога определения табл. 2 и 3).
В селезёнке и лёгких отмечается сходная тенденция при обоих путях введения. Тканевая доступность составляет 0,75 для лёгких и 1,09 для селезёнки; коэффициент распределения – 1,097 и 1,493, соответственно при внутривенном введении (табл. 2). Тканевая биодоступность при пероральном сведении у этих органов одинаковая (1,35 и 1,37), коэффициент распределения составляет 0,759 для селезёнки и 0,885 для лёгких (табл. 3).
В мышечной ткани цитрокард определяется на уровне органов с высокой степенью васкуляризации при обоих путях введения. Максимальная концентрация (58,1 мкг/г) наблюдается на 10 минуте, тканевая доступность составляет 1,143 коэффициент распределения – 1,755 при внутривенном введении (табл. 2) и при пероральном введении тканевая доступность – 0,943, коэффициент распределения – 0,677 (табл. 3).
В сальнике цитрокард обнаруживается в достаточно высоких концентрациях при внутривенном введении (52,7 мкг/г) и в очень невысоких при пероральном введении (6 мкг/г). Тканевая доступность равна 0,43 при внутривенном введении и 0,86 при пероральном; коэффициент распределения – 0,664 и 0,621, соответственно (табл. 2 и 3).
Тканевая доступность цитрокарда для печени и почек составляет 1,341 и 4,053, коэффициент распределения – 1,041 и 4,486, соответственно (табл. 2). Данные значения фактически не отличаются от таковых при пероральном введении (табл. 3), что свидетельствует о наличии высоких концентраций препарата в органах элиминации. Снижение количества вещества в печени и почках происходит аналогично таковому в плазме крови.
Таблица 2. Фармакокинетические параметры распределения соединения цитрокард в органах и тканях при внутривенном введении крысам в дозе 50 мг/кг
Таблица 3. Фармакокинетические параметры распределения соединения цитрокард в органах и тканях при пероральном введении крысам в дозе 50 мг/кг
Таким образом , распределение цитрокарда по органам и тканям осуществляется по следующей схеме: наибольшее содержание отмечается в почках, как при пероральном, так и при внутривенном введении. Это подтверждается и высокими значениями почечного клиренса, который составляет при внутривенном введении 80%, а при пероральном введении 60% от тотального клиренса. Цитрокард хорошо распределяется и в органы с высокой степенью васкуляризации, где его тканевая доступность выше единицы. Содержание цитрокарда в сердце сопоставимо с его содержанием в крови, при этом тканевая биодоступность для сердца выше приблизительно в 1,5 раза при пероральном введении, по сравнению с внутривенным. Содержание цитрокарда в сальнике также зависит от пути введения. При пероральном введении тканевая биодоступность в 2 раза выше, чем при внутривенном, и составляет 86 и 43% от содержания его в крови, соответственно. Наименьшее содержание цитрокарда отмечается в мозге. Тканевая биодоступность при внутривенном введении составляет 8,9% от его содержания в кровотоке. При пероральном введении концентрации соединения в мозге ниже порога определения. Тогда как у аналога цитрокарда – фенибута концентрации в мозге при внутривенном введении составляет 9%, при пероральном – 100% .
Основные выводы
- В результате проведённых исследований установлено, что распределение цитрокарда в органы и ткани носит неоднородный характер. Наибольшую тропность изучаемое соединение имеет к органам с высокой степенью васкуляризации и органам элиминации.
- В мозге крыс соединение определяется в низких концентрациях, что, скорее всего, связанно с транспортом через гематоэнцефалический барьер и не связано с липофильностью цитрокарда и высокой степенью васкуляризации мозга.
Литература
- Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Феникс, Ростов-на-Дону; 2001.
- Жердев В.П., Бойко С.С., Месонжник Н.В., Апполонова С.А. Экспериментальная фармакокинетика препарата дилепт. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. Т.72, №3, С. 16-21.
- Спасов А.А., Смирнова Л.А., Иёжица И.Н. и др. Фармакокинетика производных бензимидазола. Вопросы медицинской химии. 2002. Т. 48, №3, С. 233-258.
- Бойко С.С., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. и др. Экспериментальное исследование фармакокинетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. Т. 144, №9, С. 285-287.
- Бастрыгин Д.В., Виглинская А.О., Колыванов Г.Б. и др. Фармакокинетика соединения М-11 у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. Т. 74, №7, С. 22-26.
- Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Бородкина Л.Е., Гречко О.Ю., Ковтун В.В. Кардио- и церебропротекторное действие новых структурных аналогов ГАМК. Вестник Волгоградской медицинской академии. 2000, №6, С. 52-56.
- Перфилова В.Н., Тюренков И.Н., Писарев В.Б. и др. Морфофункциональная оценка кардиопротекторного действия производных ГАМК в условиях хронической алкогольной интоксикации. Бюлл. ВНЦ РАМН и АВО. 2008, №1, С. 16-21.
- Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н. и др. Влияние новых производных фенибута на мнестическую функцию и ориентировочно-исследовательское поведение животных в условиях хронической алкоголизации. Вестник Волгоградской медицинской академии. 200, №39. С. 46-49.
- Тюренков И.Н., Перфилова В.Н, Смирнова Л.А. и др. Разработка хроматографического метода количественного определения фенибута в биологических пробах. Химико-фармацевтический журнал. 2010. Т. 44, № 12, С. 68-70.
- Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Смирнова Л.А. и др. Фармакокинетические свойства фенибута при внутривенном и пероральном введении. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2010. №9, С. 22-25.
AUC - аббревиатура от англоязычного A rea U nder the C urve (площадь под кривой). В медицинской и фармацевтической обычно используется без перевода.
AUC в фармакокинетике
AUC - фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения. Математически определяется как интеграл от 0 до ∞ функции концентрации препарата (фармакокинетической кривой) в плазме крови от времени и равен площади фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат. Параметр AUC связан с другими фармакокинетическими параметрами - объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток.Ниже дан пример графиков зависимости AUC эзомепразола и омепразола от дозы (по Лапиной Т.Л., 2002) .
AUC T
- площадь под частью фармакокинетической кривой, от начала исследования (t = 0) до некоторого времени t = T (обычно заданное в часах). Например, AUC24
равен площади под фармакокинетической кривой в течение первых 24-х часов исследования.